PHARMACOLGICA

DOENA DE ALZHEIMER

PRICILA MAGALHES SILVA

Monografia apresenta a ! P"ar#a$o%&gi$a C'rsos( $o#o parte integrante as e)ig*n$ias para o+ten,-o o t.t'%o e Espe$ia%ista e# /ar#0$ia C%.ni$a1

Goi2nia 3 Goi0s 4556

RES7MO Em decorrncia do envelhecimento populacional, a prevalncia de doenas associadas ao envelhecimento tem aumentado significativamente, entre elas as demncias, destacando-se a Doena de Alzheimer, como principal representante, a qual responde por cinquenta por cento dos casos. Esta uma doena neurodegenerativa, progressiva, caracterizada por declnio progressivo de fun es cognitivas e e!ecutivas, dist"r#ios de mem$ria e comportamento, gerando grande desgaste para o paciente, familiares e cuidadores, alm de m"ltiplas demandas e altos custos financeiros. Deste modo, o avano da doena se mostra como um desafio para o poder p"#lico, institui es e profissionais de sa"de e o conhecimento acerca da mesma se torna necess%rio e imprescindvel ao desenvolvimento de estratgias e tratamentos, a fim de se sa#er como lidar com uma epidemia de demncias que ameaa emergir. Este tra#alho tem por o#&etivo caracterizar, por meio de revis'o de literatura, a doena de Alzheimer e destacar alguns aspectos inerentes ( doena. PALAVRAS8CHAVE Demncia, Doena de Alzheimer, dist"r#ios cognitivos, ini#idores de colinesterase.

A9S:RAC: As a result of the aging population, the prevalence of diseases associated *ith aging has increased, including the dementias, highlighting itself to Alzheimer+s disease, as the principal representative, *hich accounts for a#out fift, percent of cases. -his is a neurodegenerative disease, progressive, characterized #, progressive decline in cognitive and e!ecutive functions, memor, and #ehavior disorders, generating great strains on the patient, famil, and caregivers, in addition to multiple demands and high financial costs. -hus, the progress of the disease is sho*n as a challenge to the authorities, institutions and health professionals and .no*ledge a#out the disease #ecomes necessar, and essential to the development of strategies and treatments in order to deal *ith an epidemic of dementia that emerging threat. -his *or. have li.e a o#&ective characterize, through of revision of the literature, the Alzheimer+s disease and detail some inherent aspects to disease. ;E<8=ORDS Dementia, Alzheimer/s disease, cognitives disorders, inhi#itors of the enz,me cholinesterase.

LIS:A DE A9REVIA:7RAS( SIGLAS E S>M9OLOS 1 - 2orcentagem 3 - Alfa Acetil-4oA 5 Acetil coenzima A A4h - Acetilcolina A4hE 5 Acetilcolinesterase A67E8 5 Antiinflamat$rios n'o-esteroidais A7968A 5 Agncia 7acional de 9igil:ncia 8anit%ria ApoE 5 Apolipoprotena E ; 5 <eta <u4hE - <utilcolinesterase DA 5 Doena de Alzheimer ed. - Edi'o EE= - Eletroencefalograma >DA 5 >ood and Drug Administration ? - =ama =# 5 Ginkgo biloba @69 5 9rus da imunodeficincia humana 64hE 5 6ni#idor de 4olinesterase AEEA 5 Aini-e!ame do estado mental mg - Ailigramas m6 5 Aio-inositol n. - 7"mero 7aa 5 7-acetilaspartato 7ADA 5 7-metil-D-aspartato p. - 2%gina 2BA) 5 >osfolipase A) 22A 5 2rotena precursora amil$ide 28E7 - 2resenilina CA 5 Cesson:ncia magntica

874 5 8istema nervoso central 82E4- 5 -omografia por emiss'o de f$ton "nico -4 5 -omografia computadorizada -=2 - -ransaminase pir"vica v. - 9olume

LIS:A DE :A9ELAS -A<EBA F Cesumo dos genes e muta es envolvidos com a doena de Alzheimer............ )0 -A<EBA ) 4aractersticas gerais dos ini#idores de colinesterase ........................................ 0G -A<EBA 0 >armacologia dos ini#idores de colinesterase .................................................... 0H

LIS:A DE /IG7RAS >6=ICA F 2lacas neurticas ................................................................................................... F0 >6=ICA )a Emaranhados neurofi#rilares .............................................................................. FD >6=ICA )# Emaranhados ou novelos neurofi#rilares no hipocampo.................................... FD >6=ICA 0 Cea'o de #iossntese de acetilcolina JA4hK ....................................................... FG >6=ICA D 8ntese de prostaglandinas e trom#o!ano a partir do %cido araquidLnico e locais de a'o dos antiinflamat$rios esteroidais e n'o esteroidais.................................................... FH >6=ICA E Cegi es cere#rais acometidas na doena de Alzheimer....................................... FM >6=ICA Ga Atrofia na doena de Alzheimer ......................................................................... FM >6=ICA G# Atrofia na doena de Alzheimer, com nfase nas regi es cere#rais respons%veis pelos processos de mem$ria e linguagem .................................... FN >6=ICA H Distri#ui'o do processo patol$gico da doena de Alzheimer nas diferentes fases da doena ...................................................................................................... FN >6=ICA M >orma'o de -amil$ide ....................................................................................... )) >6=ICA N 2rocessamento de 22A ......................................................................................... ))

S7M?RIO F 67-CODIPQO ................................................................................................................... M ) @68-RC64O E 4O74E6-O ................................................................................................ N 0 867-OAA8 E E9OBIPQO ............................................................................................... FS D >686O2A-OBO=6A ............................................................................................................ F0 E =E7T-64A .......................................................................................................................... )S G E-6OBO=6A E >A-OCE8 DE C684O ............................................................................... )E H D6A=7R8-64O .................................................................................................................. )G H.F Diagn$stico la#oratorial .................................................................................................... )G H.) Avalia'o neuropsicol$gica .............................................................................................. )M M -CA-AAE7-O .................................................................................................................. 0S M.F -ratamento farmacol$gico dos dist"r#ios cognitivos ....................................................... 0S M.F.F 6ni#idores de colinesterase ............................................................................................. 0F M.F.) Aemantina ..................................................................................................................... 00 M.F.0 Outras a#ordagens teraputicas ...................................................................................... 0E M.F.D 4rticas ao tratamento atual ............................................................................................ 0E M.F.E 2erspectivas futuras ........................................................................................................ 0G M.) -ratamento farmacol$gico dos dist"r#ios neuropsicol$gicos ........................................... 0H M.0 -ratamento n'o farmacol$gico ......................................................................................... 0H N 4O786DECAPUE8 >67A68 .............................................................................................. 0N CE>ECV746A8 ..................................................................................................................... DS

@ IN:ROD7O O mundo vem enfrentando o envelhecimento progressivo de sua popula'o, o que pLde ser o#servado primeiramente em pases desenvolvidos e que nas "ltimas dcadas tem ocorrido em pases menos desenvolvidos, entre eles o <rasil. 6sso se deve a dois fatoresW a uma elevada ta!a de natalidade o#servada em pases em desenvolvimento, quando comparada ( dos pases desenvolvidos e ( menor e!pectativa de vida ao nascer em na es menos desenvolvidas, de GS anos, comparada ( dos pases de FX mundo, que de H0 anos. Desde o incio da dcada de FNMS, mais de metade da popula'o acima dos GS anos de idade vivem em pases do 0X mundo. At o ano de )S)E estima-se que Y da popula'o idosa viver% em pases po#res ou em desenvolvimento e que o <rasil ser% o GX pas em n"mero de idosos. Em decorrncia desse processo, o#serva-se um aumento na prevalncia de doenas associadas ao envelhecimento, entre elas as demncias. As demncias s'o sndromes caracterizadas por dficit progressivo de fun es cognitivas, principalmente perda de mem$ria, com pre&uzo pra as atividades sociais e ocupacionais do indivduo. Entre as doenas causadoras de demncia, destaca-se a Doena de Alzheimer, que responde por cerca de ES1 dos casos de demncia. A doena acomete de F1 a pouco mais de G1 da popula'o a partir dos GE anos, )S1 daqueles com mais de MS anos e atingindo valores superiores a ES1 em indivduos com NE anos ou mais. 7os pases desenvolvidos, a DA &% a terceira causa de morte, perdendo apenas para as doenas cardiovasculares e para o c:ncer. A Doena de Alzheimer uma doena neurodegenerativa e progressiva, que gera m"ltiplas demandas e altos custos financeiros. Deste modo, o avano da doena se mostra como um desafio para o poder p"#lico, institui es e profissionais de sa"de, isso em nvel nacional e mundial e o conhecimento acerca da doena se torna necess%rio e imprescindvel no desenvolvimento de estratgias e tratamentos, a fim de se lidar com uma epidemia de demncias que ameaa emergir. Este tra#alho tem por o#&etivo caracterizar a Doena de Alzheimer, por meio de revis'o de literatura, a partir do #anco de dados 8cielo, utilizando-se artigos disponveis desde )SSH a )SSN, a Doena de Alzheimer.

