LISTA DE EXERCCIOS - RESPOSTA

1 Explique o princpio usado para planejar frmacos antineoplsicos seletivos? Os antineoplsicos so em sua maioria frmacos anticrescimento, planejados na suposio de que as clulas cancerosas multiplicam-se (sofrem mitose) sempre mais rapidamente do que todas as clulas normais. Entretanto, eles atingem tambm clulas normais, tais como clulas do sistema hematopoitico, mucosa interna, mucosa oral, folculos capilares e pele. e!endo-se a isso a to"icidade. 2 Cite e explique os problemas da quimioterapia antineoplsica: #bjeti!o $ erradicar todas as clulas malignas sem afetar as clulas normais %roblemas& A - 's diferenas bioqumicas e morfol(gicas entre as clulas normais e cancerosas so mnimas. )o"icidade * + 's clulas neopl,sicas no so !erdadeiramente estranhas ao hospedeiro. -eralmente, no suscitam respostas imunol(gicas. E"ceo em certos casos. C + 's clulas cancerosas desen!ol!em resist.ncia muito rapidamente aos antineopl,sicos. /so da terapia combinada. D + 'lguns tumores so pobremente irrigados pelo sangue, dificultando o aceso dos f,rmacos. /so de tcnicas de infuso e perfuso regionais. E + ificuldade em a!aliar a utilidade terap.utica de f,rmacos potenciais. 0esultados de animais no podem ser e"trapolados pata os seres humanos. F Os antineoplsicos produzem efeitos colaterais muito graves. G Sob certas condies, os agentes antineoplsicos conhecidos, se no todos, so tambm carcinog nicos

3 Classifique os frmacos antineoplsicos se!undo sua estrutura qumica" citando um exemplo de cada classe !gentes al"uilantes mostardas nitrogenadas # $%& ciclofosfamida nitrosurias $%& carmustina sulfonatos de al"uila $%& bussulfano triazenos $%& dacarbazina !ntimetab'litos anlogos do cido f'lico $%& metotre%ato anlogos de pirimidinas $%& fluoruracil anlogos de purinas # $%& mercaptopurina (ompostos de platina $%& cisplatina !ntibi'ticos $%& bleomicina) dactinomicina) daunorrubicina) do%urrubicina) mitomicina *rodutos vegetais alcal'ides da vinca $%& vincristina, vinblastina podofiloto%inas $%& etop'sido , tenip'sido ta%anos $%& paclita%el, do%etacel +orm,nios e anlogos !drenocortic'ides# $%& de%ametasona, prednisona $strog nios $%& dietilestilbestrol, fosfestrol *rogestag nios# $%& acetato de medro%iprogesterona, megestrol !ntiandrog nios# $%& flutamida, nilutamida, bicalutamida !ntiestrog nios e inibidores da aromatase $%& anastrazol, letrozol !nlogos de gonadorrelina $%& acetato de leuprolilda, acetato de gosserrelina !nlogos da somastatina $%& lanreotida, octreotida -iversos tretino.na e aliltretinoina /0nibe proliferao celular de clulas hematopoiticas, incluindo as leucemias miel'ides humanas1 # Considerando o a!ente alquilante abaixo" explique a import$ncia de sua estrutura para a a%&o antineoplsica' Esquemati(e a ativa%&o e o mecanismo de a%&o'
Cl O P N NH Cl

Ciclofosfamida )alquilante antineoplsico* Os al"uilantes so doadores de radicais al"uila.

So frmacos "ue ap's ativao formam ligao covalente cruzada com a dupla hlice do -2!, 32! e inibem a s.ntese protica. Esquema da ativa%&o+

# mecanismo geral de ati!ao destes f,rmacos en!ol!e cicli1ao intracelular para formar um carboc,tion que pode transferir um grupo alquila para um constituinte celular. Em adio a alquilao, um mecanismo secund,rio pode ocorrer com as nitrosourias, o qual en!ol!e carbamoilao de resduos de lisina de protenas atra!s da formao de isocianatos. # carboc,tion reage com uma base, tal como o 23 da guanina no 2', produ1indo uma purina alquilada. 'lquilao de um segundo resduo de guanina, resulta em ligao cru1ada entre alas do 2'. Agentes alquilantes

,etabolismo da ciclofosfamida

- Com rela%&o ao metotrexato" justifique a atividade antimetab.lica" com base em sua estrutura' Explique a seletividade de a%&o e a afinidade en(imtica.

+42 2

2 2

3 2 + 2 O +O O O O+

/
cido f.lico / 0 O+ 3 5 + / 0 123 3 5 (+6 metotrexato

41561E789:;6C7 4156,E54<=9657 )4154G716;54 ,E54<=96C7*

O metotrexato um antimetab'lito do cido f'lico, tendo a estrutura muito parecida, um anlogo estrutural, "ue interrompe a se"u ncia de reaes, na via de s.ntese do cido f'lico, inibindo a diidrofolato redutase e a timidilato sintase. ! seletividade se deve ao fato de "ue a clula cancerosa, por estar em diviso mais acelerada, tem avidez pelo cido f'lico. # metotre"ato tem tambm afinidade 4.555 a 655.555 !e1es maior pela en1ima. > 7s derivados de platina exercem sua a%&o ap.s ativa%&o de sua estrutura' Explique onde e como eles se li!am ao receptor'
O

+6 2 +6 2

*t

(l (l

+ 62 + 62

*t

O O O

cisplatina

carboplatina

Complexos de platina !p's ativao ligam#se ao -2!, particularmente ao 27 da guanina, formando ligaes cruzadas intra e inter no -2!. (omo resultado ocorre inibio da replicao e transcrio do -2! e "uebras na hlice O s.tio principal de interao o 27 da guanina, mas interao covalente tambm pode ocorrer com adenina e citosina. Os comple%os de platina parecem apresentar interao sinrgica com outros antineoplsicos. ? 7s frmacos abaixo s&o de primeira lin@a no tratamento de c$ncer da
pr.stata " como adjuvante ou na terapia de metstase' Com base em sua estrutura" explique o mecanismo de a%&o a nvel molecular.

8 O +2 (+6 (+6 (86 2O4 flutamida 2O4 bicalutamida +2 (+6 (86 O O+ SO4 +6( O

(+6

+ 2 O

(86 2O4 nilutamida

4ntiandro!Anios 0nibidores competitivos dos estr'genos, ligando#se ao seu receptor e induzindo tambm mudanas na forma tridimensional do receptor e inibindo sua ligao ao elemento responsivo de estr'genos no -2!. (onse"uentemente, inibem o crescimento aut'crino de clulas tumorais, capturando#as em 9: e diminuem a produo local de fator de crescimento pelos tecidos circundantes. 8lutamida aprovada pelo 8-!, e, :;<;, para tratamento de carcinoma da pr'stata metasttico. O tratamento mais eficaz "uando usada simultaneamente com agonistas de =+3+, tais como acetato de leuproida.