revistapesquisa.fapesp.brhttp://revistapesquisa.fapesp.br/2012/01/16/quando-o-timo-nao-vaibem/ MARIA A !

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!ome#a-se a $onhe$er me%hor a ra&'o por que as pessoas $om s(ndrome de )o*n+ que atin,e uma em $ada -00 $rian#as+ s'o mais sus$et(veis a desenvo%ver doen#as autoimunes do que o restante da popu%a#'o. e%as+ um sofisti$ado me$anismo que ensina as $.%u%as de defesa a re$onhe$er e $ombater o que . estranho ao or,anismo en$ontra-se desre,u%ado+ mostraram pesquisadores brasi%eiros em um estudo pub%i$ado em setembro no Journal of Immunology. A $onsequ/n$ia desse desequi%(brio . que as $.%u%as que deveriam prote,er o $orpo passam a ata$0-%o+ %evando ao desenvo%vimento de enfermidades autoimunes $omo o diabetes tipo 1+ o hipotireoidismo ou a doen#a $e%(a$a. A pediatra Ma,da !arneiro-1ampaio e sua equipe no Instituto da !rian#a 2I!r3 da 4a$u%dade de Medi$ina da 5niversidade de 1'o 6au%o 24M5163 verifi$aram que a%,o n'o andava bem $om o amadure$imento das $.%u%as de defesa das $rian#as $om s(ndrome de )o*n quando puderam $omparar a atividade do timo de%as $om a do timo de $rian#as sem o prob%ema. 7r,'o pequeno e a$hatado em forma de borbo%eta+ o timo se situa no t8ra9+ atr0s do osso esterno e : frente do $ora#'o+ e fun$iona $omo uma es$o%a de treinamento de ,uerra. ; a%i que um ,rupo espe$ia% de $.%u%as de defesa < os %inf8$itos =+ respons0veis por orquestrar o $ombate a infe$#>es e a e%imina#'o de $.%u%as doentes < aprende a distin,uir o que inte,ra o pr8prio $orpo e deve ser preservado daqui%o que vem de um or,anismo estranho e deve ser e9terminado. ?uando o timo fun$iona bem+ os %inf8$itos que passam por esse treinamento e se mostram $apa&es de re$onhe$er e ata$ar as $.%u%as do pr8prio or,anismo s'o destru(dos a%i mesmo < a morte . o destino de @AB a @-B dos %inf8$itos =. 18 saem do timo para a $ir$u%a#'o san,u(nea e

a %inf0ti$a os CB a AB restantes dos %inf8$itos+ que demonstram ter a habi%idade de identifi$ar e ata$ar apenas os a,entes infe$$iosos+ os $ompostos estranhos ao $orpo ou as $.%u%as defeituosas. a s(ndrome de )o*n+ por.m+ esse ri,oroso sistema de preparo e se%e#'o $e%u%ar en$ontra-se desba%an$eado. " desaDuste no amadure$imento dos %inf8$itos s8 $ome#ou a fi$ar evidente nos E%timos anos+ quando o ,rupo de Ma,da usou t.$ni$as de bio%o,ia mo%e$u%ar para estudar o timo de 60 $rian#as 21F $om s(ndrome de )o*n e F6 sem3 $om idade entre F meses e 12 anos. =odas e%as haviam passado por uma $irur,ia para $orri,ir defeitos $ard(a$os ,raves que e9i,iu a retirada do timo. Ao $omparar o fun$ionamento do timo+ os pesquisadores $onstataram que+ em m.dia+ esse 8r,'o era menos ativo nas $rian#as $om s(ndrome de )o*n do que naque%as sem o prob%ema 2$%ique no info,r0fi$o abai9o3. 4" =GMAH)A !AR GIR"-1AM6AI" / 516 http://revistapesquisa.fapesp.br/*p-$ontent/up%oads/2012/01/timo.Dp,