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4 HIS:RICO E CONCEI:O A Doena de Alzheimer, conhecida internacionalmente pela sigla DA, foi descrita em FNSH pelo patologista alem'o Alois Alzheimer, que o#servou e descreveu as altera es no tecido cere#ral de uma mulher que mostrou os primeiros sintomas demenciais por volta dos EF anos. 8eu quadro evoluiu rapidamente, com deteriora'o de mem$ria, disfun es de linguagem e orienta'o espacial. A paciente faleceu quatro anos e meio ap$s o incio dos sintomas. O e!ame anatomopatol$gico da paciente revelou claramente uma atrofia cere#ral e a an%lise microsc$pica do tecido cere#ral revelou a presena de novelos neurofi#rilares, placas senis e perdas neuronais JABAE6DA, FNNHK. Os achados de Alzheimer contri#uram significativamente para a investiga'o de aspectos inerentes ( doena, como quadro clnico e progress'o dos sintomas, anatomopatologia e a correla'o entre estes. Aesmo ap$s pouco mais de cem anos de sua caracteriza'o clnica e patol$gica, o conhecimento acerca da Doena de Alzheimer, #em como seu diagn$stico preciso, ainda representam importantes desafios na pr%tica clnica. A DA uma doena neurodegenerativa caracterizada por declnio progressivo de mem$ria e de outras fun es cognitivas, associada a uma srie de sintomas psiqui%tricos e dist"r#ios comportamentais, capazes de comprometer o funcionamento social e ocupacional do indivduo, sendo que a idade constitui o principal fator de risco para o desenvolvimento da doena J-E6ZE6CA-[C, )SSG\ ACA][O\ 2O7DT, )SSGK.

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A SIN:OMAS E EVOL7O A doena tem curso mdio de M,E a FS anos, desde o aparecimento dos sintomas e a morte. De acordo com 8eni JFNNGK e Engelhardt et al. JFNNMK, citados por Ba.s e -ruzzi J)SSEK, ^a DA clinicamente dividida em dois su#grupos de acordo com seu tempo de incio. Dado antes dos GE anos JDA de incio precoceK, se caracteriza por declnio r%pido das fun es cognitivas. Esses casos s'o mais raros, correspondendo a FS1 do total_. O outro grupo diz respeito ( DA espor%dica, de incio tardio, que responde pela maioria dos casos da doena J96E=A8 [I76OC et al., )SSD\ BA`8\ -CIaa6, )SSEK. A DA se caracteriza por dist"r#io progressivo da mem$ria e de outras fun es cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social do indivduo. O dficit de mem$ria afeta os processos de aprendizado e evoca'o, com progressiva diminui'o na aquisi'o de novas informa es, at que n'o ha&a nenhum aprendizado novo. 6nicialmente a mem$ria remota preservada, entretanto, a perda de mem$ria glo#al, sendo que o comprometimento da mem$ria de curto prazo pode estar relacionado ( gravidade da doena. Ba.s JFNN0K, citado por A#reu, >orlenza e <arros J)SSEK, afirma que ^nos est%gios iniciais da doena, o paciente demonstra dificuldade em pensar com clareza, tende a cometer lapsos e a se confundir facilmente, alm de apresentar queda em seu rendimento funcional em atividades comple!as_ JA<CEI\ >OCBE7aA\ <ACCO8, )SSEK. 7a fase intermedi%ria da doena, o indivduo passa a ter dificuldades em suas fun es e!ecutivas e funcionais, tornando-se progressivamente incapaz de desempenhar atividades #%sicas da vida di%ria, como tra#alhar, ter um lazer, convvio social, e de cuidar de si mesmo, da pr$pria higiene, tendo dificuldades em vestir-se, alimentar-se, o que leva ( dependncia cada vez maior de um cuidador. A degenera'o caracterstica da doena progressiva e vari%vel, o que permite distinguir os est%gios do processo demencial em leve, moderado e severo, mesmo considerando-se diferenas individuais que possam e!istir J>OCBE7aA, )SSE\ BIaACDO\ =OC676\ 86B9A, )SSG\ A<CEI\ >OCBE7aA\ <ACCO8, )SSEK. A fun'o e!ecutiva, comprometida na DA, est% relacionada ( ha#ilidade cognitiva e ao princpio de organiza'o necess%rio para um #om relacionamento social, e inclui a formula'o de o#&etivos, conceitos, motiva'o, plane&amento, auto-regula'o, an%lise,

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manipula'o de conhecimentos adquiridos e fle!i#ilidade mental, entre outros. Estas fun es psquicas s'o fundamentais para um comportamento adequado a diferentes conte!tos, e encontram-se pre&udicados nos quadros demenciais JA<CEI\ >OCBE7aA\ <ACCO8, )SSEK. A capacidade de um indivduo com uma doena neurodegenerativa e!ercer sua capacidade decis$ria e sua autonomia se torna limitada, uma vez que o comprometimento cognitivo e a conscincia de doena afetam estas ha#ilidades. A perda da capacidade decis$ria implica em aspectos forenses e mdicos, que incluem a possi#ilidade do paciente em decidir acerca de seu tratamento, institucionaliza'o, gerir sua pessoa e seus #ens ou emitir um consentimento livre e esclarecido JDOICADO et al., )SSEK. 4onforme Cozenthal et al. JFNNEK, citados por A#reu, >orlenza e <arros J)SSEK ^a perda de mem$ria dificulta a apro!ima'o das pessoas em suas rela es afetivas, sociais e familiares_. Ao se esquecer de fatos, pessoas, lugares, o paciente fica impossi#ilitado de se relacionar, cuidar de si, plane&ar sua qualidade de vida, perdendo a raz'o, a autonomia e a coerncia. Diz-se que h% menos da pessoa a cada dia, ou se&a, o eu se desvincula dos processos cognitivos, garantindo apenas a so#revivncia do indivduo JA<CEI\ >OCBE7aA\ <ACCO8, )SSEK. 7a fase grave da DA, o#serva-se a trade afasia, apra!ia e agnosia, ou se&a, o indivduo apresenta perda significativa da linguagem, da capacidade de desempenhar tarefas e de nomear pessoas e o#&etos, apresentando dificuldade nas ha#ilidades funcionais. Em fases mais avanadas, o indivduo pode manter certas ha#ilidades comunicativas, devido ( sua capacidade de readapta'o funcional, apesar da redu'o da iniciativa, espontaneidade, limita'o de voca#ul%rio e dificuldade de desencadear idias e fornecer informa es precisas J>OCBE7aA, )SSE\ BIaACDO\ =OC676\ 86B9A, )SSGK. A partir da, surgem diversas altera es psquicas e comportamentais, como apatia, psicose, altera es do humor e do sono, agita'o psicomotora, agressividade, quadros depressivos, afirma es autodepreciativas, manifesta es do dese&o de morrer, perda de apetite, delrios, entre outras, sendo que estas altera es est'o presentes em at HE1 dos casos, causando grande desgaste para o pr$prio doente e para os familiares e cuidadores J>OCBE7aA, )SSE\ 4ACAAEBB6\ -E6ZE6CA [I76OC, )SSGK. 7as fases finais da doena, a necessidade assistencial se torna integral, o paciente geralmente fica acamado, podendo apresentar dificuldade de degluti'o, alm de sinais neurol$gicos, como mioclonias e crises convulsivas, incontinncia urin%ria e fecal. Este

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quadro progride at a morte, uma vez que o paciente se torna cada vez mais fragilizado pela doena crLnica J<O--67O et al., )SS)K. T comum encontrar entre os familiares de indivduos com DA a e!press'o ^morte em vida_, uma vez que a doena se caracteriza por processos m$r#idos degenerativos que aceleram as altera es psquicas e funcionais do indivduo, apresentando-se como uma modalidade de morte que destr$i o su&eito sem que ele perca literalmente a vida JA<CEI\ >OCBE7aA\ <ACCO8, )SSEK. Diversos estudos afirmam que a percep'o dos sintomas de demncia por parte dos pacientes, familiares e cuidadores muito importante nas primeiras fases da doena, sendo crucial para o diagn$stico mais precoce de DA, o que au!ilia o desenvolvimento e o mane&o de a#ordagens e interven es farmacol$gicas ou n'o-farmacol$gicas que possam levar a um melhor progn$stico e melhorar a qualidade de vida do paciente. 2or outro lado, a percep'o dos dficits cognitivos faz com que os pacientes apresentem sintomas depressivos e se manifestam mais tristes em fun'o das altera es causadas pela DA JDOICADO et al., )SSEK. De acordo com 2etersen et al. J)SSFK, citados por 4harchat->ichman et al. J)SSEK, ^o diagn$stico precoce das demncias possi#ilita interven'o teraputica, diminui os nveis de estresse para os familiares, reduz riscos de acidentes, prolonga a autonomia e talvez, em alguns casos, evite ou retarde o incio do processo demencial_ J4@AC4@A-->64@AA7 et al., )SSEK. 9ale salientar que a senilidade, com ou sem demncia, produz altera es cognitivas, e que envelhecimento e demncia compartilham qualitativamente das mesmas altera es neuropatol$gicas, no entanto na DA essas altera es ocorrem em intensidade muito maior. Da a import:ncia de um diagn$stico precoce e preciso, capaz de e!cluir ou determinar um caso de demncia, ou mais precisamente de DA, a fim de se esta#elecer o tratamento especfico para cada caso JBIaACDO\ =OC676\ 86B9A, )SSGK.

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B /ISIOPA:OLOGIA 2ara 8el.oe J)SSFK, citado por 8ereni.i e 9ital J)SSMK, histopatologicamente, caracteriza-se por macia perda sin%ptica e pela morte neuronal nas regi es cere#rais respons%veis pelas fun es cognitivas, sendo o c$rte!, o hipocampo e suas regi es ad&acentes J8ECE76`6\ 96-AB, )SSMK. As altera es cere#rais caractersticas da DA s'o as placas senis, tam#m denominadas placas neurticas Jfigura FK, e os emaranhados Jou novelosK neurofi#rilares, sendo que as vias neurais pertencentes ao sistema colinrgico e suas cone! es s'o preferencialmente atingidas. As placas senis resultam do meta#olismo anormal da protena precursora amil$ide J22AK, que acarreta a forma'o de agregados de peptdio -amil$ide. J>OCBE7aA, )SSEK.

