1

Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

MODULO 1 Exerccios
Caso clnico 1: Doena de Plummer
M.T.T, mulher, 59 anos, branca, casada, natural e procedente de Caxias do Sul, foi
atendida no Hospital Geral da cidade com queixa de palpitaes, dispnia a esforo,
emagrecimento (6 kg) e perda de apetite que vinha manifestando h um ano. A
paciente relatou ter bcio h 30 anos, tendo procurado atendimento mdico quando
notara aumento da regio cervical. Na ocasio, a cirurgia fora proposta, porm a
paciente descobrira estar grvida, no tendo retornado para reavaliao. O volume
do bcio aumentou gradualmente, resultando em sinais de compresso local, como
disfagia para alimentos slidos e dispnia em decbito dorsal. Os exames
laboratoriais gerais (hemograma, plaquetas, eletrlitos, enzimas hepticas,
creatinina, glicemia, albumina, anti-HIV) estavam inalterados. O perfil de funo
tireoideana foi: TSH de 0,05 UI/mL (VR: 0,4 a 5 UI/mL) , T3 de 285 ng/dL (VR: 80
a 200 ng/dL) e T4 livre de 3,6 ng/dL (VR: 0,7 a 1,8ng/dL). A cintilografia de tireide
com I revelou aumento de volume com ndulo parcialmente hipercaptante
ocupando o leito tireoidiano direito. No havia captao no lobo esquerdo. A
captao total de iodo em 24 horas foi de 61% (VRl: 15-35%), indicando diagnstico
de bcio nodular quente, com ndice de captao elevado. Posteriormente a
paciente foi encaminhada para cirrgica de retirada do ndulo.
Questes:
1a) Discorra sobre a fisiopatologia da doena e as alteraes clnicas apresentadas
pela paciente.
1b) Aps a cirurgia, quais as opes teraputicas disponveis para melhorar as
consequncias da tireoidectomia?
Resposta:
1a) O hipertiroidismo na doena de Plummer (bcio nodular txico ou adenoma
txico) ocasionado pela produo exagerada de hormnios tiroidianos, a partir de
reas autnomas presentes nas leses uni ou multinodulares do tecido tiroidiano.
A evoluo natural da doena caracterizada primeiramente pelo aparecimento
do tecido autnomo, por mutao no receptor de TSH, que fica ativado
constitutivamente e inicia, ento, a produo de hormnios independentemente do
estmulo normal do TSH. medida que este tecido vai crescendo, a quantidade
hormnio secretada se eleva e inicia processo de supresso do TSH endgeno; em
conseqncia, os tecidos normais da glndula deixam de funcionar e toda a
produo hormonal dependente do ndulo ou ndulos autnomos. Posteriormente,
esta vai aumentando e surge a tirotoxicose (tecidos expostos a altos nveis de
hormnios da tireide).

2
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

As caractersticas clnicas do hipertiroidismo incluem: perda de peso, sudorese,

fadiga, palpitao, taquicardia, agitao e tremor, fraqueza muscular, angina e
insuficincia cardaca, diarria, oligomenorria e subfertilidade, e bcio. Algumas
dessas caractersticas podem ser observadas na paciente, alm disso, a
demonstrao de concentrao suprimida de TSH e concentrao elevada de
hormnios da tireide (T4 e T3) confirmam o diagnstico de hipertiroidismo. Porm,
aps o estabelecimento do diagnstico de hipertiroidismo, pode haver ainda dvida
relacionada causa da doena. Nessas circunstncias o cintilograma pode auxiliar,
sendo difusamente captante na doena de Basedow-Graves e nodular na doena de
Plummer. Nesse caso, a captao foi uninodular hipercaptante (bcio nodular
quente), e por tanto, foi confirmado o diagnstico de Doena de Plummer. A
pesquisa de auto- anticorpos direcionados contra o tecido da tireide tambm pode
ajudar na diferenciao dessas duas doenas, estando presente na doena de
Basedow-Graves e ausente na doena de Plummer.
1b) Quando o bcio se torna muito grande causando problemas estticos,
compresso do esfago ou traquia dificultando ingesto de alimentos e respirao
respectivamente, o tratamento de escolha a cirurgia (tireoidectomia) com retirada
da glndula aumentada. Aps a tireoidectomia parcial ou total, recomendada a
reposio com tiroxina (T4), principal hormnio secretado pela glndula tireide.
Essa reposio importante, porque os hormnios tiroidianos tm importante funo
no crescimento, desenvolvimento e controle metablico, bem como efeitos sobre o
sistema nervoso, cardiovascular e sseo, alm de inibirem a secreo hipofisria de
TSH. Na ausncia desses hormnios (T4 e T3), a tireide pode ser novamente super
estimulada, o que aumenta as chances de reaparecimento ou disseminao de
ndulos na glndula.

3
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 2: Hipotireoidismo seguido de hipertireoidismo.