http://revistapesquisa.fapesp.br/*p-$ontent/up%oads/2012/01/timo.Dp," ,eneti$ista !ar%os A%berto Moreira 4i%ho e a psiquiatra e espe$ia%ista em bioinform0ti$a Ie%ena Jrentani ava%iaram o n(ve% de ativa#'o de quase 22 mi% ,enes nas $.%u%as do timo e verifi$aram que $er$a de F00 desses ,enes+ muitos de%es respons0veis pe%a mu%tip%i$a#'o $e%u%ar e pe%o amadure$imento das $.%u%as de defesa+ se en$ontravam menos ativos nas $rian#as $om )o*n. 5m em espe$ia% $hamou a aten#'o. ; o ,ene autoimmune regulator 2AIRG3. Gsse ,ene $odifi$a a produ#'o de uma prote(na essen$ia% para a se%e#'o apropriada dos %inf8$itos =. 1em essa prote(na+ os %inf8$itos no$ivos ao pr8prio or,anismo n'o s'o e9terminados no timo+ $omo deveriam+ e se espa%ham pe%o $orpo. A pato%o,ista Maria Irma 1ei9as )uarte e a biom.di$a 4%avia Afonso Kima observaram que havia duas ve&es mais $.%u%as $om o ,ene AIRG ativo no timo das $rian#as sem )o*n do que no daque%as $om a s(ndrome. Gm m.dia+ 1AA $.%u%as por mi%(metro quadrado e9pressavam o AIRG no timo das $rian#as do primeiro ,rupo e apenas -0 no daque%as do se,undo. L" bai9o n(ve% de e9press'o do ,ene AIRG permite $ompreender por que as doen#as autoimunes s'o mais frequentes em quem tem s(ndrome de )o*nM+ $onta Ma,da.

O Projeto Autoimunidade na criana: investigao das bases moleculares e celulares da autoimunidade de incio precoce n 200 !" 2# $% Modalidade 6roDeto =em0ti$o Coordenadora Ma,da !arneiro-1ampaio < 4M516 Investimento RS 1.F-0.--0+6T 24A6G163 " padr'o de a$ionamento dos ,enes nas $.%u%as do timo aDuda tamb.m a e9p%i$ar os sinais $%(ni$os observados em $rian#as $om )o*n+ a anoma%ia $romossNmi$a mais $omum em seres humanos+ $ausada pe%a presen#a de uma $8pia e9tra do $romossomo 21 no nE$%eo das $.%u%as. )esde muito $edo na vida+ boa parte das pessoas $om )o*n apresenta prob%emas autoimunes desen$adeados pe%o ataque das $.%u%as de defesa a 8r,'os espe$(fi$os. " ris$o de desenvo%ver hipotireoidismo+ diabetes tipo 1 ou doen#a $e%(a$a . respe$tivamente F ve&es+ 6 ve&es e de 10 a F0 ve&es maior entre as $rian#as $om s(ndrome de )o*n do que no restante da popu%a#'o. I0 quase tr/s d.$adas tamb.m se sabe que o timo dessas $rian#as . menor do que o daque%as sem a anoma%ia $romossNmi$a. Ante os resu%tados de a,ora+ Ma,da e sua equipe prop>em uma reinterpreta#'o da ori,em dos prob%emas autoimunes frequentes na s(ndrome de )o*n. LAs enfermidades autoimunes que essas $rian#as apresentam s'o de$orrentes de uma imunodefi$i/n$ia prim0ria+ e n'o se$und0ria $omo se $%assifi$a atua%menteM+ afirma. " que essa reava%ia#'o si,nifi$aO Gm primeiro %u,ar+ que a $ausa das doen#as autoimunes nas pessoas $om )o*n . diferente do que se pensava. LA ori,em do mau fun$ionamento do sistema de defesa de%as . ,en.ti$a e apare$e durante a forma#'o do embri'oM+ $onta Ma,da. At. ent'o+ a e9p%i$a#'o mais a$eita pe%os espe$ia%istas era que esses prob%emas autoimunes de$orriam da de,enera#'o do timo $ausada pe%o enve%he$imento pre$o$e. Gm se,undo %u,ar+ que essas $rian#as podem n'o estar re$ebendo medi$a#'o adequada. A fim de aprimorar o tratamento dessas $rian#as+ a equipe de Ma,da e a do pediatra Pan Musta$$hi ini$iaram em de&embro no Iospita% Infanti% )ar$Q Rar,as+ em 1'o 6au%o+ a tria,em daque%as que t/m s(ndrome de )o*n e apresentam infe$#>es re$orrentes mesmo depois de va$inadas $ontra doen#as virais e ba$terianas. G%es pretendem verifi$ar se essa sus$etibi%idade maior a infe$#>es < e%as podem a,ravar os prob%emas $ard(a$os+ frequentes nas $rian#as $om )o*n < tamb.m de$orre do mau fun$ionamento do timo. L1e for $onfirmado+ poderemos pro,ramar uma va$ina#'o $omp%ementar na tentativa de me%horar a resposta imuno%8,i$a dessas $rian#as e+ em $ertos $asos+ indi$ar o uso preventivo de antivirais e antibi8ti$os para aque%as $om $ardiopatia $on,/nitaM+ di& Pan.