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>onteW httpWbb***.alzheimermed.com.#rbm0.aspccoddpaginaeFSFD

>6=ICA F 2lacas neurticas Ainda, 2ara 8el.oe J)SSFK, citado por 8ereni.i e 9ital J)SSMK, as caractersticas histopatol$gicas cere#rais caractersticas da DA incluem dep$sitos fi#rilares amiloidais localizados nas paredes dos vasos sanguneos, formando diferentes tipos de placas senis, filamentos anormais da protena -au e a forma'o dos novelos neurofi#rilares, perda neuronal e sin%ptica, ativa'o da glia e inflama'o J8ECE76`6\ 96-AB, )SSMK. Os emaranhados neurofi#rilares, que podem ser visualizados na figura ), decorrem do colapso do citoesqueleto neuronal, a partir da hiperfosforila'o da protena tau, que leva ao comprometimento da integridade neuronal. @% indcios de que a deposi'o de -amil$ide se&a o evento inicial no processo que leva ( fosforila'o anormal da protena tau, uma vez que o amil$ide parece aumentar a atividade de algumas cinases que promovem a fosforila'o anormal da tau. -ais altera es podem ocorrer independentemente e ainda n'o h% consenso se

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as mesmas seriam causas ou uma conseqfncia do desenvolvimento da Doena de Alzheimer. 8a#e-se que a DA uma doena altamente heterognea, envolvendo diferentes tipos de altera es, o que dificulta a sua descri'o e a determina'o de um tratamento eficaz J>C6DAA7 et al., )SSD\ >OCBE7aA, )SSEK.

JaK

J#K

>onteW httpWbb***.alzheimermed.com.#rbm0.aspccoddpaginaeFSFD.

>6=ICA ) JaKEmaranhados neurofi#rilares. ) J#K Emaranhados ou 7ovelos neurofi#rilares no hipocampo e na amgdala. Admite-se que anos antes do incio do processo demencial &% ocorra deposi'o de peptdeo ;-amil$ide e o ac"mulo deste em por es mediais dos lo#os temporais, com comprometimento dos sistemas colnrgicos. g medida que este processo evolui, ocorrem rea es gliais inflamat$rias e o!idativas, alm do comprometimento do citoesqueleto neuronal, o que culmina com a forma'o dos emaranhados neurofi#rilares e com a convers'o das placas senis em neurticas. O resultado desse processo a convers'o do comprometimento cognitivo leve para os est%gios iniciais de demncia J>OCBE7aA, )SSEK. Em rela'o (s placas senis, @uang et al. JFNNNK e At*ood et al. JFNNMK, citados por 8ereni.i e 9ital J)SSMK, afirmam que quando a su#st:ncia ;-amil$ide encontra-se em altas concentra es, as placas senis s'o formadas e podem agregar-se a metais, como zinco, ferro e co#re, agravando a to!icidade neuronal. Esses metais formam comple!os com grande afinidade com a su#st:ncia ;-amil$ide, promovendo sua agrega'o em presena do per$!ido de hidrognio. Estudos revelam a presena desses metais em dep$sitos amiloidais de cre#ros de pacientes portadores da Doena de Alzheimer J8ECE76`6\ 96-AB, )SSMK.

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7a doena de Alzheimer h% uma deficincia acentuada e desproporcional de acetilcolina JA4hK capaz de provocar um estado confusional caracterstico da doena, sendo que a destrui'o n'o se limita somente aos neurLnios colinrgicos, mas tam#m atinge alvos corticais e hipoc:mpicos que rece#em influ!o colinrgico. Alm dos efeitos decorrentes da #ai!a disponi#ilidade sin%ptica de acetilcolina, no nvel do primeiro mensageiro, a disfun'o colinrgica est% associada ao comprometimento da transdu'o de sinais no nvel p$s-sin%ptico Jsegundos e terceiros mensageirosK, resultando em pre&uzos ao meta#olismo neuronal. Outros neurotransmissores que tam#m se encontram alterados na DA s'o noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e su#st:ncia 2 em menor e!tens'o J8-A7DAEC-\ hOI7=, FNNG\ iA4`EC\ 7I7E8\ >OCBE7aA, )SSE\ 96E=A8 [I76OC, )SSDK. A acetilcolina sintetizada na termina'o pr-sin%ptica a partir da acetil coenzima A Jacetil-4oAK e da colina, como mostra a figura 0, na presena da enzima colina acetiltransferase, sendo ent'o transportada para o interior de vesculas especficas, dentro do #ot'o sin%ptico. Essas vesculas se fundem com a mem#rana e li#eram a A4h na fenda sin%ptica. A A4h, depois de desempenhar sua fun'o de transmissor, rapidamente cindida novamente a acetato e colina pela enzima acetilcolinesterase JA4hEK, que e!iste fi!ada ao retculo de proteoglicanos que preenche o espao da fenda sin%ptica. As vesculas s'o ent'o recicladas e a colina tam#m ativamente transportada de volta para a termina'o pata ser reutilizada na sntese de nova molcula de acetilcolina J=Ih-O7\ @ABB, FNNMK.

>onteW 96E=A8 [I76OC et al., )SSD.

>6=ICA 0 Cea'o de #iossntese de acetilcolina JA4hK. Os efeitos da acetilcolina incluem, entre outros, a contra'o dos m"sculos lisos, dilata'o dos vasos sanguneos e regula'o dos #atimentos cardacos. 7o cre#ro, a acetilcolina est% associada a uma srie de fun es, estas alteradas na senilidade e mais acentuadamente na doena de Alzheimer, como estimula'o, aten'o, mem$ria e movimento r%pido dos olhos. A acetilcolina o principal modulador das fun es dos neurLnios corticais e hipocampais. 8ua atividade e permanncia na fenda sin%ptica s'o reguladas por meio de

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hidr$lise catalizada pela acetilcolinesterase JA4hEK, que regenera a colina, seu precursor J96E=A8 [I76OC et al., )SSDK. Estudos relatam certa diminui'o de 7-acetilaspartato J7aaK, importante marcador de integridade neuronal, em pacientes com doenas neurodegenerativas. Outro meta#$lito que tam#m se encontra alterado o mio-inositol Jm6K, um marcados de neur$glia, que se encontra aumentado em casos de demncia. O #inLmio diminui'o de 7aabaumento de m6 considerado caracterstico da DA. >inalmente, a creatina outro meta#$lito alterado na DA, relacionado com a atividade meta#$lica energtica e que se mantm est%vel at fases avanadas da doena, servindo como referncia para se esta#elecer rela es com outros meta#$litos, entretanto as altera es de m6 e creatina na DA n'o est'o ainda #em definidas na literatura. De acordo com as altera es destes meta#$litos pode-se determinar uma cronologia das varia es no processo patol$gico, com aumento de m6 em fases iniciais, diminui'o de 7aa e altera'o da creatina em fases mais avanadas JE7=EB@ACD- et al., )SSF\ AaE9EDO, et al., )SSEK. De acordo com =attaz et al. J)SSDK, citados por 8ereni.i e 9ital J)SSMK, na maioria das clulas, a fosfolipase A) J2BA)K contri#ui para a li#era'o do %cigo araquidLnico das mem#ranas dos fosfolipdeos, como mostra a figura a seguir, o que fundamental para a sntese dos mediadores da resposta inflamat$ria. 4omo a fosfatidilcolina e um su#strato para a 2BA), a redu'o da atividade dessa enzima pode produzir um declnio no cata#olismo da fosfatidilcolina, reduzindo a colina para a forma'o de acetilcolina, contri#uindo para a deficincia colinrgica na DA. Assim, a redu'o da atividade da 2BA) na DA est% intimamente ligada ( severidade da demncia e ao dficit cognitivo J8ECE76`6\ 96-AB, )SSMK.

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>onteW httpWbb***.scielo.#rbscielo.phpcscriptescidartte!tjpide8SFSF-MFSM)SSMSSS)SSSS)

>6=ICA D 8ntese de prostaglandinas e trom#o!ano a partir do %cido araquidLnico e locais de a'o dos antiinflamat$rios esteroidais e n'o esteroidais. Estudos de 2arihar e @emnani J)SSDK e <ro*n e <al-price J)SS0K, citados por 8ereni.i e 9ital J)SSMK, afirmam que algumas clulas cere#rais especializadas est'o envolvidas nas respostas inflamat$rias, entre elas os astr$citos e as clulas da glia. 7a DA, o n"mero de astr$citos reativos se encontra elevado e a e!press'o de 2BA) nessas clulas mostra-se aumentada, levando ao aumento da atividade da via inflamat$ria do %cido araquidLnicobprostaglandina, com li#era'o de molculas pr$-inflamat$rias como as interleucinas, prostaglandinas, leucotrienos, trom#o!anos, fatores de coagula'o, alm de compostos neurot$!icos, como radicais livres, glutamato e $!ido ntrico J8ECE76`6\ 96-AB, )SSMK. kuanto ( localiza'o destas altera es patol$gicas, como mostra a figura D, as estruturas acometidas na DA, s'o o lo#o temporal medial, incluindo hipocampo, c$rte! entorrinal e giro para-hipocampal, estruturas estas relacionadas aos processos de mem$ria. O#serva-se atrofia hipocampal #ilateral, atrofia cortical Jfigura EK, principalmente em regi es posteriores, e redu'o do flu!o sanguneo em regi es cere#rais posteriores. 4om a progress'o da doena, o processo degenerativo acomete o neoc$rte! de associa'o, atingindo %reas

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cere#rais respons%veis por outros processos cognitivos. Assim, pode-se concluir que e!iste uma seqfncia da progress'o patol$gica na DA, onde a degenera'o inicia-se em %reas lm#icas da regi'o medial do lo#o temporal Jn"cleo #asal de Ae,nert, c$rte! entorrinal e forma'o hipocampalK, progredindo para %reas associativas tmporo-parietais e frontais, %reas estas que s'o acometidas apenas nos est%gios avanados da doena. 7essa fase, intensificamse as perdas neuronais com disfun es sin%pticas e neuroqumicas, com pre&uzo predominante do sistema colinrgico J>OCBE7aA, )SSE\ -CIaa6\ BA`8, )SSE\ E7=EB@ACD- et al., )SSFK.
4$rte! pr-frontal 4$rte! parietal posterior

Amgdala 4$rte! entorrinal @ipocampo 4$rte! temporal inferior

>onteW httpWbb***.alzheimermed.com.#rbm0.aspccoddpaginaeFSFD.