G.K.M, mulher, 41 anos, caucasiana, foi encaminhada para avaliao endcrina com
queixa de cabelos ressecados. No havia antecedentes pessoais ou histria familiar
de doena autoimune. No exame, a tireide no era palpvel e os exames
complementares realizados nessa ocasio mostravam TSH: 15,3 UI/mL (VR: 0,4 a
5 UI/mL) e T4 total: 7,4 g/dL (3,2 a 12,6g/dL). Aps o diagnstico, foi iniciado
tratamento com levotiroxina (LTX) 25 g/dia. A dose foi aumentada, paulatinamente,
at atingir 100 g/dia. Aps seis semanas, a paciente encontrava-se assintomtica
com exame fsico normal e TSH de 2,2 UI/mL. A dose de LTX foi mantida em 100
g/dia. No asno seguinte, apresentava-se assintomtica, sem exoftalmia, com TSH:
0,005 UI/mL e T4 livre: 2,38 ng/dL (VR: 0,7 a 1,8ng/dL), sendo suspensa a LTX.
Seis semanas aps, apresentava TSH: 0,007 UI/mL, T4 livre: 2,15 ng/mL, Ac antiTPO: 173 IU/mL (VR: <35UI/mL), TRAb: 14% (VR: < 10%). A ultra-sonografia
mostrou glndula de volume normal, heterognea, com ecogenicidade grosseira. A
cintilografia evidenciou bcio difuso hipercaptante (captao de I 131 de 24 h: 37%)
(VR: 20% a 35%). No foi instituda qualquer teraputica. Retornou posteriormente
com os resultados dos exames: TSH: 0,2 UI/mL; T4 livre: 1,12 ng/dL e TRAb: 12%
e desde ento permanece eutiridea. Na tabela 1 podem ser vistos os resultados
dos principais exames complementares realizados.
Questo:
2a) Discorra sobre a fisiopatologia e as alteraes clnicas apresentadas pela
paciente da doena inicial e de sua evoluo.
Resposta:
2a) De acordo com os achados laboratoriais possvel observar que a paciente
apresenta TSH elevado e concentraes normais de T4 total, caracterstico de
hipotireoidismo. Por este motivo iniciou-se terapia de reposio hormonal com
levotiroxina, reduzindo as concentraes elevadas de TSH e normalizando os
sintomas fsicos da paciente. Aps um ano de terapia com 100 g/dia de tiroxina, a
paciente apresentou concentraes baixas de TSH e concentraes altas de T4
livre, sendo assim suspensa a reposio hormonal com levotiroxina. A pesquisa para
Ac anti-TPO (antitireoperoxidase) e anti-tireoglobulina mostrou-se elevada, indicando
que a dosagem elevada do hormnio provocou o desenvolvimento de uma doena
auto-imune, na qual o prprio organismo passou a produzir anticorpos contra as
enzimas responsveis pela sntese dos hormnios da glndula tireide. Neste caso,
ocorre um mecanismo compensatrio, no qual a glndula passa a captar mais iodo,
entretanto, o prprio organismo produz anticorpos que reduzem a atividade das
enzimas responsveis pela sntese dos hormnios tireideos, permanecendo a
paciente eutireidea (concentraes normais dos hormnios tireideos).

4
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 3: Sindrome de Cushing

K.T.S. mulher, 19 anos, natural de Rio Branco (AC), procurou o Centro de Sade por
apresentar nos ltimos 2 anos ganho de peso (20 kg), fraqueza, debilidade muscular
de aparecimento gradativo. No ultimo ano teve um aborto espontneo seguido de
perodos de amenorria, edema nos membros inferiores e presso arterial elevada
(150 x 100 mmHg). Nos ltimos trs meses teve poliria, polidipsia, dores lombares,
calafrios, febre e vmitos. No exame fsico, apresentou obesidade central, fcies de
lua cheia, acne, hisurtismo, estrias violceas no abdmen, coxas e braos. A
glicemia estava aumentada (347 mg/dL, V.R. 100 mg/dL) e o cortisol urinrio
tambm. No teste de supresso com 2 mg de dexametasona, o cortisol plasmtico
foi de 47,7 g/dL (VR: 8,7-22,4 g/dL) e no teste com 8 mg de dexametasona, o
cortisol diminuiu para 8,7 g/dL. Realizou-se nova coleta apos 48h, obtendo-se o
resultado de 55,37 g/dL. O ACTH foi de 1 pg/mL (VR: <46pg/dL). A tomografia
computadorizada de abdmen com nfase nas supra-renais revelou uma massa
arredondada com captao do meio de contraste, medindo cerca de 32 x 32 mm,
localizada na topografia supra-renal esquerda.
Questo:
3a) Discorra sobre a fisiopatologia da doena e explique as alteraes clnicas
apresentadas pela paciente.
Resposta:
3a) Uma exposio prolongada dos tecidos do corpo a altas concentraes de
cortisol ou a qualquer outro glicocorticide resulta na Sndrome de Cushing (SC). Na
descrio do caso, a paciente K.T.S apresenta vrias das caractersticas clinicas da
SC, como aumento de gordura abdominal, fcies de lua cheia, acne, hisurtismo,
estrias abdominais, fraqueza muscular, aborto, alm dos achados laboratoriais,
confirmando uma tolerncia glicose diminuda (concentrao srica de glicose
elevada), levando a um quadro de hiperglicemia. Aps confirmar a produo
excessiva de cortisol, importante saber a causa do excesso de secreo do
hormnio. A etiologia pode ser dividida em dois grandes grupos de acordo com os
nveis de ACTH circulantes: ACTH-dependente e ACTH-independente. O primeiro
pode ser ocasionado por tumor hipofisrio ou extra-hipofisrio (secretor de ACTH); o
segundo pode ser causado por tumores da adrenal, sendo que o adenoma de suprarenal corresponde a uma freqncia de 10% a 15%. Os adenomas supra-renais so
em geral leses pequenas, menores que 3 cm e representam cerca de 60% dos
tumores adrenais secretores de cortisol, sendo a principal causa da SC.
Classicamente, o ACTH no detectvel no plasma de pacientes com tumores
na adrenal. Nos pacientes com SC ACTH-dependente (Doena de Cushing), o
ACTH do plasma pode estar dentro da faixa de referncia ou moderadamente

5
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

elevado. Freqentemente, o nvel de ACTH do plasma est muito alto nos pacientes
com produo ectpicas de ACTH. Nos pacientes com SC ACTH-dependente, o
cortisol do soro, ou urinrio estar parcialmente suprimido aps dois dias de
dexametasona 2mg. A falta de supresso na paciente sugere uma produo
ectpica de ACTH ou secreo autnoma de cortisol por um tumor na adrenal.
Porm, os nveis baixos de ACTH eliminam as chances de produo ectpica de
ACTH, enquanto a varredura por tomografia computadorizada (deteco de uma
massa arredondada localizada na topografia supra-renal esquerda) confirma
diagnostico de adenoma de supra renal.

