Introduo

Bases Farmacolgicas e Desenvolvimento de Frmacos

Por Prof. Dr. Marco Vincius Chaud PhD. em Frmacos e Medicamentos pela USP Professor de Ps no ICTQ

A busca por registros de patentes e domnio do mercado farmacutico est direcionada descoberta de substncias, estruturalmente inovadoras e com potencial para avaliao farmacolgica por presso da indstria. A resposta a esta demanda estabelece um novo paradigma na busca por compostos-prottipos. Assim, diferentes modelos de conformao molecular tm sido desenvolvidos, criando verdadeiras quimiotecas de estruturas moleculares, gerando expectativas e, na maioria das vezes, resultados frustrantes. Entre as tcnicas de criao de novos compostos a CADD (computer-assisted drug design), o HTS (high throughput screening) e a Qumica Combinatorial tm tido maiores destaques. A modelagem molecular e o desenho de molculas com potencialidade farmacolgica, desenvolvida atravs de tcnicas computacionais (CADD), tm tido um impacto significativo na compreenso da estrutura e da funo biolgica de novas molculas. A capacidade para visualizar um modelo estrutural, proporcionada por CADD, tem tr azido grandes avanos para a qumica medicinal, seja na remodelao de molculas conhecidas, seja no desenvolvimento de novos agentes teraputicos. Paralelamente, a miniaturizao e o desenvolvimento de dispositivos automatizados para a realizao de ensaios biolgicos, HTS (high throughput screening), possibilitam a avaliao de uma grande quantidade de substncias frente a novos alvos. A qumica combinatria apresenta um grande crescimento, que comeou com a preparao da primeira coleo de molculas orgnicas pequenas no incio dos anos 90. (ELMANN et al. 1992). As colees combinatrias podem ser divididas entre as preparadas por sntese paralela ou por mistura. Na sntese paralela, as etapas sintticas so realizadas simultaneamente, mas as reaes no ocorrem da mesma forma. Na sntese por mistura, as etapas ocorrem simultaneamente quando uma mistura de reagentes adicionada a um substrato (building blocks). Na sntese paralela, a coleo combinatria composta por algumas centenas de compostos. Na sntese por mistura as colees combinatrias podem originar milhes de compostos. De qualquer forma seja por CADD, HTPS ou Qumica Combinatorial o processo de obteno de novas molculas quase totalmente ao acaso. Muito comumente relatado na literatura a preparao destas colees como ferramenta para a otimizao do composto-prottipo (lead optimization), que pode ser tanto produto natural ou um composto proposto por modelagem molecular, ou um composto sinttico identificado numa primeira coleo combinatria. Um bom exemplo desta estratgia foi reportado por Hoekstra et al., 1996, com a preparao de uma coleo de derivados da nipecotamida, composto inibidor da agregao plaquetria induzida por colgeno. Neste estudo foi, inicialmente, prepa rado uma pequena coleo de derivados da nipecotamida para avaliao do efeito de substituies bioisostricas em duas posies (X e Y). Posteriormente, aps escolhidos os substituintes mais apropriados para as posies X e Y, foram preparados derivados que avaliaram a influncia do nmero de carbonos no anel central (n = 0, 1 e 2), bem como de diferentes substituintes em uma posio Z a partir da incorporao de aminosteres 3 -substitudos. Este estudo resultou na identificao de apenas um derivado que, aps sntese estereosseletiva, foi submetido aos ensaios farmacolgicos e se mostrou 60 vezes mais potente no ensaio in vitro. (adaptado de Dias e Correa, 2001) Contudo, a utilizao desta substncia na terapia antitrombtica foi inviabilizada por sua reduzida potncia in vivo.