>6=ICA E Cegi es cere#rais acometidas na doena de Alzheimer.

G JaK

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G J#K
>onteW httpWbb***.alzheimermed.com.#rbm0.aspccoddpaginaeFSFD.

>6=ICA G JaK Atrofia na doena de Alzheimer. G J#KAtrofia na doena de Alzheimer, com nfase nas regi es cere#rais respons%veis pelos processos de mem$ria e linguagem. Essa distri#ui'o do processo patol$gico nas diferentes fases da doena, como mostra a figura G, faz com que o seu quadro clnico se&a caracterizado por dficits cognitivos e dist"r#ios do comportamento, com preserva'o do funcionamento motor e sensorial e certa preserva'o da mem$ria remota at fases mais avanadas da doena J4ACAAEBB6\ <AC<O8A, )SS)K.

>ase inicial

>ase intermedi%ria

>ase final

>onteW httpWbb***.alzheimermed.com.#rbm0.aspccoddpaginaeFSEG

>6=ICA H Distri#ui'o do processo patol$gico da doena de Alzheimer nas diferentes fases da doena. Estudos revelam que estas altera es, evidenciadas por e!ames de neuroimagem estrutural, como a tomografia computadorizada e a resson:ncia magntica, constituem importantes marcadores no diagn$stico de DA ou podem indicar possveis fatores de risco para o desenvolvimento da doena J4@AC4@A-->64@AA7 et al., )SSEK.

))

C GEND:ICA O esta#elecimento da Doena de Alzheimer deve-se a diversas altera es, envolvendo eventos genticos e am#ientais, os quais contri#uem com pequenos efeitos que v'o culminar, em con&unto, no esta#elecimento da doena em diferentes graus de severidade. Diferenas genticas entre indivduos determinam a susceti#ilidade a doenas, #em como a varia#ilidade das respostas a diferentes tratamentos. 8a#e-se que a DA tende a se acumular em determinadas famlias, apresentando uma herana do tipo autossLmica dominante na maioria dos casos estudados, sendo que a DA de recorrncia familiar compreende cerca de FS1 dos casos da doena J>C6DAA7 et al., )SSDK. Estudos genticos identificaram quatro genes cu&as muta es resultam no esta#elecimento de DA em diferentes graus de severidadeW 22A Jprotena precursora amil$ideK, apoE Japolipoprotena EK, 28E7F Jpresenilina FK e 28E7) Jpresenilina )K, no entanto as altera es nos mesmos n'o s'o suficientes nem necess%rias para e!plicar todos os casos de DA. Alm destes, v%rios outros genes tm sido pesquisados quanto ( sua rela'o com o desenvolvimento da doena, o que leva a crer que esta se trata de uma doena polignica e multifatorial J>C6DAA7 et al., )SSDK. Ima das primeiras altera es moleculares associadas com a ocorrncia da DA foi o polimorfismo da apoE. A apoE e!iste so# diferentes formas, denominadas isoforma E), E0 e ED, entre outras formas JEF, EE e EHK n'o associadas ( DA, sendo estas e!tremamente raras. 8egundo 8trittmatter et al. JFNN0K, citados por >ridman et al. J)SSDK, ^a associa'o entre o alelo ED da apoE mostrou-se como o principal fator de risco para desenvolvimento da doena_. Entretanto, importante ressaltar que a variante ED da apoE constitui o principal fator de risco para o desenvolvimento de DA e n'o uma causa determinante da doena. @% casos de indivduos com dois alelos de apoE na forma ED que n'o apresentam DA, e outros com alelos E) e E0 acometidos com a doena JO[O26\ <EC-O74676\ D6A8 7E-O, )SSD\ >C6DAA7 et al., )SSDK. 2ara 8trittmatter et al. JFNN0K, citado por Almeida JFNNHK, ^a apoE codificada por um gene localizado no #rao longo do cromossomo FN, em uma regi'o que foi previamente associada a DA familiar de incio tardio_ JABAE6DA, FNNHK.

)0

A apolipoprotena E uma protena plasm%tica constituinte de algumas lipoprotenas com fun'o de manter a estrutura e regular o meta#olismo destas, alm de participar no transporte, na a#sor'o e na redistri#ui'o do colesterol entre os tecidos e $rg'os. A apoE desempenha um papel fundamental no cata#olismo de componentes ricos em triglicrides no corpo humano e deficincias dessa protena acarretam in"meras doenas relacionadas com o aumento dos nveis de colesterol e triglicrides na circula'o. Dessa forma, o nvel aumentado no cata#olismo de remanescentes lipoproticos em indivduos ED pode levar a um dficit de receptores lipoproticos hep%ticos, acarretando aumento de BDB circulante. 2or causar o aumento dessas su#st:ncias, a apoE est% estritamente relacionada com outras doenas, como arteriosclerose, doenas cardiovasculares, apresentando rela'o direta com estenoses e infartos, hiperlipoproteinemia, alm de outras condi es nas quais seu papel ainda n'o est% completamente elucidado Ba*s et al. J)SS0K, citados por 8ereni.i e 9ital J)SSMK, afirmam que o risco de desenvolvimanto da DA n'o se deve unicamente ( presena do alelo ED da ApoE, mas tam#m aos niveis elevados de ApoE no plasma, o que independe do gen$tipo da ApoE JO[O26\ <EC-O74676\ D6A8 7E-O, )SSD\ >C6DAA7 et al., )SSD\ BE4A-EBB6 et al., )SSMK. Alm disso, estudos sugerem que a apoE est% envolvida no meta#olismo e contri#ui para o dep$sito da protena -amil$ide, sendo que este dep$sito mais severo na presena da isoforma ED, entretanto devido ( comple!idade dessas intera es, os mecanismos pelos quais a apoE facilita o desenvolvimento de DA ainda n'o foram esclarecidos JO[O26\ <EC-O74676\ D6A8 7E-O, )SSD\ >C6DAA7 et al., )SSD\ ABAE6DA, FNNH\ 8A6-@, FNNNK. Os achados genticos acerca do desenvolvimento da DA constituem um grande avano e podem ser utilizados no diagn$stico precoce da doena, no tratamento e na ela#ora'o de medidas preventivas. Entretanto a presena das isoformas de apoE n'o s'o determinantes do diagn$stico da doena e n'o se pode afirmar que um indivduo assintom%tico ir% desenvolver a doena, #aseando-se somente no seu gen$tipo de apoE JO[O26\ <EC-O74676\ D6A8 7E-O, )SSDK. [% os genes 22A Jcromossomo )FK, 28E7F Jcromossomo FDK e 28E7) Jcromossomo FK est'o mais relacionados com a ocorrncia da forma rara de DA de incio precoce. Auta es nesses genes s'o respons%veis por cerca de E1 a FS1 do total de casos de DA e por apro!imadamente DS1 dos casos de DA com incio precoce. A maioria dos casos da doena JNE1K se apresenta esporadicamente, com incio tardio e etiologia de difcil compreens'o,

)D

decorrendo de intera es entre componentes genticos e fatores am#ientais JO[O26\ <EC-O74676\ D6A8 7E-O, )SSD\ >C6DAA7 et al., )SSD\ 8A6-@, FNNNK. As presenilinas J28E7 F e 28E7 )K s'o protenas de mem#rana celular que regulam o processo de forma'o de 22A pelo seu efeito gama-secretase Jfigura HK, uma das enzimas que clivam 22A. O processamento da 22A, demonstrado na figura M, resulta em fragmentos de amil$ide de DS a D) amino%cidos, respectivamente, sendo que o fragmento de D) amino%cidos e!tremamente neurot$!ico, e seu ac"mulo contri#ui para a forma'o de fi#ras amil$ides, que se acumulam e formam as placas senis, caractersticas da DA. Estudos sugerem que a redu'o no nvel ou da atividade de fragmentos de 22A, associados ao ac"mulo de amil$ide, tm papel crucial na disfun'o cognitiva que acontece na DA, particularmente em est%gios iniciais da doena. Deste modo, pode-se afirmar que estes fragmentos e!ercem papel fundamental na regula'o de fun es neuronais #%sicas, como e!cita#ilidade celular e transmiss'o sin%ptica. 4omo afirma -urner et al. J)SS0K, citados por >ridman et al. J)SSDK, ^esses fragmentos devem estar relacionados ( regula'o tam#m de comportamentos, como aprendizado e mem$ria_ J>C6DAA7 et al., )SSDK.

;-secretase

3-secre tase

;-amil$ide

?-secretase

>onteW httpWbb***.alzheimermed.com.#rbm0.aspccoddpaginaeFSFG.

>6=ICA M 2rocessamento de 22A.

>onteW httpWbb***.alzheimermed.com.#rbm0.aspccoddpaginaeFSFG >6=ICA N >orma'o de -amil$ide.

)E

6ndividualmente, esses genes podem ter pouca ou nenhuma influncia e podem n'o estar envolvidos ativamente em todos os casos de DA, no entanto, a identifica'o de um con&unto de genes consistentemente alterados nessa doena permitiria a identifica'o de um con&unto mnimo de genes fundamentais para o desenvolvimento da DA, o que poderia contri#uir para a identifica'o de genes de susceti#ilidade especficos e alvos teraputicos potenciais. Os genes e muta es envolvidos da DA est'o resumidos na ta#ela a#ai!o J>C6DAA7 et al., )SSDK. -A<EBA F Cesumo dos genes e muta es envolvidos com a doena de Alzheimer.