6
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 4: Sndrome do ovrio policstico

Uma mulher jovem consultou seu doutor porque estava com uma quantidade de
plos excessiva em seu lbio superior, abdmen e coxas. A paciente era
moderamente obesa e apresentava distrbios menstruais. Os exames laboratoriais
indicaram concentraes sricas de testosterona de 3,5mmol/L, LH de 14U/L e FSH
de 3U/L. No ultrassom dos ovrios, foi constatada a presena de mltiplos cistos. A
paciente foi diagnosticada com sndrome do ovrio policstico e o tratamento
sugerido pelo mdico foi o medicamento Selene.
Questes:
4a) Explique a fisiopatologia da doena com base nos achados clnicos da paciente.
4b) Descreva o mecanismo de ao do medicamento utilizado pela paciente
4c) E justifique sobre o ponto de vista estrutural a escolha do mesmo.
4a) Estes achados so caractersticos da sndrome do ovrio policstico;
concentrao de testosterona levemente elevada e LH (1,6 a 9,3U/L) elevada em
relao ao FSH (2,4 a 9,3U/L). As caractersticas clnicas desta condio inclui
hirsutismo (crescimento de plos terminais na mulher em reas anatmicas
caractersticas de distribuio masculina), acne, distrbios menstruais e obesidade,
mas existe considervel variao na sua prevalncia e severidade. Nem sempre h
mudanas hormonais tpicas presentes. A patognese da questo incerta. Os
ovrios sintetizam normalmente

andrgenos (principalmente

testosterona

androstenediona) mas sua secreo aumentada na sindrome de ovrio policstico.

Converso de andrgenos a estrgenos no fgado e tecido adiposo inibe a secreo
de FSH (prevenindo a ovulao) e estimula a de LH (estimula a secreo de
andrgenos).
4b e 4c) O tratamento de ovrio policstico com o medicamento Selene (combinao
de estrognico etinilestradiol e do progestognico acetato de ciproterona,)
bastante comum, uma vez que acetato de ciproterona inibe a ao de andrgenos,
possibilitando assim o tratamento de doenas causadas por produo excessiva de
andrgenos ou uma sensibilidade maior da paciente a estes hormnios. O acetato
de ciproterona associado a um estrgeno complementa o tratamento de distrbios
andrognicos.
Ciproterona um produto sinttico que apresenta estrutura semelhante dos
hormnios sexuais naturais. Pode ser considerado como derivado da 17-alfahidroxiprogesterona. Na forma de acetato potente antagonista de andrognios,
inibindo quase todos os receptores-andrognicos do corpo, entre eles, os folculos

7
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

pilosos. Possui tambm atividade progestacional e suprime a secreo de

gonadotrofinas. Atua como antagonista competitivo da diidrotestosterona pela sua
ligao ao receptor andrognico. A ao teraputica da Ciproterona resulta da
inibio da produo de testosterona e da interferncia na ao andrognica.
Ciproterona indicada no tratamento do hirsutismo intenso, alopcia andrognica
grave, nas formas graves de acne e seborria nas mulheres. Ciproterona ainda
usada no tratamento do cncer da prstata e para controlar a libido na
hipersexualidade severa ou no desvio sexual em homens adultos.
Os contraceptivos hormonais orais "combinados" atuam atravs de trs mecanismos
bsicos: eles interrompem a maior parte da funo ovariana devido uma
interferncia nos intrincados mecanismos de "feedback" do eixo hipotlamo-hipfiseovrios. Os padres usuais de secreo do FSH (hormnio folculo estimulante) e do
LH (hormnio luteinizante) pela hipfise so consideravelmente alterados. Como
conseqncia, o desenvolvimento dos folculos ovarianos interrompido nos seus
primeiros estgios de crescimento, e nenhum deles atinge o estgio de folculo
maduro. A liberao do pico ovulatrio de LH pela hipfise tambm fica abolida. Esta
interferncia no funcionamento do eixo hipotlamo-hipfise-ovrios constitui o
principal mecanismo de ao dos contraceptivos hormonais, resultando na
supresso da ovulao; eles produzem alteraes especficas no endomtrio (a
mucosa que reveste o interior da cavidade uterina) que, no caso de uma eventual
falha na inibio da ovulao, criam uma considervel dificuldade para a
implantao do ovo fecundado; e, eles produzem um espessamento da secreo
mucosa produzida pelo colo uterino, com isto criando uma dificuldade subida dos
espermatozides para o interior do tero.
Desta forma, os contraceptivos hormonais do tipo "combinado" apresentam
um mecanismo contraceptivo principal (a interrupo da funo ovariana com a
conseqente inibio da ovulao) e dois outros mecanismos complementares (que,
isoladamente, no so confiveis mas que, associados supresso da ovulao,
aumentam a eficcia contraceptiva total).

8
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 5: Menopausa

M.S.C, mulher com 54 anos de idade, caucasiana, com data da ltima menstruao
h dois anos, encaminhada pelo cardiologista com quem se trata desde os 45 anos
de idade por hipertenso arterial leve/moderada. Apresenta queixas de fogachos,
caracterizados pela sensao de ondas de calor que se irradiam da poro superior
do trax para o pescoo e cabea, acompanhada de intensos suores que se
agravam noite, acabando por determinar insnia, ansiedade, irritabilidade e
depresso. Refere tambm dificuldade no ato sexual, por apresentar ressecamento
vaginal, com freqentes crises de ardor e dificuldade de urinar (disria e polaciria),
fatos que ocorrem com freqncia no dia seguinte relao sexual. Queixa-se
tambm de diminuio da libido. No exame fsico, foi observado peso de 62 Kg,
altura de 1,64 cm, ndice de massa corporal (IMC) de 23 (kg/cm2), presso arterial
de 140 x 90mmHg. Mamografia normal. Citologia onctica com esfregao atrofico.
Densitometria ssea com osteopenia leve em L2L4 e colo do fmur. LH e FSH
aumentados e estradiol diminudo.
Questes:
5a) Discorra sobre a fisiopatologia da doena e explique as alteraes clnicas
apresentadas pela paciente
5b) Indique dois dos principais grupos de frmacos utilizados no tratamento dessa
condio clinica e seus respectivos mecanismos de ao.
5c) Comente as diferentes modificaes estruturais neste grupo de frmacos (em
relao ao prottipo) e suas consequncias na atividade do mesmo.
Resposta:

5a) Menopausa, ou fim das menstruaes espontneas, um processo biolgico natural,

que ocorre na vida da mulher: com o envelhecimento, ocorre uma alterao na estrutura e
funo dos folculos ovrios. A menopausa, ou seja, o cessar das menstruaes
espontneas, ocorre em virtude da grande reduo na atividade dos ovrios, que deixam,
deste modo, de libertar vulos mensalmente. Ao mesmo tempo, os estrognios comeam a
ser secretados em menor quantidade. O organismo da mulher fica, ento, exposto a um
novo ambiente hormonal, designado por hipoestrogenismo. Se este se instala de uma forma
sbita, as mulheres apresentam sintomas que sero muito mais exuberantes, do que se a
instalao for lenta e progressiva. Por razes desconhecidas, o ovrio perde ou consome a
maior parte dos seus folculos at menarca, chegando menopausa com um nmero
reduzido. Nessa altura, a primeira expresso da reduo significativa da funo dos folculos
ovarianos o aparecimento das irregularidades menstruais, que podem durar vrios anos.
Numa primeira fase, os ciclos tornam-se mais curtos, por maturao folicular acelerada,
mantendo alguma regularidade; mais tarde, tornam-se irregulares, sucedendo-se ciclos de
durao muito varivel. A amenorria definitiva surge ao fim de algum tempo, quando ocorre

9
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III
a falncia dos ovrios, devida ao consumo total dos seus folculos. A diminuio, ou a
ausncia, do estrgeno, estimula a hipfise, que produz nveis crescentes de FSH.
No caso da paciente acima, os fogachos presentes no perodo noturno, levando
insnia, irritabilidade, ansiedade e depresso, perda da libido e ressecamento vaginal, so
caractersticos da diminuio dos nveis de estrgeno. Devido ao fato do estrgeno ser
considerado protetor do sistema cardiovascular, por promover aumento da lipoprotena HDL,
sua ausncia pode ser a responsvel pelo desenvolvimento da hipertenso. A atrofia genital
gerada pela condio hipoestrognica a responsvel pelo aparecimento da dificuldade de
urinar, ardor (disria e polaciria) no dia seguinte relao sexual. Como o estrgeno
estimula a proliferao celular, sua ausncia garante o comportamento atrfico ao exame de
citologia onctica. O principal sinal apresentado pela paciente foi a osteopenia que
caracterstica de mulheres na fase de menopausa. Acontece porque o estrgeno estimula a
atividade dos osteoblastos, promovendo anabolismo e crescimento sseo, ou seja, quando
ausente, ocorre uma desregulao nesse processo, culminando no desenvolvimento da
osteoporose. Os nveis de LH e FSH encontram-se elevados em decorrncia tambm do
baixo estradiol.

5b) O tratamento da menopausa feito com base na reposio hormonal, com estrognios
e progestognios sintticos que atuam simulando os hormnios sexuais femininos,
"regularizando" seus nveis, devido semelhana estrutural com os hormnios endgenos,
e diminuindo, assim os sintomas clnicos da paciente. Um exemplo de frmaco pode ser o
Raloxifeno (modulador seletivo dos receptores de estrognio

SERM): efeitos

antiestrognicos sobre tecidos mamrio e endometrial e estrognicos sobre os ossos e

metabolismo de lipdeos.

5c) Para ser eficiente, o hormnio estrognico deve possuir as caractersticas abaixo:

10
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III
So exemplos de alteraes estruturais em estrognios:

Para Progestognios, a estrutura bsica deve conter:

importante salientar que progestognios derivados da testosterona, possuem a mesma

estrutura bsica, porm, no C17, no lugar de uma cetona (presente nos derivados da
progesterona), possuem uma hidroxila.

11
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 6: Disfuno ertil

H.P.T, 49 anos, sexo masculino, diabtico e hipertenso, fazendo uso de
hipoglicemiantes orais e antihipertensivos, fez uma consulta mdica para solucionar
o seu problema de disfuno ertil.
Questes:
6a) Explique a fisiopatologia da disfuno ertil.
6b) Cite e descreva o mecanismo de ao da principal classe de frmacos usados
no tratamento dessa condio clnica.
6c) Indique as alteraes estruturais entre os diferentes frmacos dessa classe
teraputica e as principais conseqncias destas modificaes.
Resposta:
6a) A ereo peniana um evento neurovascular modulado por fatores fisiolgicos,
psicolgicos e hormonais, cujo resultado final o relaxamento da musculatura lisa
peniana. Isto resulta da interao entre o sistema nervoso central (no hipotlamo),
estmulos locais (ex: tteis), visuais, olfatrios, auditivos e imaginrios. Assim,
durante o estmulo sexual, impulsos nervosos promovem a liberao de
neurotransmissores dos terminais nervosos do tecido cavernoso bem como de
fatores relaxantes tais como acetilcolina, neuropeptdeos (VIP, CGRP), prostanides
(PGE1), histamina, ATP/adenosina e principalmente o xido Ntrico (NO), levando ao
aumento do fluxo sangneo local resultante do relaxamento da musculatura lisa
vascular nas artrias e arterolas que irrigam o tecido ertil. O papel fundamental do
NO est em ativar a Guanilato Ciclase solvel (GCs) expressa em clulas
musculares lisas. Essa ativao causa elevao nos nveis de guanosina
monofosfato cclica cclicos (GMPc), o qual clivado a partir do trifosfato de
guanosina (GTP). Consequentemente, o GMPc promove uma srie de eventos
(activao da proteina quinase G PKG, Activao dos canais inicos dependentes
do cGMP,que reduzem o Ca 2+ intracelular; Abertura dos canais de K+ que ocasiona
a hiperpolarizao intracelular; O xido nitrico activa a bomba de Na+/K+ ATPase da
membrana celular, a qual aumenta o potencial de membrana das clulas musculares
lisas) que culmina com a reduo dos nveis de clcio intracelular, promovendo o
relaxamento da musculatura lisa e conseqente vasodilatao. J a degradao do
GMPc no metablito inativo 5-GMP, pela enzima fosfodiesterase-5 (PDE5), est
relacionada no controle do tnus vascular.
A disfuno ertil o termo mdico mais comumente aceito que define a
incapacidade do homem em alcanar ou manter uma ereo (peniana) adequada