 MARIA A !"A

Anos atr0s o ,rupo do Instituto da !rian#a de$idiu investi,ar a atividade do timo na s(ndrome de )o*n porque o padr'o de prob%emas imuno%8,i$os apresentados por essas $rian#as %embrava o de outra enfermidade rara asso$iada : disfun#'o desse 8r,'o: a po%iendo$rinopatia autoimune tipo 1 2A6G!G)3. !omum em ita%ianos da 1ardenha+ fin%andeses e Dudeus iranianos+ essa po%iendo$rinopatia+ tamb.m se $ara$teri&a pe%a atividade anorma% do timo. Gm ambas+ %inf8$itos que deveriam ser destru(dos es$apam : se%e#'o e ata$am o pr8prio $orpo por $ausa da atividade anorma% do ,ene AIRG+ que se en$ontra no $romossomo 21. a A6G!G) a%tera#>es na estrutura desse ,ene+ $omo a en$ontrada em 200- pe%o ,rupo de Ma,da em uma fam(%ia de brasi%eiros des$endentes de ita%ianos+ preDudi$am a e9press'o do AIRG e a se%e#'o dos %inf8$itos =. a s(ndrome de )o*n tre$hos muito pequenos de materia% ,en.ti$o < os mi$ro-R As+ en$ontrados em abundUn$ia no $romossomo 21 < podem interferir na atividade do AIRG e de outros ,enes. L6retendemos investi,ar o pape% desses mi$ro-R As na pr89ima etapa do traba%hoM+ $onta Ma,da. G%a e os pesquisadores da 516 p%aneDam ainda usar testes que permitam ava%iar o tamanho e a atividade do timo para identifi$ar+ se poss(ve% antes mesmo do nas$imento+ essas e outras imunodefi$i/n$ias prim0rias ,raves. !onsideradas raras+ essas enfermidades se manifestam muito $edo na vida e dei9am as $rian#as mais sus$et(veis a infe$#>es ou a prob%emas autoimunes. !a%$u%a-se que uma em $ada 10 mi% $rian#as apresente a%,uma forma de imunodefi$i/n$ia ,rave 2parte dos $asos $om a%tera#'o no timo3+ quase sempre fata% sem o tratamento $orreto. 5ma das imunodefi$i/n$ias que os pesquisadores esperam dete$tar $edo . a s(ndrome de )iHeor,e+ que afeta uma em $ada F mi% $rian#as. !onsequ/n$ia da perda de um peda#o do $romossomo 22+ essa s(ndrome $ausa defeitos no $ora#'o e na fa$e e impede o desenvo%vimento norma% do timo. )e 1B a 2B das $rian#as $om a s(ndrome podem at. mesmo nas$er sem o timo+ o que impede a forma#'o do sistema imuno%8,i$o e s8 . $orri,ido por meio do transp%ante do 8r,'o. A equipe do I!r quer identifi$ar ainda os $asos de imunodefi$i/n$ia $ombinada ,rave+ que atin,e 1 em $ada F0 mi% beb/s.