>onteW httpWbb***.scielo.#rbscielo.phpcscriptescidartte!tjpide8SFSF-GSM0)SSNSSSFSSSSDjlngeenjnrmeiso.

Deste modo, devido ( heterogeneidade gentica encontrada na DA, torna-se tarefa difcil realizar um aconselhamento gentico. A DA se apresenta como uma doena e!tremamente multifatorial. Alm disso, cada fator gentico interage com o am#iente, de forma ainda desconhecida. O estudo dos genes envolvidos na doena de Alzheimer, #em

)G

como os fatores am#ientais relacionados, levar% ( possi#ilidade, n'o de esta#elecer um diagn$stico gentico precoce, mas de se detectar um perfil gentico de risco, fornecendo uma estimativa de susceti#ilidadedo paciente e esta#elecer medidas preventivas. Entretanto, um longo caminho ainda est% por ser percorrido.

)H

E E:IOLOGIA E /A:ORES DE RISCO A DA ainda possui etiologia desconhecida e tem a idade como principal fator de risco. Alm disso, o fator gentico considerado preponderante na etiopatogenia da DA. Outros possveis agentes etiol$gicos da Doena de Alzheimer s'oW to!icidade a agentes infecciosos, ao alumnio, a radicais livres de o!ignio, a amino%cidos neurot$!icos, entre outros. Estes agentes podem atuar por danos diretos ao material gentico, ocasionando muta es som%ticas nos tecidos J8A6-@, FNNNK. A an%lise da vari%vel gnero aponta para uma maior prevalncia de casos de DA so#re o se!o feminino, o que, de acordo com @e#ert et al. J)SSFK, citados por Bopes e <ottino J)SS)K, ^poderia ser devido ( maior e!pectativa de vida das mulheres e n'o a algum fator de risco especfico ligado ao se!o_. Entretanto os estudos de prevalncia n'o permitem esta#elecer se e!iste risco aumentado para as mulheres desenvolverem DA. 8'o necess%rios estudos adicionais que venham a esclarecer esta quest'o JBO2E8\ <O--67O, )SS)K. Estudos realizados em diversas regi es do mundo evidenciam grandes discrep:ncias quanto ( prevalncia de demncia em diferentes regi es, entre pases e em diferentes regi es dentro do mesmo pas, revelando que fatores raciais e s$cio-culturais ou mesmo ta!a de mortalidade entre as popula es possam estar relacionados ou ser determinantes destes resultados, dando indcios de que estes se&am fatores de risco para o desenvolvimento da doena J<O--67O\ BO2E8, )SS)K. O#serva-se, ainda, um maior n"mero de casos de DA em pessoas com menor nvel de escolaridade. Cesultados de diversos estudos reforam a idia de que a idade e o nvel educacional encontram-se intimamente relacionados ao desempenho dos pacientes em escalas e testes utilizados para fins diagn$sticos de DA, onde se o#serva que quanto mais &ovem e maior o nvel educacional do paciente, melhor o seu desempenho. Estes dados permitem concluir que idade e escolaridade constituem fatores de risco reais para o desenvolvimento de demncia JBIaACDO\ =OC676\ 86B9A, )SSG\ ABAE6DA, FNNMK.

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F DIAGNS:ICO O diagn$stico definitivo de DA s$ pode ser o#tido por e!ame anatomopatol$gico a partir de #i$psia ou necropsia de tecido cere#ral, o que uma limita'o para o diagn$stico. Entretanto a segurana do diagn$stico clnico elevada e n'o se &ustifica a realiza'o de #i$psia cere#ral para este fim. Alm disso, h% diversos aspectos ticos envolvidos em quest es como a informa'o do diagn$stico prov%vel ao paciente ou a autoriza'o para a realiza'o de necropsia para fins diagn$sticos ou de pesquisa J4ACAAEBB6\ 96BEBA, )SSGK. 2ara Ac`hann j cols. JFNMDK, citados por Aansur et al. J)SSEK,
atualmente, o diagn$stico de DA feito com #ases clnicas, o#servando-se critrios para classifica'o de definida Jcu&os achados clnicos foram confirmados por e!ame anatomopatol$gicoW placas senis, emaranhados neurofi#rilares, diminui'o de densidade sin%ptica, especialmente na forma'o hipocampal e c$rtices de associa'oK, provvel Jcom dist"r#io de mem$ria associado ao pre&uzo de uma ou mais fun es cognitivasK e possvel Jde curso atpico ou associada a outros fatores causais para demnciaK JAA78IC et al., )SSEK.

8equencialmente, o diagn$stico de demncia deve ser esta#elecido por uma avalia'o clnica, documentado por e!ames de triagem e confirmado por testes neuropsicol$gicos. Deste modo, o diagn$stico #aseia-se no quadro clnico do paciente, a partir do conhecimento das diferentes manifesta es clnicas e do hist$rico familiar, #em como de uma seqfncia especfica e o#rigat$ria de e!ames complementares JBA`8\ -CIaa6, )SSE\ 4ACAAEBB6\ <AC<O8A, )SS)K. F1@ Diagn&sti$o %a+oratoria% Os e!ames la#oratoriais o#rigat$rios na investiga'o do diagn$stico de DA s'o hemograma completo, provas de fun'o tireoidiana, hep%tica e renal, rea es sorol$gicas para sfilis e @69 e nvel srico de vitamina <F). Esses e!ames permitem e!cluir ou identificar quadros reversveis de demncia e detectar eventuais doenas associadas. Os e!ames de neuroimagem estrutural incluem a tomografia computadorizada J-4K, resson:ncia magntica JCAK do cr:nio, eletroencefalograma e tomografia por emiss'o de f$ton "nico J82E4-K. 7o

)N

caso de demncias neurodegenerativas, como na DA, os e!ames la#oratoriais s'o normais e os de neuroimagem estrutural, em#ora forneam resultados inespecficos, revelam distri#ui'o topogr%fica sugestiva, sendo que a tomografia computadorizada e, particularmente, a resson:ncia magntica revelam atrofia da forma'o hipocampal e do c$rte! cere#ral, de distri#ui'o difusa ou de predomnio em regi es posteriores J76-C676 et al., )SSE\ 4ACAAEBB6\ <AC<O8A, )SS)\ BA`8\ -CIaa6, )SSEK. A an%lise do perfil liqu$rico pode ser "til na identifica'o de causas especficas de demncia, principalmente infec es do sistema nervoso central J874K, doenas neopl%sicas e inflamat$rias. Im e!emplo seria a neurocisticercose, uma doena infecciosa altamente prevalente no <rasil, sendo causa potencial de demncia, comprometimento cognitivo e altera es comportamentais. A indica'o para pun'o lom#ar deve ser indicada nos seguintes casosW demncia de incio pr-senil Jantes dos GE anosK, apresenta'o atpica, hidrocefalia ou em caso de evidncia ou suspeita de doena inflamat$ria ou infecciosa do 874 J76-C676 et al., )SSEK. O 82E4- permite a diferencia'o de idosos normais ou com comprometimento cognitivo leve de pacientes com DA. Estes apresentam tipicamente hipoperfus'o sangunea e redu'o do meta#olismo em regi es temporais ou tmporoparietais, altera es estas que podem estar ausentes em fases iniciais da doena ou podem estar presentes em outros tipos de demncia que n'o a Doena de Alzheimer. O e!ame consiste em um tipo de tomografia computadorizada que confere maior pro#a#ilidade para o diagn$stico patol$gico em rela'o a resultados #aseados apenas em critrios clnicos, sendo recomendado para afastar outras doenas. O 82E4- n'o recomendado rotineiramente, mas quando disponvel pode dar suporte ao diagn$stico de DA ou au!iliar no diagn$stico diferencial J76-C676 et al., )SSE\ O`AAO-O, )SSFK. O eletroencefalograma JEE=K um mtodo au!iliar no diagn$stico de demncia que permite avaliar a atividade eltrica cere#ral, em especial em casos onde o diagn$stico permanece a#erto, mesmo ap$s avalia es clnicas iniciais. E!ames de EE= seriados mostram altera es significativas quando comparados sequencialmente entre si, ao contr%rio do que ocorre quando comparados isoladamente J76-C676 et al., )SSEK. A espectroscopia do hipocampo consiste em um instrumento importante na avalia'o da composi'o de meta#$litos, sendo tcnica sensvel ( varia'o destes, uma vez que achados volumtricos, o#tidos pela resson:ncia magntica estrutural, podem su#estimar a e!tens'o da perda neuronal. 7este sentido, considerado um marcador especfico em compara'o ( atrofia o#servada pela neuroimagem estrutural. Esta tcnica pode reforar a precis'o