12
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

para satisfao sexual. Tal distrbio possui diferentes causas: psicolgica, orgnica
ou fsica (neurolgica, vascular ex.: Hipertenso, Diabetes, Tabagismo,
Dislipidemia - hormonal, farmacolgica ex.: antipsicticos, anti-hipertensivos e
antidepressivos) ou at mesmo mista.
6b) Os inibidores da fosfodiesterase tipo V (Sindenafil, Vardenafil, tadalafil) ao
inibirem a isorforma que inativa o GMPc, a qual responsvel pela degradao do
mesmo em 5GMP no corpo cavernoso, aumentam potencialmente o efeito relaxante
do xido ntrico sobre esse tecido aps a ativao da via xido ntrico/GMPc que
ocorre com a estimulao sexual.
6c) Os inibidores da fosfodiesterase tipo V foram desenvolvidos partir da estrutura
qumica do GMPc para ter similaridade e se ligar no stio ativo da enzima
fosfodiesterase V. As alteraes estruturais realizadas nestes tem como principal
objetivo aumentar atividade e T 1/2 do frmaco. Neste ponto podemos observar que
no Vardenafil a substituio da metila por um grupo etila aumentou a seletividade do
mesmo em relao ao Sindenafil (doses menores para conseguir o mesmo efeito) e
o Tmax do frmaco (de 0.7-0.9 h) quando comparado ao Sindenafil (T max: 1 h). J a
insero de anis aromticos no tadalafil torno a substncia mais apolar com
objetivo de aumentar o T1/2 do frmaco (T1/2: 17,5 h) por retardamento da absoro.

13
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 7: Osteoporose

M.A.J., 48 anos, mulher, caucasiana, casada, foi encaminhada ao ambulatrio de do
Hospital de Clnicas da UFPR com dor intensa na regio torxica aps ter cado no
banheiro. Aps radiografia toraco-lombar, foi detectada uma fratura em uma das
costelas. Na consulta com a ortopedista de planto, a paciente relatou estar na prmenopausa (segundo o seu ginecologista), ciclos menstruais irregulares com curtos
perodos de amenorria. Relatou ser fumante desde os 16 anos, no praticar
atividade fsica e fazer baixo consumo de derivados de leite. Por ser asmtica faz
uso crnico de glicocorticides. Suspeitando ser uma fratura de causa secundria, a
mdica solicitou a dosagem de clcio srico que foi de 9,2 mg/dL (VR: 9,0 a 10,7
mg/dL) e urinrio (24 h) de 137,5 mg/24horas (VR: 100 a 350 mg/24horas). A
densitometria ssea (DMO) revelou comprometimento da coluna lombar e do fmur,
com Z-score entre -1,0 e -2,5, mostrando que a DMO encontrava-se reduzida nos
dois stios anatmicos. Tratamento: Residronato (5 mg/dia); Carbonato de clcio
(1500 mg/dia) + vitamina D (3750 mg/dia).
Questes:
7a) Discorra sobre as alteraes clnicas apresentadas pela paciente e a
fisiopatologia da doena.
7b) Detalhe a farmacodinmica dos medicamentos usados no tratamento.
7c) Relacione a estrutura atividade desses frmacos.
Resposta:
7a) A osteoporose a deteriorao da microarquitetura do esqueleto causando
aumento da fragilidade dos ossos. Essa deteriorao decorrente de uma
reabsoro ssea exarcebada devido ao aumento no recrutamento e na ao dos
osteoclastos, onde a atividade dos osteblastos est reduzida e no suficiente para
repor a matriz reabsorvida. Essa exacerbao na atividade dos osteoclastos pode
ter vrias causas, entre elas o uso crnico de glicocorticides, o que feito pela
paciente M.A.J. O uso de glicorticoides responsvel por aumento da reabsoro
pelos osteoclastos, reduz o recrutamento dos osteoblastos, bem como induz a
apoptose prematura dos osteoblastos/ ostecitos.

Alm disso, hbitos como

tabagismo, baixo consumo de derivados do leite, ausncia de prtica de exerccios

colaboram para a acelerao do quadro da osteoporose. Como a paciente relata
estar no perodo de pr-menopausa, os nveis de estrgeno esto diminuindo
levando a uma possvel osteopenia sendo mais um fator de risco para o
agravamento da doena.
Para muitos pacientes, a primeira indicao da doena ocorre quando elas
sofrem uma fratura, como a que ocorreu com a M.A.J, pois a avaliao da densidade
ssea pode demorar meses ou anos para quantificar seguramente a perda de osso.

14
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

A dosagem de clcio srico encontra-se dentro do valor de referncia, isso ocorre

porque na osteoporose os parmetros bioqumicos no esto alterados.

7b e 7c) Para a paciente foram prescritos os seguintes medicamentos: Residronato

(5 mg/dia); Carbonato de clcio (1500 mg/dia) + vitamina D (3750 mg/dia).
Devido baixa ingesto de derivados do leite, a paciente demonstra ter uma
alimentao pobre em clcio. E por tanto, a suplementao com Clcio juntamente
com vitamina D importante para promover a mineralizao da matriz ssea. Alm
disso, a administrao de vitamina D tambm aumenta a absoro de clcio no
intestino e diminui a sntese e a liberao de PTH (reabsoro ssea), regulando a
concentrao de clcio plasmtico.
O Residronato pertence classe dos bifosfonatos. Essa classe geralmente
indicada para tratamento e preveno de osteoporose em mulheres na psmenopausa.

