A farmacodinmica estuda a relao entre os frmacos e seus alvos,
bem como a resposta fisiolgica decorrente desta interao e os respectivos mecanismos desta ao.
importante distinguir os termos alvo e receptor de frmacos, pois muitas vezes os alvos no so, necessariamente, estruturas de membrana denominadas receptores.
Os alvos dos frmacos so basicamente de quatro tipos: Enzimas Molculas transportadoras Canais inicos Receptores
Algo bastante interessante que os frmacos no criam novos efeitos no organismo, mas em vez disso, modulam funes fisiolgicas alteradas pelos processos patolgicos.
Para que haja a interao entre o frmaco e seu alvo necessrio uma ntima relao entre a molcula alvo e a molcula do frmaco, isto , necessita- se de afinidade. Alm da afinidade imprescindvel a especificidade, ou seja, o frmaco deve interagir exclusivamente com o seu alvo, visando minimizar efeitos no desejados. Esta afinidade/especificidade deve ser recproca, tanto da molcula alvo pelo frmaco, quanto do frmaco por seus alvos.
1. FRMACOS QUE INTERAGEM COM ENZIMAS As enzimas compem um amplo grupo de molculas alvo de frmacos. Muitas enzimas esto envolvidas nos processos patolgicos e podem ter suas aes inibidas aps interao com frmacos. Ou ento, os frmacos podem atuar como falsos substratos, em que a molcula do frmaco sofre transformao qumica, formando um substrato anormal, subvertendo a via metablica normal.
Como exemplos de interao frmaco-enzimas, visando a modulao de processos patolgicos temos:
Inibio da enzima conversora de angiotensina (ECA), responsvel pela converso de angiotensina I em angiotensina II, um potente vasoconstritor. Os inibidores da ECA (IECA) impedem que ocorra esta converso e, consequentemente, resultam na reduo dos nveis pressricos devido inibio da vasoconstrio.
Inibio da cicloxigenase (COX), enzima chave no processo de metabolizao do cido araquidnico e produo de prostaglandinas, mediadores qumicos da inflamao. Os anti-inflamatrios inibem irreversivelmente a COX, culminando na reduo do processo inflamatrio decorrente da diminuio da produo de prostaglandinas.
O sulfametoxazol anlogo estrutural do cido aminobenzico (PABA) e inibe de forma competitiva uma enzima bacteriana, a diidropteroato sintetase, que responsvel pela incorporao do PABA ao cido diidroflico. Por conseguinte, bloqueia a sntese do cido diidroflico e diminui a quantidade de cido tetraidroflico metabolicamente ativo, co-fator na sntese de purinas, timidina e DNA.
2. FRMACOS QUE INTERAGEM COM PROTENAS CARREADORAS So frmacos que atuam bloqueando o transporte de substncias endgenas, ou de outros frmacos administrados concomitantemente no mesmo medicamento. Muitas vezes as protenas carreadoras esto envolvidas na excreo renal de alguns frmacos (secreo tubular ativa) e o bloqueio deste transporte reduz a eliminao do frmaco, aumentando seu tempo de meia vida. Por exemplo:
Imipenem + Cilastatina: o imipenem um antimicrobiano de amplo espectro utilizado em infeces graves. A associao de cilastatina na mesma formulao farmacutica aumenta o tempo de ao do imipenem, pois a cilastatina inibe a protena responsvel pela secreo tubular do imipenem. Desta forma, a inibio da excreo de imipenem, realizada pela cilastatina, promove o aumento do tempo de meia vida.
A probenecida, quando associada s penicilinas, como por exemplo ampicilina, aumenta o tempo de ao deste antimicrobiano em decorrncia da inibio de sua secreo tubular. 3. FRMACOS QUE INTERAGEM COM CANAIS INICOS Alguns frmacos interagem canais inicos que modulam o influxo de determinados ons. O aumento ou a reduo da quantidade intracelular do on envolvido resulta em eventos bioqumicos intracelulares, e consequentemente, no efeito farmacolgico.