0S

diagn$stica e permitir seu esta#elecimento mais precoce na DA JE7=EB@ACD- et al., )SSFK. 9%rios marcadores moleculares da doena tm sido pesquisados em fluidos #iol$gicos, entre eles o lquido cefalorraqueano, onde tem sido determinada a presena de peptdeo ;-amil$ide e da protena tau hiperfosforilada, caractersticos de DA. A utiliza'o de tcnicas de gentica molecular e an%lise de e!press'o gnica tam#m tm proposto su#sdios ao diagn$stico de DA J=ABBI446 7E-O\ -AAEB676\ >OCBE7aA, )SSEK. F14 AGa%ia,-o ne'ropsi$o%&gi$a A avalia'o neuropsicol$gica feita por meio de uma seqfncia de testes que avaliam o comportamento e a cogni'o do indivduo. Esses testes s'o feitos antes, durante e depois de tratamentos e cola#oram para o diagn$stico diferencial em condi es caracterizadas por dficit cognitivo JA<CEI\ >OCBE7aA\ <ACCO8, )SSEK. O diagn$stico de DA inclui a necessidade de comprometimento de pelo menos uma fun'o cognitiva, alm da mem$ria, sendo que as fun es e!ecutivas, linguagem e aten'o constituem as fun es mais precocemente acometidas, depois da mem$ria. Detectadas as duas ou mais fun es cognitivas afetadas, a verifica'o de outras fun es permitir% avaliar a intensidade da sndrome demencial e permitir% a orienta'o acerca de tcnicas de rea#ilita'o a serem realizadas J76-C676 et al., )SSEK. A verifica'o das altera es cognitivas indispens%vel ao diagn$stico diferencial de DA com outras sndromes demenciais e outros transtornos mentais incapacitantes, como transtornos de humor, depress'o, entre outros, de modo que a presena de sintomas psiqui%tricos ou depressivos em pacientes com dficits cognitivos n'o venham confundir o diagn$stico. O diagn$stico diferencial entre demncia e depress'o constitui em grande dificuldade e nem sempre e!cludente, o que mostra a necessidade de se esta#elecer instrumentos que permitam uma melhor distin'o entre am#os os casos JBA`8\ -CIaa6, )SSE\ <O--67O, )SS0K. A avalia'o neuropsicol$gica detalhada altamente importante principalmente nos est%gios iniciais da demncia, onde testes superficiais podem apresentar resultados normais ou limtrofes. A avalia'o cognitiva inicia-se com testes de rastreio, como o mini-e!ame do estado mental JAEEAK, e complementada por testes que avaliam diferentes componentes do funcionamento cognitivo, como testes de mem$ria, aten'o, linguagem, fun es e!ecutivas, fun es vsuo-perceptivas, ha#ilidades construtivas, entre outros. Diversas escalas e

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question%rios podem ser utilizados para a avalia'o do desempenho em atividades da vida di%ria do paciente, sendo aplicados tanto ao paciente quanto aos familiares e cuidadores J4ACAAEBB6\ <AC<O8A, )SS)\ 76-C676 et al., )SSEK. O mini-e!ame do estado mental JAEEAK, a escala mais ampla, utilizada em todo o mundo, composto por diversas quest es agrupadas em H categorias, sendo que cada uma delas tem o o#&etivo de avaliar fun es cognitivas especficas como orienta'o para tempo JE pontosK, orienta'o para local JE pontosK, registro de 0 palavras J0 pontosK, aten'o e c%lculo JE pontosK, lem#rana das 0 palavras J0 pontosK, linguagem JM pontosK e capacidade construtiva visual JF pontoK. O escore para este e!ame pode variar entre S e 0S pontos JABAE6DA, FNNMK. O ndice de `atz outra escala #astante utilizada que avalia o desempenho em atividades da vida di%ria e as divide em rotineiras Jtomar #anho, vestir-se, ir ao #anheiro, continncia e alimenta'oK e instrumentais Jusar o telefone, cozinhar, fazer compras, locomo'o fora de casa, medica'o e dinheiroK. 4lassifica os pacientes em independente J6K, dependente JDK e necessitado de assistncia JAK JA<CEI\ >OCBE7aA\ <ACCO8, )SSEK. 7'o h% consenso so#re os critrios diagn$sticos mais adequados para o diagn$stico de demncia, uma vez que os resultados para um mesmo teste podem ser diferentes, dependendo da popula'o estudada, ou se&a, o emprego de um ou outro critrio pode condicionar diferenas significativas de prevalncia de demncia em uma mesma popula'o. 7o caso do <rasil, h% uma grande heterogeneidade educacional e cultural, o que torna ainda mais difcil se esta#elecer consensos e normas a esse respeito J76-C676 et al., )SSEK.

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H :RA:AMEN:O As estratgias teraputicas utilizadas no tratamento da Doena de Alzheimer s'o voltadas para o comprometimento cognitivo e funcional, #em como para os dist"r#ios de comportamento e psicol$gicos que acometem o paciente portador da doena. Essas estratgias podem ser divididas em farmacol$gicas e n'o farmacol$gicas, ressaltando-se a necessidade de aprova'o dessas interven es por parte da Agncia 7acional de 9igil:ncia 8anit%ria JA7968AK JE7=EB@ACD- et al., )SSEK. H1@ :rata#ento far#a$o%&gi$o os istIr+ios $ognitiGos O tratamento farmacol$gico da Doena de Alzheimer classifica-se em quatro nveis, de acordo com sua a'o so#re a doena, sendoW JFK teraputica especfica, que visa reverter os processos neuropatol$gicos que levam ( morte neuronal e consequentemente ( demncia\ J)K teraputica profil%tica, que visa retardar o incio da demncia, #em como prevenir o declnio cognitivo, uma vez desencadeado o processo\ J0K tratamento sintom%tico, que visa restaurar parcial e provisoriamente as fun es cognitivas, as ha#ilidades funcionais e o comportamento do paciente\ e JDK teraputica complementar, que consiste no tratamento (s afec es n'o cognitivas secund%rias ( demncia, como depress'o, psicose, agita'o psicomotora, agressividade, insLnia, entre outros J>OCBE7aA, )SSEK. 4ontudo, as drogas ho&e utilizadas no tratamento da Doena de Alzheimer consistem apenas em medida paliativa, com o#&etivo de retardar a evolu'o natural da doena e melhorar temporariamente a qualidade de vida do paciente e de seus familiares, sendo as mesmas incapazes de trazer a cura ou reverter a deteriora'o causada pela DA. Auitas drogas tm sido testadas no sentido de modificar o curso da doena, as quais seriam denominadas drogas esta#ilizadoras e modificadoras da doena, entretanto, nenhuma mostrou evidncias consistentes para este fim J>OCBE7aA, )SSE\ =OAE8\ `O8aIO8`6, )SSEK.

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H1@1@ Ini+i ores e $o%inesterase Os ini#idores de colinesterase J64hEK foram as primeiras drogas desco#ertas para o tratamento da Doena de Alzheimer . 8eu uso &ustificado pelo dficit colinrgico que ocorre na doena, e visa o aumento da disponi#ilidade sin%ptica de acetilcolina, por meio de ini#i'o de suas principais enzimas catalticas, acetilcolinesterase JA4hEK e #utilcolinesterase J<u4hEK. Estas drogas est'o classificadas como drogas sintom%ticas para o tratamento de DA, sendo capazes de produzir melhora das fun es cognitivas, comportamentais e funcionais, e est'o indicadas para tratamento da DA leve ( moderada. Atualmente, o mercado #rasileiro disp e de quatro medicamentos, licenciados pela A7968A, includos nessa classeW tacrina, rivastigmina, donepezil e galantamina J>OCBE7aA, )SSE\ =OAE8\ `O8aIO8`6, )SSE\ E7=EB@ACD- et al., )SSEK. Os 64hE comearam a ser utilizados no final da dcada de HS, poca em que diversos estudos verificaram a ocorrncia de deple'o de neurLnios colinrgicos na regi'o do n"cleo #asal de Ae,nert e regi'o temporal nfero-mesial, mais especificamente na regi'o hipocampal, na doena de Alzheimer. A partir destas desco#ertas, precursores de acetilcolina, como a lecitina, e ini#idores da acetilcolinesterase, como a fisostigmina, passaram a ser testados. 9erificou-se que os precursores s'o incapazes de aumentar os nveis corticais #ai!os de acetilcolina e a fisostigmina tem uma meia-vida muito curta J=OAE8\ `O8aIO8`6, )SSE\ 76-C676, )SSGK. A primeira droga da classe dos 64hE a ser utilizada foi a tacrina, a qual foi aprovada pela >ood and Drug Administration J>DAK em FNN0 e pela Agncia 7acional de 9igil:ncia 8anit%ria, em FNND. A desvantagem dessa droga a sua comple!a posologia com quatro administra es di%rias e a sua to!icidade hep%tica, devido ao aumento das transaminases hep%ticas Jhepatite medicamentosaK, mais precisamente de -=2 Jtransaminase pir"vicaK, o#servada em 0S1 a ES1 dos casos, o que e!ige monitoriza'o constante da fun'o hep%tica, invia#ilizando a sua utiliza'o, a partir do surgimento de ini#idores de acetilcolinesterase de segunda gera'o. Entretanto, estudos sugerem que a utiliza'o de doses adequadas de tacrina Jentre F)S e FGS mgbdia inicialmenteK no tratamento de portadores de DA pode e!ercer efeitos positivos so#re a evolu'o da doena a longo prazo. Alm disso, h% evidncias de que o uso da tacrina pode ter efeitos #enficos, em#ora modestos, so#re os custos associados ( DA J>OCBE7aA, )SSE\ =OAE8\ `O8aIO8`6, )SSE\ ABAE6DA, FNNMK. O donepezil foi o segundo 64hE a surgir, aprovado pela >DA em FNNG e pela A7968A em )SSS. Esta droga possui posologia mais cLmoda em rela'o ( tacrina, com

