Anlise do artigo

RENATO
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------...H alguns anos, 5 nosso grupo de pesquisa obtidos eletrnico
descritores de clculos de orbitais moleculares AM1, como
bem como registrar os descritores empricos P e P, a fim
para compreender melhor a relao estrutura-actividade quantitativa
relaes (QSAR) para vrios derivatives. ftalimida
Para os derivados sem o fenilo N-substituio, 6
nosso grupo descobriu que a energia orbital LUMO eo
grupo carbonila polaridade so parmetros importantes para
explicando a dependncia da actividade hipolipidmico em
estrutura molecular. Do mesmo modo, o grupo com sucesso
explicou esta dependncia em N-phenylphthalimide
derivatives.7 modelos quantitativos baseados em mltiplos
regresso linear e na regresso por mnimos quadrados parciais
permitiu-nos a sugerir novos derivados que so esperados
ser agentes hipolipidmicos mais potentes do que aqueles
empregue na fase de construo do modelo. Por exemplo, a
orto-NO-phenylphthalimide era esperado para ser o mais
efectiva dos novos compostos...

OBJETIVO:

...Na tentativa de descobrir quais modificaes estruturais

contribuem para as farmacolgicos, foi
analisou um conjunto de dezesseis 2- (fenil substitudo) indan1,3-dionas, em busca de uma relao entre as atividades hipolipemiantes
determinadas experimentalmente e parmetros eletrnicos
obtido a partir de clculos de orbitais moleculares AM1. estes
os clculos foram realizados com ou sem considerar
o efeito do solvente. Neste estudo, foi tambm includo o registo
P e P parmetros empricos...

Metodologia

...Para obter as propriedades eletrnicas dos compostos

considerado neste trabalho, clculos quantum-qumicas
foram realizados em AM1 nvel semi-emprico, utilizando o
Gaussian program.12 A geometria molecular de cada
composto foi totalmente otimizado e nenhuma freqncia imaginria
foi observada. De funo de onda, assim obtido,
Extraiu-se as energias orbitais de fronteira, Mulliken net
cargas atmicas e momentos de dipolo molecular. estes
variveis, em conjunto com o log P (o coeficiente de partio) e
p (parmetro de Hansch) parmetros empricos, formam um conjunto
de 12 descritores para cada 2- (fenil substitudo) indan1,3-diona. Os valores do coeficiente de partio octanol-gua
foram estimadas usando a verso 1.67 Kowwin program.13
Actividade hipolipemiante expressa em termos de
pC16 e pT16, que so os logaritmos da reduo
nos nveis de colesterol e triglicrides observados aps
perodo de dezasseis dias de administrao da droga em CF1 machos
ratinhos, respectivamente. Assim, quanto maior o PC16 e PT16
valores, o mais activo o composto em termos do
reduo dos nveis de colesterol e triglicrides, respectivamente.

A Tabela 1 mostra dezasseis 2- (fenil substitudo) indan1,3-dionas estudados neste trabalho com o correspondente
nmeros para reduo dos nveis de colesterol e triglicrides
observados em CF1 camundongos machos aps a administrao da droga
perodo. A partir desses compostos dezesseis, trs foram excludos
do conjunto de treino para servir como um conjunto de teste para a
validao de
os modelos matemticos aqui obtidos.
Relao quantitativa estrutura-atividade (QSAR)
modelos relacionando esses valores de atividade ao molecular
descritores foram investigados por meio de dois multivariada
tcnicas de regresso linear mltipla: tradicional (MLR) e
Anlise de Componentes Principais (PCA) .14 Este ltimo foi utilizado
porque alguns dos doze descritores eletrnicos tm
um elevado grau de correlao entre ambos, o que poderia causar
instabilidade estatstica na regresso mltipla ordinria
equaes, como um resultado de multicollinearity. Portanto, era
realizada pela primeira vez uma anlise de componentes principais sobre
eles, e
regrediu a varivel dependente, atividade hipolipemiante,
sobre os escores obtidos a partir do PCA, mais do que na
descritores si. Em uma anlise de componentes principais, os dados
originais
matriz projetada sobre um subespao definido por linear
combinaes das variveis originais com variao mxima (ou seja, o
mximo de informao) e ortogonal
a cada other.14 A primeira componente principal (PC1)
o eixo descrevendo a varincia mxima possvel na
espao multidimensional original; o segundo componente
ortogonal ao PC1 e descreve a variao mxima
no j descrito por PC1, e assim por diante. a ortogonalidade
entre os diferentes eixos de PC elimina a regresso
problema da multicolinearidade. Cada PC caracterizada pela
trs entidades matemticas: (i) a percentagem de explicado