Diferente destes, h canais inicos regulados por ligantes, ou ionotrpicos, cuja ao dependente da interao com seu ligante, os quais veremos adiante.
As sulfonilurias (substncias anti-hiperglicemiantes secretagogos de insulina) bloqueiam os canais de potssio (K + ) das clulas das ilhotas de Langerhans no pncreas. Este bloqueio promove o efluxo de ons potssio (K + ), causando despolarizao da membrana celular, que permite a entrada de ons Ca + e leva liberao de insulina.
4. FRMACOS QUE INTERAGEM COM RECEPTORES Os receptores so estruturas especializadas produzidas pelo organismo, com o intuito de reconhecer e responder a molculas endgenas, as quais possuem grande afinidade. A interao entre a substncia endgena (agonista) e seu receptor estabelece uma comunicao qumica que coordena as funes de diferentes clulas do organismo. Tal fenmeno conhecido como transduo do sinal.
Muitas substncias exgenas, tais como os frmacos, possuem afinidade a estes receptores e so capazes de interagir com eles. Desta interao ocorrem respostas que resultam na alterao ou modulao de funes fisiolgicas. Tais alteraes e modulaes so observadas sob a forma de efeitos teraputicos.
Os receptores dividem-se basicamente em quatro tipos: Canais inicos regulados por ligantes Receptores ionotrpicos Receptores acoplados protena G Receptores Metabotrpicos Receptores ligados quinase Receptores nucleares
Estas estruturas moleculares altamente especializadas, ditas receptores, so capazes de amplificar os sinais bioqumicos gerados da interao com seus ligantes. Muitas vezes ocorre a formao de metablitos conhecidos como segundos mensageiros. Os segundos mensageiros podem se difundir pela clula e conduzir informaes para uma ampla variedade de alvos, que respondem ao estmulo de um nico receptor. Por exemplo, uma molcula de hormnio esteride se liga ao seu receptor e inicia uma srie de eventos bioqumicos que resultam na transcrio de muitas cpias de RNAm especficos, que por sua vez produzem vrias cpias de uma nica protena.
4.1. CANAIS INICOS REGULADOS POR LIGANTES RECEPTORES IONOTRPICOS Os receptores ionotrpicos so constitudos por macromolculas contendo vrias subunidades que, pelo modo como se distribuem na membrana celular, formam um canal central (ionforo). Em pelo menos uma dessas subunidades encontra-se o local de reconhecimento de ligantes endgenos.
Muitos frmacos atuam sob estes receptores mimetizando as substncias endgenas, ora melhorando, ora bloqueando o fluxo de ons atravs do canal.
Os receptores nicotnicos da acetilcolina, bem como os receptores dos cido -aminobutrico (GABA), so exemplos destes receptores.
No caso dos receptores nicotnicos, h interao da acetilcolina e de uma das subunidades do receptor (especificamente a ) que resulta em uma alterao da configurao estrutural do receptor, ocasionando a abertura do canal, e, consequentemente, a entrada de ons Na+ para o interior da clula, gerando a transmisso do impulso nervoso. O tempo para a resposta celular aps a ligao da acetilcolina pode ser medido em milissegundo, ou seja, extremamente rpido.
4.2. RECEPTORES ACOPLADOS PROTENA G METABOTRPICOS Os receptores vinculados s protenas G, quando ativados, desencadeiam um processo de transduo e amplificao, cujo resultado final resulta de uma ativao em cascata de sistemas enzimticos. Constituem a maior famlia de receptores de membrana.
Primeiramente o ligante extracelular detectado especificamente pelo receptor presente na superfcie celular (afinidade e especificidade). Por sua vez, o receptor desencadeia a ativao da protena G localizada intracelularmente, logo abaixo da membrana. A seguir, a protena G ativada modifica a atividade de um elemento efetor, geralmente uma enzima ou um canal inico. Este elemento modifica ento a concentrao do segundo mensageiro intracelular que desencadeia uma srie de eventos bioqumicos, resultando na resposta fisiolgica.