Uma vez que a relao estrutura atividade apenas parte da ao teraputica, o ndice de sucesso nesta loteria de combinaes qumicas pode ser melhorado. Antes da efetiva ao farmacolgica, o frmaco deve estar disponvel para interagir de forma efetiva com os receptores. O que, predispe que anterior ao efeito farmacolgico ocorra absoro do frmaco. Para que esta absoro ocorra de forma satisfatria, a molcula do frmaco deve estar biodisponvel e ser capaz de vencer as barreiras fisiolgicas. Esta etapa denominada de biofarmcia base primordial da ao farmacolgica, e est relacionada s caractersticas fsicas e qumicas do frmaco e dos fludos corporais, bem como pluridiversidade da fisiologia animal. O racional para o desenvolvimento de novos agentes teraputicos no est no desenvolvimento desenfreado, aleatrio de novos compostos, mesmo que seja partindo de um prottipo conhecido. A otimizao de molculas, reconhecidamente ativas, um caminho mais curto para o desenvolvimento de novos frmacos e novos medicamentos, desde que no haja alterao das propriedades farmacolgicas. No entanto, a criao de sistemas teraputicos, a partir de estratgias biofarmacuticas, parece ser a menor distncia entre a expectativa da indstria farmacutica, com suas demandas mercantilistas, e a necessidade clinica por medicamentos eficazes, seguros e de desempenho linear. Nesta abordagem, a inter-relao da solubilidade nos fludos biolgicos com a permeabilidade celular um dos principais focos a ser trabalhado. A complexidade deste processo semelhante de um quebra-cabea de muitas peas, o qual mais bem elaborado quando se conhece, holisticamente, o frmaco e a intrnseca relao do mesmo com a frmula farmacutica, com o processo de fabricao e com o futuro comportamento em meio biolgico.

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Descoberta e desenvolvimento de novos frmacos

Na aplicao de estratgias de planejamento de frmacos, os estudos dos processos evolutivos de reconhecimento molecular em sistemas biolgicos assumem grande importncia, pois constituem as bases fundamentais para o entendimento de propriedades como potncia, afinidade e seletividade. Diante desse complexo paradigma, as ferramentas biotecnolgicas associadas aos mtodos de qumica medicinal ganham papel destacado no desenvolvimento de novas molculas com atividade biolgica. O processo de descoberta e desenvolvimento de frmacos, conforme ilustrado na Figura 1, dividido em duas grandes fases: (i) descoberta (tambm conhecida como pr-clnica ou pesquisa bsica) e (ii) desenvolvimento (ou clnica) (Lombardino & Lowe, 2004). Nos estgios iniciais da fase de descoberta, as pesquisas se concentram geralmente na identificao e otimizao de molculas pequenas capazes de representar novas entidades qumicas (NCE, do ingls New Chemical Entities) com potencial de desenvolvimento clnico. A validao do alvo molecular selecionado fundamental por uma srie de razes que envolvem desde o estabelecimento de sua relevncia no processo fisiopatolgico em estudo at a caracterizao do impacto de sua modulao seletiva no tratamento ou na cura de doenas ou disfunes em humanos.

O alvo biolgico selecionado (por exemplo, protena, DNA ou RNA) pode ter a sua estrutura tridimensional (3D) conhecida ou no, fato que determina a priorizao de estratgias de planejamento (Andricopulo et al., 2009). Os grandes avanos da genmica e protemica, aliados evoluo das tcnicas de cristalografia de raios-X e ressonncia magntica nuclear (RMN) proporcionam um aumento significativo no nmero de alvos moleculares com estruturas 3D disponveis no Banco de Dados de Protenas (PDB, do ingls Protein Data Bank). As molculas bioativas (ou ligantes, do ingls hits) podem ser identificadas a partir de triagens reais (por exemplo, biolgicas, bioqumicas) ou virtuais (por exemplo, computacionais) de produtos naturais, compostos sintticos ou colees combinatrias, ou ainda mediante planejamento racional. Ressalta-se, contudo, que, em todos os casos, as propriedades biolgicas devem ser determinadas experimentalmente, sendo necessrio o desenvolvimento de ensaios padronizados e validados de alta qualidade. Em geral, nas fases iniciais de planejamento, so identificadas molculas de baixa potncia e afinidade que devem ser otimizadas em relao a uma srie de propriedades farmacodinmicas (por exemplo, potncia, afinidade, seletividade) e farmacocinticas (por exemplo, absoro, metabolismo, biodisponibilidade). Os compostos otimizados so selecionados como compostos lderes (do ingls lead compounds) para posterior desenvolvimento de NCE candidatas a frmacos (Guido & Andricopulo, 2008). Com o auxlio de mtodos de qumica medicinal, possvel explorar o imenso espao qumico delineando o trabalho de identificao, seleo e otimizao de molculas capazes de interagir com alta afinidade e seletividade com o alvo molecular selecionado (por exemplo, enzima, receptor), o qual representa o espao biolgico. Vrias estratgias podem ser empregadas para a investigao do espao qumico-biolgico, tais como: a organizao de bases de dados, a aplicao de filtros moleculares, o emprego de triagens biolgicas automatizadas em alta escala (HTS, do ingls high-throughput screening) e o uso da triagem virtual (VS, do ingls virtual screening). O conhecimento das estruturas de alvos macromoleculares ou de complexos do tipo ligante-receptor permite a aplicao de estratgias de planejamento de frmacos baseado na estrutura do receptor (SBDD, do ingls structure-based drug design). Em contraste, quando a estrutura do alvo eleito no conhecida, mtodos de planejamento de frmacos baseado na estrutura do ligante (LBDD, do ingls ligandbased drug design) podem ser utilizados, explorando propriedades e caractersticas de sries de ligantes bioativos. Em muitos casos, o uso integrado de estratgias de SBDD e LBDD pode gerar informaes teis no planejamento de NCE, por meio da sinergia e complementaridade de conhecimentos entre as estratgias (Guido et al., 2008a; Andricopulo et al., 2009). O gerenciamento qualificado da informao um fator muito importante nos dias atuais, possibilitando a organizao e anlise do vasto volume de dados disponvel.