Sua ao farmacolgica devido a Inibio do processo de

reabsoro ssea (Inibem a ativao, formao e o recrutamento de osteoclastos,

alm de diminuir sua meia vida), podendo levar at mesmo a um aumento da
densidade ssea (estimula a proliferao de osteoblastos).
Os bifosfonatos so derivados dos pirofosfatos, e por tanto possuem uma
estrutura comum P-C-P tornando o biofosfonato resistente ao de enzimas que
degradam o pirofosfato. Alteraes nas cadeias laterais R1 e R2 resultam em
diferenas na absoro oral e na eficcia dos frmacos derivados. O uso prolongado
e continuo dos biofosfonatos pode enfraquecer o osso em funo da inibio da
reabsoro ssea necessria para o reparo fisiolgico de microdanos que ocorrem
no dia a dia.

15
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 8: Osteoporose na Artrite idioptica Juvenil

A.S.C, sexo masculino, jovem, acompanhado desde trs anos de idade (1999) na
Unidade de Reumatologia Peditrica do ICr HC/FMUSP com diagnstico de Aritrite
Idioptica Juvenil (AIJ) forma sistmica. O paciente apresentava febre diria h mais
de 15 dias e exantema reumatide. Teve curso clnico com quadro poliarticular, com
acometimento das seguintes articulaes: cotovelos, punhos, tornozelos, joelhos e
interfalangeanas proximais. Desde o incio do tratamento, o paciente necessitou de
corticosterides e metotrexato para controle da doena. A famlia interrompeu o
acompanhamento ambulatorial por trs anos (1999 at 2002) e suspendeu a
indometecina (3,0 mg/kg/dia) e o metotrexato (15 mg/m 2 /semana), mantendo
apenas o uso de prednisona (0,5 mg/kg/dia). O paciente retornou ao ambulatrio em
2002, devido presena de vrias artrites. Neste perodo, foi reintroduzida a
indometacina (3,0 mg/kg/dia), metotrexato (30 mg/m 2/semana), sendo mantida
mesma dose da prednisona e associada ciclosporina (5,0 mg/kg/dia) para
tratamento do quadro poliarticular. O paciente manteve a medicao em 2003
quando a densitometria ssea mostrou osteopenia, com escore Z= -1,8 desviopadro. Cinco meses aps essa avaliao, o paciente apresentou dor intensa na
regio dorsal, sem antecedente de trauma. radiografia simples e ressonncia
nuclear magntica de coluna, foram constatadas fraturas das vrtebras torcicas (T5
e T8), com compresso medular discreta em T8. A conduta ortopdica incluiu o
repouso no leito, analgesia, calcitonina e rtese de coluna. Neste perodo, a
densitometria ssea mostrou escore Z = -5,2 desvios-padro. Foi prescrito
alendronato (70 mg/semana) e Calcitonina nasal (200 UI/dia). Como o paciente
apresentava hipercalciria, foi instituda a hidroclorotiazida (50 mg/dia).
Progressivamente houve melhora da dor e limitao. A fratura teve consolidao ao
exame radiogrfico de 2004. No houve alteraes neurolgicas ao exame clnico.
Questes:
8a) Neste paciente a Artrite Idioptica Juvenil e seu tratamento levou ao
aparecimento de osteoporose. Discorra sobre as alteraes clnicas apresentadas
pela paciente e a fisiopatologia da doena.
8b) Quanto ao tratamento adotado (Alendronato e Calcitonina), detalhe seu
mecanismo de ao.
8c) Relacione a estrutura atividade destes farmacos com os demais de sua classe.
Resposta:
8a) A Artrite Idioptica Juvenil (AIJ) uma doena inflamatria crnica, caracterizada por
dores nas articulaes, febre alta e erupes cutneas. Apresenta como formas clnicas a
artrite

sistmica

(acompanhada

de

febre

intermitente,

linfadenopatia,

serosite

hepatoesplenomegalia), oligoarticular (quando h o acometimento de menos de 5

articulaes) e poliarticular (com acometimento de mais de 5 articulaes). A doena pode
levar, com seu agravamento, ao quadro de osteoporose.

16
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III
No caso, o paciente apresenta febre e exantema reumatide, caractersticos da AIJ,
como descrito acima.
Glicorticides a longo prazo influenciam no metabolismo de clcio e fosfato. Alem
disso, exerce efeitos sobre a sntese de colgeno pelos osteoblastos e sua degradao pela
colagenase. Modificam a transcrio dos genes da colagenase e inibem a induo dos
genes nos osteoblastos mediada pela vitD. Quando administrados a longo prazo, reduzem a
formao de osteoblastos (que depositam a matriz ssea) e aumentam a atividade de
osteoclastos (que digerem a matriz ssea), influenciando, assim, no aparecimento da
osteoporose. Os outros medicamentos da terapia, como metrotexato e ciclosporina tambm
so facilitadores do aparecimento da osteoporose. Durante o tratamento, foi descrito a
suspenso da terapia, atitude que pode ter conseqncias srias e irreversveis, como piora
da inflamao, deformidades articulares irreversveis, destruio da cartilagem e piora da
capacidade fsica, fato evidenciado pelo surgimento de fraturas das vrtebras torcicas dos
paciente.

8b) O Alendronato um bifosfonato inibidor especfico da reabsoro ssea, atuando sobre

os osteoclastos.
A Calcitonina um hormnio protico sintetizado pelas clulas C da tireide
responsvel por regular os nveis de Ca2+. Inibe a atividade dos osteoclastos em ao
contrria do PTH.

8c) O Alendronato pertence classe dos bifosfonados que so resultantes da substituio

na estrutura bsica P- O - P do pirofosfato por P- C- P, tornando-se, por isso, resistentes
ao de enzimas que degradam o pirofosfato.