Os principais segundos mensageiros so o monofosfato de adenosina cclico (AMPc), ons clcio (Ca+), os fosfoinositdios e o monofosfato de guanosina cclico (GMPc).
4.2.1. Monofosfato de adenosina cclico (cAMP) O AMPc atua como segundo mensageiro intracelular, mediando vrios processos no organismo. Exerce a maioria dos seus efeitos pela estimulao de protenas cinases AMPc-dependentes. Essas cinases, quando ativadas, ganham a capacidade de fosforilar enzimas intracelulares, e podem originar diferentes efeitos. Entre outras coisas, o AMPc est envolvido na mobilizao de energia armazenada; (degradao de carboidratos no fgado e triglicerdeos nas clulas adiposas) conservao de gua pelos rins; aumento na freqncia e fora de contrao do corao, todas por meio da ativao de enzimas pelas cinases AMPc-dependentes. As aes do AMPc, quando o estmulo cessado, so interrompidas por uma cascata enzimtica e o AMPc degradado.
4.2.2. Clcio e fosfoinositdios Alguns neurotransmissores, hormnios e fatores de crescimento podem originar essa via de segundos mensageiros. Pode ser desencadeada por receptores ligados protena G ou ligados tirosina-cinase, que leva estimulao de uma enzima de membrana, a fosfolipase C (PLC). Essa enzima atua em um componente da membrana plasmtica, o fosfatidilinositol-4,5- bifosfato (PIP2), clivando-o em diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que so segundos mensageiros. O diacilglicerol atua somente na membrana, onde ativa uma protena cinase sensvel a fosfolipdeos e ao clcio, protena cinase C. Essa protena, uma vez ativada pode atuar em outras enzimas e desencadear vrios processos. J o IP3 atua no citoplasma (devido a sua maior hidrossolubilidade) e desencadeia a liberao de Ca2+ de suas vesculas de armazenamento. O Ca2+ em alta concentrao pode se ligar calmodulina, e este complexo pode ativar novas protenas.
4.2.3. Monofosfato de guanosina cclico (cGMP) Apresenta um mecanismo muito semelhante ao cAMP, mas desempenha seu papel somente em alguns tipos especficos de clulas. Atua estimulando protenas cinases cGMP-dependentes. o mecanismo que medeia as respostas ao xido ntrico (NO), e alguns agentes vasodilatadores utilizam-se dessa via para exercerem seus efeitos. Os mecanismos de sinalizao nem sempre ocorrem isoladamente. Pode haver interao entre esses mecanismos, de maneira antagnica ou sinrgica. Por exemplo, frmacos vasopressores, que contraem o msculo liso do endotlio, atuam pela liberao de Ca2+, mediada pelo IP3, e frmacos que levam ao relaxamento da musculatura lisa atuam atravs do aumento do cAMP (ao antagnica). Na liberao da glicose pelo fgado, h uma atuao conjunta de cAMP e fosfoinositdios (ao sinrgica).
4.3. RECEPTORES LIGADOS QUINASE
Os receptores ligados a protenas de transduo so receptores de membrana que incorporam um domnio intercelular de protena quinase ( em geral, tirosina quinase) em sua estrutura. Podem fazer um acoplamento direto ou indireto.
4.4. RECEPTORES NUCLEARES
Os receptores nucleares so receptores que regulam a transcrio de genes. Alguns deles na verdade se localizam no citosol e migram para o compartimento nuclear na presena da ligante, mas a maioria se localiza no ncleo.
Tipo de interao Fora de Ligao (kcal/mol) Covalente 50 - 150 Inica/eletrosttica 5 - 10 Lig. de hidrognio 2 - 5 Hidrofbicas 0,5 - 1
Conseqncias da ligao frmaco-receptor Agonistas e antagonistas