Biotecnologia e descoberta de frmacos

A revoluo biotecnolgica (por exemplo, genmica, genmica funcional, protemica, metabolmica e citmica) tem fornecido informaes extremamente teis para a descoberta de frmacos. O sufixo "mica" indica uma srie de novas disciplinas e procedimentos que visam identificao funcional e/ou estrutural de tecidos, clulas, padres de expresso gnicos e caractersticas metablicas (Bhogal & Balls, 2008). Essas estratgias encontram uma variedade de aplicaes por meio do monitoramento de indicadores celulares ou bioqumicos (por exemplo,

transcrio de um gene especfico ou variao da expresso/funo de uma determinada protena), desde as etapas de identificao de alteraes fisiolgicas e/ou metablicas induzidas pelo estado de doena at a avaliao dos efeitos dos frmacos sobre o organismo humano (Tabela 1). Apesar de promissoras, essas tecnologias apresentam algumas limitaes, incluindo (i) a necessidade de mtodos capazes de interpretar e correlacionar de forma otimizada a imensa quantidade de informaes geradas e (ii) a aplicao dos dados biolgicos de forma racional e efetiva no planejamento de frmacos.

F:\Faculdade\Planejamento de frmacos, biotecnologia e qumica medicinal.htm

O ambiente marinho extremamente atrativo para quem faz Qumica de Produtos Naturais, por causa da imensa diversidade qumico-biolgica que se encontra nos oceanos. Em alta profundidade, onde os organismos se desenvolvem em situaes extremas, marcadas por condies severas de temperatura e presso, essa diversidade pode ser ainda maior. Para se proteger, esses organismos marinhos produzem substncias txicas em alta concentrao, biologicamente mais potentes do que aquelas encontradas em ambientes terrestres. Observando essa propriedade de defesa do organismo produtor, muitas substncias extradas de produtos naturais marinhos so testados como antitumorais.

Frmacos de Origem Marinha A primeira verdadeira descoberta oriunda das profundezas do mar, remonta ao incio dos anos 50, a partir do trabalho de Bergman e colaboradores. Uma substncia qumica, a espongouridina, encontrada em uma esponja marinha coletada no mar da Flrida, nos EUA, mostrou-se particularmente eficaz para combater certas formas de leucemia. Com base nessa substncia, especialistas da rea da Qumica Medicinal formularam sinteticamente anlogos que resultaram na descoberta de dois frmacos. O citarabina, usado no tratamento da leucemia mielide aguda e o vidarabina, um antiviral, prescrito para tratamento da herpes. A professora Ldia Moreira Lima, do LASSBio, UFRJ ressalta que Embora menos numerosos, os produtos naturais marinhos j deram a sua contribuio na descoberta de alguns medicamentos, entretanto, essa comercializao se d a nvel sinttico, pois no possvel o uso da fonte natural para fins comerciais face a escassez da matria Segundo a pesquisadora, embora o trabalho pioneiro de Bergman, em 1950, tenha sido o ponto de partida para os produtos naturais de origem marinha, seguido por algumas outras pesquisas na dcada de 60, a rea ficou adormecida e parece ter ressurgido apenas no final dos anos 90.