17
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Alendronato

18
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 9: Diabete Mellitus tipo II (A)

J.P.B., 79 anos, aposentada, casada, residente na zona rural. Veio a Campina
Grande-PB para uma reviso com o seu mdico, poisse queixava de falta de ar e
cansao. diabtica h 10 anos (a me morreu diabtica e as irms tambm
apresentam a doena), faz uso de insulina, teve um infarto agudo do miocrdio h 4
anos quando descobriu que hipertensa, possui Insuficincia Cardaca Congestiva
(ICC). Nunca bebeu nem fumou e relata no ter tido alergia. Atualmente pesa 77 kg,
informa ter uma alimentao adequada com restrio de sal, carboidratos e gordura,
mas no realiza atividade fsica. Toma medicamentos para diabetes, hipertenso
arterial, insuficincia cardaca congestiva, hipercolesterolemia e reumatismo.
Faz acompanhamento particular com o mdico cardiologista desde o infarto que
monitora o seu quadro metablico e endcrino. Faz exames laboratoriais a cada 5-6
meses. Contudo nos ltimos dias no se sentiu bem, alertou sinais de cansao,
muita sede e excesso de diurese. Os resultados dos testes laboratoriais foram:
glicose 200 mg/dl (VR: 60-99 mg/dl); uria 80 mg/dl (VR:15-40 mg/dl); creatinina 1,7
mg/dl (VR: 0,5-1,0 mg/dl); cido rico 8,0 mg/dl (VR: 1,5-6,0mg/dl) e colesterol HDL
32 mg/dl. (VR: 45-65 mg/dl). Colesterol total, triglicerdios e leuccitos totais,
estavam dentro dos valores de referencia.
Questes:
9a) Discorra sobre as alteraes clnicas apresentadas pela paciente e a
fisiopatologia da doena.
9b) Detalhe o mecanismo de ao da Metformina e da Glibenclamida. Exames
detectaram um provvel avano na doena, qual alterao farmacolgica poderia
ser feita?
9c) Indique a relao da estrutura-atividade desses dois frmacos com seus
respectivos prottipos.
Resposta:
9a) um grupo de doenas metablicas hiperglicemia resultantes do defeito de
secreo e ou ao de insulina, resultando em nveis elevados de glicemia. Assim,
ocorre hiperglicemia pela ao descontrolada de glicose pelo fgado, captao baixa
da glicose pelo esqueltico, com reduzida sntese de glicognio. Quando o limiar
renal para reabsoro da glicose ultrapassado, ocorre perda de glicose na urina
(glicosria), causando diurese osmtica (poliria), que por sua vez provoca
desidratao, sede e aumento na ingesto de lquidos (polidipsia). O diabetes tipo II
acompanhado de resistncia insulina e comprometimento da secreo da
insulina. Em consequncia a disturbios metabolicos, surgem diversas complicaes
no decorrer dos anos como as que afetam os vasos sanguneos (doena
macrovascular e microangiopatia) e os rins (levando a insuficincia renal crnica,
hipertenso e nefropatia diabtica)

19
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Alteraes clnicas e laboratoriais: Cansao, dispinia, sede, diurese, glicose,

uria, creatinina, cido rico e HDL
Patologias

correlacionadas: infarto

agudo

do

miocrdio,

hipertenso,

ICC,

hipercolisteremia.
PS: A presena de uria ou creatinina elevadas s ocorre quando o rim j perdeu
mais de 50% de sua capacidade funcional. medida que cai a funo renal, podem
surgir hipertenso arterial, edema, hematria e infeco urinria.

9b) Metformina: Biguanidas

Mecanismo de ao: As biguanidas so sensibilizadores de insulina, aumentando a
captao da glicose e sua utilizao na musculatura esqueltica e tecido adiposo
(reduzindo assim a resistncia a insulina), diminuem a produo heptica de gicose
(gliconeognese heptica). A metformina, alm de reduzir o nvel de glicemia, reduz
tambm as lipoprotenas de baixa densidade e de densidade muito baixa (LDL e
VLDL). No somente, reduzem a absoro de glicose pelo TGI.
Glibenclamida: Sulfonilurias de segunda gerao secretagogos de insulina.
Mecanismo de ao: As sulfonilurias exercem a sua principal ao sobre as clulas
B, estimulando a liberao de insulina pelo pncreas, reduzindo assim o nvel
plasmtico da glicose. Existem receptores de alta afinidade das sulfonilurias nos
canais KATP na membrana plasmtica das clulas B, e a ligao de uma sulfoniluria
como a glibenclamida acompanha sua potncia na liberao de insulina. A
glibenclamina reduz a permeabilidade das clulas B ao K + ao bloquear os canais de
KATP, causando despolarizao, entrada de Ca 2+ e secreo de insulina.
Detectado um provvel avano na doena: Utilizao combinada de um dos tipos
de insulina.
9c) Metformina: Substituio dos grupos amina contido na estrutura original
(fenformina) e anel benzenico por grupos metilas para diminuio do efeito colateral
Acidose ltica.
Glibenclamida: Sulfonilurias de segunda gerao: Todos os membros desta
classe de substncias so arilsulfonilurias substitudas. Elas diferem por
substituies na posio para do anel benznico (tendo como consequncia o
aumento da durao da ao do frmaco) e na substituio da metila num resduo
de nitrognio da molcula da uria (diminuindo a metabolizao enzimtica pelo

20
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

citocrmo P450. Essas modificaes fazem da glibenclaminda um frmaco

consideravelmente mais potente que os agentes iniciais.

21
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

Caso clnico 10: Diabete Mellitus tipo II (B)