os E%timos anos a%,uns estados norte-ameri$anos in$%u(ram na tria,em neonata% < o teste do pe&inho < um e9ame que mede o nEmero de %inf8$itos re$.m-%iberados pe%o timo+ que fun$ionam $omo indi$ador no san,ue da atividade do 8r,'o. Mas o teste ,en.ti$o ainda . $aro para ser adotado pe%o sistema pEb%i$o de pa(ses $omo o Jrasi% < seriam ne$ess0rios a $ada ano 51S 2+F mi%h>es para ap%i$ar o teste :s 600 mi% $rian#as que nas$em no estado de 1'o 6au%o. 6or esse motivo+ o ,rupo da 516 pensa em aproveitar a u%trassono,rafia do feto+ feita durante a ,esta#'o+ para ava%iar o tamanho do timo. LGsse seria apenas um item a mais a ser verifi$ado durante a ava%ia#'o de anoma%ias fetais por u%trassomM+ di& Kui& Antonio unes de "%iveira+ $hefe do 1ervi#o de Radio%o,ia do I!r. !omo o timo . propor$iona%mente ,rande no feto+ . poss(ve% identifi$0-%o por meio desse e9ame de ima,em. L"s $asos em que o timo for menor que o norma% ou n'o estiver vis(ve% seriam $onsiderados suspeitos e os m.di$os poderiam so%i$itar um %eu$o,rama %o,o ap8s o nas$imentoM+ e9p%i$a "%iveira. A obstetra Rose%i omura+ do )epartamento de "bstetr($ia e Hine$o%o,ia da 4M516+ traba%ha a,ora para des$obrir as me%hores $ondi#>es t.$ni$as para ava%iar o timo por u%trassom no E%timo e9ame pr.-nata%+ sem aumentar muito a dura#'o e o pre#o do e9ame. Identifi$ar mais $edo a atividade anorma% do timo . importante para a sobreviv/n$ia do re$.mnas$ido. As $rian#as $om imunodefi$i/n$ias ,raves+ por e9emp%o+ n'o devem re$eber a va$ina J!H+ ap%i$ada %o,o ap8s o nas$imento. Gssa va$ina antituber$u%ose . produ&ida $om ba$i%os vivos+ que podem $ausar uma infe$#'o ,rave < e at. fata% < nesses beb/s. L?uanto antes se fi&er o dia,n8sti$o+ mais $edo se pode pro,ramar a imuni&a#'o mais adequada para a $rian#aM+ afirma a pediatra !ristina Va$ob+ $hefe da 5nidade de A%er,ia e Imuno%o,ia do I!r. os $asos de imunodefi$i/n$ia $ombinada ,rave+ o dia,n8sti$o pre$o$e permite o en$aminhamento r0pido da $rian#a para o transp%ante de $.%u%as hematopoi.ti$as+ a Eni$a op#'o terap/uti$a poss(ve% por ora. Artigo cientfico KIMA+ 4. A. et al. )e$reased AIRG e9pression and ,%oba% thQmi$ hQpofun$tion in )o*n 1Qndrome. The Journal of Immunology. v. 1T- 263+ p. C.F22-C0. 1A set. 2011. http://revistapesquisa.fapesp.br/*p-$ontent/up%oads/2012/01/0A0-0ACW1@1.pdf http://revistapesquisa.fapesp.br/*p-$ontent/up%oads/2012/01/0A00ACW1@1.pdfhttp://***.printfriend%Q.$om/print/v2O ur%Xhttp://revistapesquisa.fapesp.br/2012/01/16/quando-o-timo-nao-vai-bem/ http://***.printfriend%Q.$om/print/v2Our%Xhttp://revistapesquisa.fapesp.br/2012/01/16/quandoo-timo-nao-vai-bem/