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apenas uma administra'o ao dia, entretanto, possui como desvantagem a meia-vida longa, que pode chegar a H0 horas, ao contr%rio da tacrina que possui meia-vida de 0,E horas, o que um inconveniente principalmente em drogas administradas a idosos J=OAE8\ `O8aIO8`6, )SSE\ ABAE6DA, FNNMK. A rivastigmina foi a terceira droga da classe dos 64hE a ser disponi#ilizada, sendo aprovada na Europa em FNNH, pela A7968A em FNNM e pela >DA apenas em )SSS. Esta droga possui uma vantagem adicional so#re as outras drogas desta classe que a ini#i'o tam#m da #utilcolinesterase J<u4hEK, alm da acetilcolinesterase JA4hEK. Acredita-se que, ( medida que ocorre a evolu'o da DA, a participa'o da <u4hE na degrada'o enzim%tica da acetilcolina na fenda sin%ptica se&a cada vez maior. De acordo com Aesulan e =eula JFNNDK, citados por >orlenza J)SSEK, ^a #utilcolinesterase tam#m est% envolvida na matura'o das placas neurticas, e sua ini#i'o pode representar #enefcios adicionais ao tratamento_ J=OAE8\ `O8aIO8`6, )SSE\ >OCBE7aA, )SSEK. A galantamina a droga mais recente da classe dos 64hE, aprovada pela >DA e pela A7968A em )SSF, e tem um efeito adicional, que a atividade moduladora alostrica so#re os receptores nicotnicos. Em#ora n'o este&a esta#elecida com clareza a significa'o clnica dessa modula'o, sa#e-se que e!iste rela'o entre cogni'o e receptores nicotnicos. Essa droga tem meia-vida de cerca de H horas, podendo ser administrada em duas doses di%rias, de D a F) mg ao dia. 8eu meta#olismo hep%tico, devendo-se ter cuidados em rela'o a possveis intera es com outros f%rmacos JE7=EB@ACD- et al., )SSEK. Os ini#idores de colinesterase, como mostra a ta#ela F, podem ser classificados de acordo com a reversi#ilidade e dura'o da ini#i'o das colinesterases, sendo que a tacrina, o donepezil e a galantamina s'o ini#idores reversveis da acetilcolinesterase, e possuem respectivamente a'o curta, intermedi%ria e longa J>OCBE7aA, )SSEK. -A<EBA ) - 4aractersticas gerais dos ini#idores de colinesterase. -acrina Donepezil Civastigmina Disponvel no ano FNN0 FNNH FNNM 4lasse qumica Acridina 2iperidina 4ar#amato 8eletividade cere#ral -ipo de ini#i'o da colinesterase Aodula'o alostrica de receptor nicotnico Enzimas ini#idasl 7'o Ceversvel 7'o A4hEb<u4hE 8im Ceversvel 7'o A4hE 8im 2seudoirreversvel 7'o A4hEb<u4hE

=alantamina )SSS Alcal$ide fenantreno 8im Ceversvel 8im A4hE

l A4hEW acetilcolinesterase\ <u4hEW #utilcolinesterase. >onteW >orlenza J)SSEK.

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A rivastigmina possui dura'o intermedi%ria e apresenta ini#i'o pseudo-irreversvel Jou lentamente reversvelK das enzimas colinesterases, uma vez que ocorre a dissocia'o temporal entre seus par:metros farmacocinticos e farmacodin:micosW a intera'o da colinesterase com a rivastigmina, na fenda sin%ptica, leva ( forma'o de dois compostos, sendo um produto de clivagem fen$lico com atividade farmacol$gica mnima e r%pida e!cre'o, e um composto car#amilado com a enzima, que impede a hidr$lise da acetilcolina, por meio de ini#i'o competitiva e duradoura, porm reversvel. Assim, os efeitos ini#idores permanecem mesmo ap$s elimina'o da droga-m'e e seus meta#$litos, reduzindo os riscos de intera es medicamentosas. A ta#ela ) sumariza a a'o farmacol$gica dos 64hE J>OCBE7aA, )SSEK -A<EBA 0 - >armacologia dos ini#idores das colinesterases. Droga Dosagem Aeia-vida de 2osologia JmgbdiaK elimina'o di%ria -acrina DS-FGS curta J0-D hK D tomadas Donepezil Civastigmina E-FS G-F) intermedi%ria JHhK curtal JF-)hK dose "nica ) tomadas

=alantamina

F)-)D

longa JHShK

) tomadas

Aeta#oliza'o e elimina'o @ep%tica J4h2K Cisco de hepatoto!icidade @ep%tica J4h2K E!cre'o renal Jdroga intactaK 8in%ptica m E!cre'o renal J#ai!o risco de intera esK @ep%tica J4h2K

4h2W isoenzimas do citocromo 2 DES. l 7o caso da rivastigmina, ocorre dissocia'o entre a meia-vida de elimina'o e a meia-vida de ini#i'o, em torno de FS horas. >onteW >orlenza J)SSEK.

Os efeitos dos 64hE ocorrem em uma &anela teraputica de 0S1 a GS1 de ini#i'o enzim%tica, disponi#ilizando maior concentra'o sin%ptica de acetilcolina, o que o#tido a partir de doses teraputicas usuais, com piora em nveis mais elevados de ini#i'o. Essas drogas podem acarretar efeitos colaterais importantes, resultantes da hiperativa'o colinrgica perifrica, como efeitos gastrintestinais Jn%useas, vLmitos, diarria, anore!ia, dor a#dominal, aumento de secre'o %cidaK, efeitos cardiovasculares Joscila'o da press'o arterial, sncope, arritmia, #radicardiaK, e outros sintomas como tonturas, cefalia, agita'o, insLnia, sudorese, aumento de secre'o #rLnquica J>OCBE7aA, )SSEK. H1@14 Me#antina

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A memantina outra droga disponvel atualmente para tratamento da DA, antagonista de receptores 7ADA J7-metil-D-aspartatoK, recomendada para o tratamento das fases moderada ( grave da doena. 8eu uso &ustificado por seus efeitos so#re a neurotrasmiss'o glutamargica, que, assim como a colinrgica, encontra-se alterada na DA. O glutamato o principal neurotransmissor e!citat$rio cere#ral, particularmente em regi es associadas (s fun es cognitivas e ( mem$ria, tais como c$rte! temporal e hipocampo. O glutamato tam#m age como e!citoto!ina, acarretando a morte neuronal, quando nveis elevados desse neurotransmissor s'o li#erados por perodos prolongados. J76-C676, )SSG\ >OCBE7aA, )SSEK. 2arsons et al. JFNN0K, citados por >orlenza J)SSEK, descrevem a a'o da memantina da seguinte forma ^a memantina um antagonista n'o-competitivo de receptores 7ADA, permitindo sua ativa'o fisiol$gica durante os processos de forma'o da mem$ria, porm #loqueando a a#ertura dos canais e sua ativa'o patol$gica_. Em condi es fisiol$gicas, a memantina #loqueia os receptores 7ADA no estado de repouso e deslocada de seu stio de liga'o em condi es de ativa'o fisiol$gica\ em contrapartida, n'o se desprende do receptor na vigncia de ativa'o patol$gica. 2ara Aisztal et al. JFNNGK, citados por >orlenza J)SSEK, ^essas propriedades conferem ( memantina uma a'o neuroprotetora contra a ativa'o e!citot$!ica de receptores de glutamato_ J76-C676, )SSG\ >OCBE7aA, )SSEK. A a#sor'o da memantina ocorre no trato gastrintestinal, com pico de concentra'o srica entre trs e oito horas. 8'o necess%rias duas tomadas JFS mg cadaK para completar a dose di%ria de )S mg. A elimina'o fundamentalmente renal, n'o interferindo com enzimas do citocromo 2DES, e, portanto, n'o s'o esperadas intera es farmacocinticas nesse nvel J>OCBE7aA, )SSEK. Estudos sugerem que os pacientes com DA leve ( moderada podem e!perimentar #enefcios significativos com o tratamento antiglutaminrgico, retardando o processo de deteriora'o caracterstico da doena, principalmente no que diz respeito (s atividades da vida di%ria. Ainda, a utiliza'o da memantina pode reduzir tempo e gastos por parte de cuidadores e familiares e, ao mesmo tempo, aumentar a autonomia, melhorar os domnios glo#al, funcional e comportamental dos pacientes portadores de DA. -odas essas a es aumentam a rela'o custo-#enefcio da memantina, uma vez que o gasto com a manuten'o medicamentosa compensado pela redu'o de custos adicionais e pelo aumento da qualidade de vida do paciente e do cuidador JACA][O\ 2O7DT, )SSGK.

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H1@1A O'tras a+or agens terap*'ti$as Ima srie de especula es tm sido feitas em torno do uso de diversas su#st:ncias no tratamento da DA, entre elas antio!idantes, como a vitamina E, estr$genos, antiinflamat$rios n'o-esteroidais JA67E8K, estatinas e, principalmente, Ginkgo biloba J=#K, entre outros, entretanto n'o h% estudos suficientes que comprovem consistentemente o real #enefcio dessas drogas neste caso ou os estudos s'o controversos. Alguns efeitos #iol$gicos demonstrados in vitro sustentam possveis #enefcios da Ginkgo Biloba J=#K na fisiopatologia da DA e outras doenas neurodegenerativas, entre eles a preven'o da neuroto!icidade pelo -amil$ide, a ini#i'o de vias apopt$ticas e a preven'o contra danos o!idativos. A =# uma droga segura, sem efeitos adversos significativos e h% evidncias de que pode proporcionar #enefcios cognitivos e funcionais. Entretanto, os achados so#re a efic%cia da =# na DA s'o inconstantes e est'o su&eitos a limita es metodol$gicas e ( gravidade da demncia das amostras selecionadas, uma vez que os estudos mais recentes se voltam para os est%gios iniciais da doena, e seus #enefcios so#re a sa"de humana, especialmente so#re a cogni'o, n'o foram totalmente esta#elecidos. 2or esse motivo, s'o necess%rios estudos adicionais que &ustifiquem a sua utiliza'o J>OCBE7aA, )SS0K. H1@1B Cr.ti$as ao trata#ento at'a% Os ini#idores de colinesterase tm sofrido v%rias crticas quanto ( sua utiliza'o. Ima delas p e em d"vida a sua efic%cia, uma vez que, na doena de Alzheimer, outros sistemas de neurotrasmissores alm do sistema colinrgico s'o acometidos, e tam#m porque essas drogas n'o atuam so#re o comprometimento sin%ptico e neuronal. -al crtica n'o invalida o tratamento com essas drogas, apenas aponta para a necessidade de se #uscar outras a#ordagens teraputicas para a doena J76-C676, )SSGK. Outro aspecto diz respeito ao tratamento a longo prazo com os 64hE e a rela'o custo-#enefcio, principalmente porque a melhora o#servada com o uso destes medicamentos muito discreta e os mesmos acarretam o emprego de altos custos financeiros pelos sistemas de sa"de. Em geral, os medicamentos disponveis atualmente para o tratamento de DA tm efeito discreto, mas em alguns casos este se mostra mais evidente. 7'o se pode determinar como ser% a resposta sem antes iniciar o tratamento e o#servar os seus #enefcios, uma vez