M.H. sexo masculino, caucasiano, professor, passou a ganhar peso aos 23 anos,
poca em que, por excesso de trabalho abandonou a prtica esportiva. Levantavase uma ou duas vezes noite para urinar e apresentou perodos de diarria de
durao de 5 a 7 dias, intercalados com constipao intestinal. Aos 49 anos, aps
vrias tentativas de dietas frustradas, est pesando 92 kg, 175 cm de altura; PA
14/9, freqncia cardaca de 96 bpm, obesidade abdominal, pele seca, problemas
visuais, hiperpigmentao na perna esquerda. O paciente negou qualquer
sintomatologia nesta ocasio, a no ser dor abdominal aps a ingesto de alimentos
gordurosos. Em exame de rotina no pr-operatrio de colecistectomia, o paciente
soube ser diabtico: glicemia: 232mg/dL (VR: 60-99 mg/dl), HbA1c: 11,4% (at 5%),
uria e creatinina normais, microalbuminria: 45 /min, colesterol e triglicrides
elevados. O mdico receitou ao paciente o tratamento com insulina mista NPH (55
unidades pela manh) e Daonil 5mg/dia. O paciente mostrou-se tambm
hipertensivo e por este motivo medicamento anti-hipertensivo e exerccios fsicos
tambm foram prescritos.
Questes:
10a) Discorra sobre as alteraes clnicas apresentadas pelo paciente e a
fisiopatologia da doena.
10b) Descreva o mecanismo de ao dos frmacos utilizados pelo paciente
10c) Justifique sobre o ponto de vista estrutural a escolha dos mesmos.
Resposta:
10a) De acordo com os achados laboratoriais possvel observar que a paciente
apresenta concentraes sricas de glicose elevadas, uma vez que a concentrao
mxima aceitvel de glicose 100mg/dL, como conseqncia, a glicosilao da
hemoglobina (HbA1c) tambm est elevada e expressa como uma porcentagem da
concentrao total de hemoglobina. A HbA1c est relacionada ao tempo e
concentrao da glicose, na qual a hemoglobina ficou exposta. Como a vida mdia
dos glbulos vermelhos de 180 dias, os nveis de HbA1c nos fornece uma
indicao da mdia dos nveis de glicemia durante os 2 a 3 meses, incorporando
tanto as glicemias pr como as ps-prandiais. A uria uma substncia produzida
no fgado e est relacionada com o metabolismo de protenas (aminocidos). Por ser
excretada principalmente pelos rins, fica fcil deduzir que, se os rins no esto
excretando uria adequadamente, sua concentrao no sangue ir aumentar.
Entretanto, a uria est normal, uma vez que o ideal entre 10 e 50mg/dL. A
creatinina de 0,9mg/dL tambm est dentro da normalidade, uma vez que o ideal
est entre 0,7 a 1,3mg/dL para homens e 0,6 a 1,2mg/dL para mulheres. Seria

22
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

interessante, no entanto, sabermos a sua idade e peso para avaliarmos o clearance

de creatinina, ou seja, como est sua funo renal.
Neste caso, a pesquisa de microalbuminria importante, pois indica
comprometimento renal incipiente (inicial), ou seja, a presena de nefropatia
diabtica, uma vez que existe glicosilao de algumas protenas, fazendo com que o
rim comece a filtrar de maneira acelerada. Com a progresso deste quadro, ele
comea a perder protenas na urina e, s vezes, o paciente fica hipertenso. Pessoas
sem comprometimento renal possuem excreo urinria de albumina menor que
30mg/24h, j pacientes com microalbuminria excretam na urina de 30 a 300mg/24h
de albumina e pacientes com proteinria excretam concentraes maiores que
300mg/24h de albumina.
Os dados relativos presso arterial e concentraes bioqumicas de colesterol
indicam que o paciente encontra-se hipertenso. Os sintomas exibidos pelo paciente
so caractersticos da diabetes tipo II, pois quando a concentrao de glicose no
sangue est alta, a reabsoro de glicose no tbulo proximal do rim incompleta, e
parte da glicose excretada na urina (glicosria). Isto aumenta a presso osmtica
da urina e consequentemente inibe a reabsoro de gua pelo rim, resultando na
produo aumentada de urina (poliria) e na perda acentuada de lquido. O volume
de sangue perdido ser reposto osmoticamente da gua armazenada nas clulas do
corpo, causando desidratao e sede aumentada.
10b e c) O tratamento com insulina e Daonil (glibenclamida) foi indicado pelo fato
de na diabetes tipo II ocorrer mau funcionamento ou diminuio dos receptores das
clulas beta do pncreas que so responsveis pela produo de insulina cuja
atuao nas clulas se d pelo transporte de glicose para dentro desta . Nestes
casos, a produo de insulina pode estar ou no normal. Mas como os receptores
(portas) no esto funcionando direito ou esto em pequenas quantidades, a
insulina no consegue promover a entrada de glicose necessria para dentro das
clulas, aumentando tambm as concentraes da glicose na corrente sangunea. A
esse fenmeno, os cientistas chamaram de "resistncia insulina. As clulas beta
do pncreas aumentam a produo de insulina e, ao longo dos anos, a resistncia
insulina acaba por levar as clulas beta exausto.
Sendo o Daonil uma Sulfoniluria, o mesmo age estimulando o pncreas a
liberar mais insulina, e assim ajudam a reduzir os nveis de glicemia. Portanto, s

23
Integrado Fisiopatolologia e Farmacologia III

funcionam no diabetes tipo 2, visto que os diabticos tipo 1 rapidamente tornam-se

incapazes de produzir insulina. Alm disso, sua eficcia no diabetes tipo 2
temporria; funcionam bem no incio da doena mas com o passar dos anos estes
pacientes tambm perdem a capacidade de produzir insulina, a chamada falncia
das clulas beta. So os antidiabticos mais antigos em uso. Podem reduzir a
glicemia de jejum em 60-70 mg/dL, e a hemoglobina glicada em 1-2%. Como efeitos
colaterais, podem provocar hipoglicemias e ganho de peso, e devem ser usadas
com cautela em pessoas idosas ou com insuficincia renal.
Mecanismo de ao do Daonil: este frmaco se liga a receptores especficos
associados a canais de K+ na membrana da clula pancretica. Esta ligao inibe
o fluxo de on K+, promovendo despolarizao da clula e propiciando a abertura dos
canais de Ca++ e seu influxo. O aumento da concentrao de Ca ++ intracelular
favorece a secreo hormonal a partir de grnulos de insulina que so expulsos da
clula para a corrente sangunea; tambm aumenta a concentrao de receptores
de insulina na superfcie das clulas, aumentando a sensibilidade insulina. Este
frmaco no estimula a sntese de insulina, apenas promove sua liberao pelo
pncreas. Veja abaixo a estrutura da glibenclamida:

A administrao da insulina associada a administrao do Daonil utilizada

para o controle do diabetes mellitus atravs da reduo dos nveis de acares no
sangue. Sua ao inicia-se aproximadamente 1 a 3 horas aps a injeo, atingindo o
mximo de efeito entre 8 e 12 horas.