Uma contribuio mpar de produto natural marinho, servindo como fonte de inspirao para o desenvolvimento de frmacos sintticos, partiu da mesma substncia encontrada na esponja marinha estudada por Bergman. A espongouridina serviu de molde molecular para a criao de um derivado sinttico que originou o azidotimidina, o AZT, primeiro recurso teraputico para a Sndrome da Imuno-deficincia Adquirida (AIDS).

produtosmarinhos.blogspot.com/2010/06/farmacos-marinhos_24.html Produo de frmacos a partir de microrganismos marinhos O estmulo produo de frmacos a partir de microrganismos marinhos feito ainda, segundo a pesquisadora do Ncleo de Bioensaios, Biossntese e Ecofisiologia de Produtos Naturais da Unesp, por marcos regulatrios estabelecidos nos ltimos anos em convenes internacionais de biodiversidade que limitam, com base em protocolos de extrao, a coleta de espcies vegetais em florestas de todo o mundo. Segundo ela, essa fonte marinha comeou a ser explorada de forma sistemtica h menos de 50 anos, em especial pelos Estados Unidos e pases da Europa. Nas ltimas duas dcadas, surgiram mais prottipos de medicamentoselaborados a partir de microrganismos marinhos do que de espcies vegetais. www.diariodasaude.com.br/news.php?article...ativos...medicamentos... Frmacos de Origem Vegetal O fitoterpico um medicamento de origem vegetal, proveniente do extrato de plantas. Mas ele elaborado a partir da tecnologia farmacutica e industrializado, para garantir uma uniformidade em seus compostos, efeitos e qualidade. Alm de ter sua eficincia e segurana de uso cientificamente comprovadas. O medicamento fitoterpico, apesar de ser elaborado a partir de plantas e suas propriedades medicinais, se enquadra entre os medicamentos alopticos, possuindo compostos qumicos que podem interagir com outros medicamentos. o medicamento homeoptico produzido pela dinamizao dos compostos, e seus princpios ativos podem ser de origem vegetal, animal, mineral e sinttica. Diferentemente dos alopticos, eles no buscam combater os sintomas, mas procuram estimular o organismo a se fortalecer e atacar a origem da doena por si s e por isso sua ao no imediata.

www.eparema.com.br/.../qual-a-diferenca-entre-remedio-fitoterapico-e-os-... A origem dos medicamentos homeopticos Eles provm dos trs reinos da natureza (mineral, vegetal e animal), assim como de substncias industrializadas, de laboratrios biolgicos e, em pequena proporo, de materiais fisiolgicos e patolgicos. O reino vegetal contribui com o maior nmero de medicamentos homeopticos, sendo alguns muitos importantes, como oLycopodium clavatum (p inerte antigamente usado como excipiente em alopatia).

1.1 - planta inteira - Pulsatilla nigricans, Aconitum napellus, Belladonna. 1.2 - folhas - Rhus toxicodendron, Thuya ocidentalis.

1.3 - cascas - China officinalis (casca do caule), Rhamnus frangula (caule), Berberis vulgaris (casca da raiz). 1.4 - raiz - Ipecacuanha, Bryonia alba, Cimifuga racemosa. 1.5 - frutos ou sementes - Agnus castus, Coffea cruda, Anacardium orientale, Nux vomica. 1.6 - flores - Calendula officinalis, Cina anthelminthica, Sambucos nigra. 1.7 - bioterpicos - produtos patolgicos - Secale cornutum (esporo do centeio), Ustilago maydis (mofo do milho). O reino animal fornece menos matria prima para a preparao do medicamento homeoptico, mas no menos importante.

2.1 - animal inteiro - Apis mellifica, Formica rufa, Blatta orientalis. 2.2 - partes de animal - Carbo animalis (couro de boi carbonizado). 2.3 - sarcdios (secreo do animal so) - Calcarea ostrearum, Sepia tinctoria, Moschus. 2.4 - Bioterpicos - de bactrias e suas toxinas, de rgos enfermos Streptococcus, Tuberculinas, Pyrogenium. 2.5 - Organoterpicos - ( orgos frescos ou secos e secrees) - Tireide e tiroxina, ovrio e foliculina, pncreas e insulina. O reino mineral o segundo em importncia pelo nmero de medicamentos que proporciona. Podemos classificar esse produtos segundo sua origem em:

naturais - aqueles obtidos diretamente da natureza, qumicos-industriais - obtidos em laboratrios ou na industria qumica farmacutica, exclusivamente homeopticos - obtidos segundo frmulas originais de Hahnemann. www.portaldehomeopatia.com.br/medicamento.htm Frmacos de Origem ao Acaso