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que a resposta aos 64hE #astante heterognea, sendo que alguns pacientes se #eneficiam muito, enquanto outros muito pouco ou n'o respondem J76-C676, )SSG\ >OCBE7aA, )SSEK. H1@1C Perspe$tiGas f't'ras Diversos estudos por todo o mundo se esforam na #usca por medicamentos que venham suprir a carncia que e!iste ho&e no tratamento da Doena de Alzheimer, entre eles medicamentos que se&am capazes de interferir na fisiopatologia da doena, cu&os principais processos s'o os efeitos t$!icos da protena ;-amil$ide e a hiperfosforila'o da protena tau. Apesar de o tratamento atual ser limitado, de efeitos discretos so#re a doena, n'o se &ustifica a#rir m'o do tratamento, uma vez que este, mesmo com limita es, se mostra capaz de melhorar a qualidade de vida do paciente e seus familiares e cuidadores, e minimizar os dficits cognitivos, comportamentais e funcionais, ainda que temporariamente. Alm disso, a decis'o so#re o tratamento a longo prazo depende muito da resposta individual de cada paciente e da e!perincia do mdico J76-C676, )SSG\ <O--67O, )SSEK. At o momento, n'o e!istem preditores clnicos ou #iol$gicos da efic%cia desses medicamentos, e, por esse motivo, &ustifica-se a prescri'o dos 64hE para todos os pacientes portadores da doena de Alzheimer, desde que n'o ha&a contra-indica es quanto ao seu uso, destacando-se a import:ncia do mane&o racional dessas drogas e o critrio acerca da interrup'o do tratamento. Alm disso, em todos os casos deve-se avaliar a rela'o custo#enefcio, uma vez que estes medicamentos possuem alto custo e o #enefcio, na maioria dos casos, discreto J>OCBE7aA, )SSEK. 2ara Bovestone et al.JFNNHK, citados por >orlenza J)SSEK,
As drogas antidemncia devem ser descontinuadas nos seguintes casosW JFK quando o paciente adere mal ao tratamento\ J)K se a deteriora'o cognitiva mantm-se no mesmo ritmo prvio, ap$s trs a seis meses de tratamento\ J0K quando h% r%pida deteriora'o ap$s um perodo inicial de esta#iliza'o\ ou JDK se, ap$s um perodo de interrup'o do tratamento, constata-se n'o haver mais #enefcios oriundos da droga.

O desenvolvimento de op es teraputicas mais eficazes e seguras no tratamento da Doena de Alzheimer consiste em um o#&etivo avidamente perseguido e que deve ser alcanado. Drogas capazes de interferir na evolu'o natural da doena, #em como a ela#ora'o de tcnicas que permitam o diagn$stico mais precoce da doena determinar'o o tratamento da doena e uma possvel revers'o de seu processo patol$gico. 9%rios estudos por toda a comunidade cientfica mundial tm sido feitos com esse o#&etivo, entretanto, alguns

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tm sido interrompidos em fun'o da ocorrncia de efeitos adversos graves, como no caso de agonistas muscarnicos e nicotnicos. As recentes desco#ertas acerca dos mecanismos envolvidos na patognese da DA levar'o ( desco#erta de tratamentos mais especficos e eficazes. As pesquisas n'o param J>OCBE7aA, )SSEK. H14 :rata#ento far#a$o%&gi$o os istIr+ios ne'ropsi$o%&gi$os As a#ordagens medicamentosas para transtornos comportamentais devem ser mantidas por tempo limitado, com reavalia es freqfentes e monitoriza'o da efic%cia e dos efeitos adversos. Os principais grupos indicados incluem antipsic$ticos JneurolpticosK, antidepressivos, ansiolticos, sedativos, esta#ilizadores de humor e 64hE JE7=EB@ACD- et al., )SSEK. Os sintomas que melhor respondem ao tratamento com neurolpticos s'oW agita'o, agressividade e psicose Jalucina es e delriosK. Entre os mais utilizados est'o o haloperidol JS,E-) mgbdiaK e a risperidona JS,E-) mgbdiaK, entre outros JE7=EB@ACD- et al., )SSEK. Entre as drogas esta#ilizadoras de humor est'o a car#amazepina J)SS-MSS mgbdiaK e o %cido valpr$ico J)ES-FSSS mgbdiaK. Essas drogas possuem a'o anticonvulsivante e podem ser utilizadas para controlar comportamentos agitados JE7=EB@ACD- et al., )SSEK. A depress'o freqfente na DA, da a utiliza'o de antidepressivos. Os mais utilizados s'o nortriptilina JHE a FSS mgbdiaK, amitriptilina JES-FSS mgbdiaK, ini#idores de recapta'o de serotonina, como o citalopram JFS-0S mgbdiaK, sertralina JES-FSS mgbdiaK e fluo!etina JFS-DS mgbdiaK JE7=EB@ACD- et al., )SSEK. Os 64hE s'o capazes de melhorar alguns dist"r#ios comportamentais e psicol$gicos, como apatia, irrita#ilidade, psicose, entre outros, se mostrando como drogas promissoras nesse sentido, entretanto seu uso com essa indica'o n'o est% regulamentado JE7=EB@ACD- et al., )SSEK. H1A :rata#ento n-o far#a$o%&gi$o O tratamento n'o farmacol$gico pode ser direcionado a duas fun es, sendo ( rea#ilita'o cognitiva e ao controle dos sintomas de comportamento e psicol$gicos. Entretanto, as interven es s'o pouco eficazes em alguns pacientes, mas, mesmo que discretamente, se mostram efetivas oferecendo suporte social e cognitivo ao paciente. Outro fator importante diz respeito aos cuidadores desses pacientes, que sofrem so#recarga devido

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aos cuidados constantes e ininterruptos que o paciente necessita, o que gera graus vari%veis de dist"r#ios de sa"de fsica e mental. 2or esse motivo, o suporte deve a#ranger, alm do paciente, familiares e cuidadores JE7=EB@ACD- et al., )SSEK. 7o que diz respeito ao tratamento das fun es cognitivas, o tratamento multidisciplinar visa complementar o tratamento farmacol$gico da DA e utiliza-se de uma srie de mtodos de interven'o para melhorar ou manter o desempenho cognitivo do paciente. Entre as principais tcnicas, destacam-se tcnicas de treinamento cognitivo, orienta'o nutricional, estrutura'o do am#iente, passeios, programas de e!erccios fsicos, terapias com m"sica, sendo que a prioridade das interven es propostas esta#elecer o uso mais eficiente da mem$ria. Entretanto, estas estratgias trazem maior #enefcio em fases precoces da doena J<O--67O et al., )SS)K. Outro tipo de interven'o fundamental a realizada com as famlias dos pacientes, cu&os o#&etivos consistem em a&udar a famlia do paciente portador de doena de Alzheimer a lidar melhor com sua so#recarga emocional e ocupacional gerada pelo cuidado intensivo e dar su#sdios para a famlia a&udar o paciente com suas dificuldades. Aiesen JFNNHK, citado por <ottino et al. J)SS)K, descreveu alguns aspectos a serem a#ordados &unto aos familiares de pacientes com DAW ^informa es so#re a doena e os recursos disponveis na comunidade, aconselhamento so#re como lidar com situa es do dia a dia e a possi#ilidade de trocar e!perincias e falar de seus sentimentos com pessoas que vivem situa es semelhantes_ J<O--67O et al., )SS)K. 2rogramas educacionais e treinamento do cuidador melhoram os dist"r#ios de comportamento do paciente e a rea'o do cuidador aos mesmos, melhorando os nveis de estresse para am#os. Alm disso, esse tipo de interven'o retarda a institucionaliza'o, e, de modo isolado mostra efic%cia em muitos casos, evitando ou retardando o uso de f%rmacos, e, quando em associa'o com medica'o psicotr$pica, a efic%cia aumentada JE7=EB@ACDet al., )SSEK.

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6 CONSIDERAJES /INAIS O envelhecimento populacional tem levado a um aumento da prevalncia de doenas neurodegenerativas, como a doena de Alzheimer, cu&o principal fator de risco a idade. Assim, a relev:ncia desta doena e do conhecimento acerca da mesma se torna evidente. 7os "ltimos anos, muito &% se desco#riu so#re a patognese da doena e sua fisiopatologia, entretanto, em#ora os estudos concernentes ( DA este&am avanados, muito ainda faltam para a total compreens'o de seus mecanismos de instaura'o, desenvolvimento e fatores de risco, quer se&am estes genticos ou am#ientais. 7o que diz respeito ao tratamento, atualmente, as interven es teraputicas disponveis possuem apenas fun'o paliativa, sendo incapazes de trazer a cura ou a revers'o do processo patol$gico uma vez instaurado. 9%rias pesquisas tm sido feitas no sentido de #uscar drogas que se&am capazes de interferir com a evolu'o natural da doena e na #usca de tcnicas que possi#ilitem um diagn$stico mais precoce da doena. Diante desses fatos, torna-se necess%rio aprofundar ainda mais os estudos acerca da DA e estimular as pesquisas acerca da doena no <rasil, uma vez que esta constitui uma doena heterognea e estreitamente ligada a fatores culturais e sociais. T importante ressaltar que os profissionais de sa"de devem estar preparados para lidar com o diagn$stico e o tratamento de doenas incapacitantes como a doena de Alzheimer, alm de au!iliarem no plane&amento de atividades de rea#ilita'o e orienta'o familiar.

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