varincia; (ii) um vector de carga, cujos elementos so o

cossenos dos ngulos que as formas de eixo PC com o
eixos variveis originais; e (iii) um vector de pontuao, contendo
as coordenadas de localizao dos compostos individuais na
Eixo PC. Uma regresso sobre os escores de um PCA chamado de
diretor regression.15 componente
A fim de obter os descritores electrnicos simulando
o efeito do solvente, utilizou-se o rastreio condutor semelhante
modelo (COSMO) 16 em MOPAC 09. Este dieltrica
model17 contnuo foi utilizado aqui para simular a solvatao
fenmeno usando gua como solvente...

RESULTADO 1: Comparao dos valores tericos AM1 e ab initio para

certificar os valores obtidos pelos autores do trabalho.

... A anlise conformacional realizada no pai

composto (I, Esquema 1), revela que o ngulo diedro C8C13C17C18 de 7,5
para a sua estrutura mais estvel (Figura 1a), correspondendo a uma
conformao desajeitado. em
a estrutura de energia mxima que mesmo ngulo diedro
52,5 para uma conformao ortogonal (Figura 1b)....

... A fim de testar estes valores AM1, foi realizada

B3LYP / 6-31G (d, p) calculations.18 orbital molecular
Os C8C13C17C18 ngulos diedros obtidos a partir destes
clculos para a energia mnima e mxima
estruturas foram de 7,1 e 57,1 , respectivamente. Ambos, portanto,
concorda muito bem com os ngulos AM1...

RESULTADO 2: Tabela com a matriz de dados

...A Tabela 2 apresenta os valores para o mais significativo

descritores, que tm os maiores coeficientes de correlao

com PC16 e PT16. A incluso do efeito do solvente em

os clculos AM1, utilizando o mtodo no faz Cosmo
alterar significativamente esses descritores. Estes ltimos so dadas em
parnteses...

Table 2. Hypolipidemic activities and most significant descriptors for the

thirteen 2-(substituted phenyl)indan-1,3-diones studied in this work. Values
of the electronic descriptors obtained from AM1/COSMO calculations are
given in parentheses.
DOUGLAS
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------RESULTADO 3: Tabela com a matriz dos coeficientes de correlao
...A Tabela 3 mostra a matriz de coeficientes de correlao
para ambas as situaes, ou seja, compostos isolados e solvatados
de 2- (fenil substitudo) indano-1,3-dionas. esta matriz
mostra que no existe uma correlao linear entre
hipocolestermicos e actividade hipotrigliceridmico, como
o coeficiente de correlao de apenas 0,34. As atividades so
portanto, tratadas separadamente...

Table

3.

Matrix

hypolipidemic

of

the

activities

correlation
and

most

coefficients
significant

of

the

experimental

descriptors.

Correlation

coefficients for the AM1/COSMO electronic descriptors are given in

parentheses.
RESULTADO 4: atividade hipocolestermico.
... A Tabela 3 mostra que a carga atmica de hidrognio ligado
para o carbono sp3 do grupo indano (Esquema 1) a melhor
descritor para a atividade hipocolestermico estruturaem relao 2- (fenil substitudo) indano-1,3-dionas.
Os coeficientes de correlao so -0,73 e -0,71 para
os compostos isolados e solvatadas, respectivamente. este
implica que os compostos com um tomo de hidrognio menos positiva
carga (qH14) tender a ser mais hipocolestermico.
A equao de regresso mostrado a seguir o isolado
molcula modelo:
pC16 = 2.24( 0.48) 11.02( 3.11) qH14
n = 13, R = 0.73, R2 = 0.53, F = 12.57, s = 0.072 and p = 0.0046.

Figure 2. Plot of the AM1 predicted hypocholesteremic activities using

equation 1 against their corresponding experimental values.
...Os valores entre parnteses so o desvio padro
As estimativas dos coeficientes de regresso. Embora o valor de R2
no muito impressionante, ambos os coeficientes so estatisticamente
significativa ao nvel de confiana de 95%. Figura 2 terrenos os
PC16 valores experimentais contra aqueles previstos atravs
Equao 1. Pode-se observar que so maiores desvios lineares
encontrado para a p-COOH e o-OCH 3 substituintes...
refinamento do modelo:
Uma vez que a taxa de hidrognio influenciada pela
efeito conformacional, valores "timos" para este descritor
foram analisados como uma funo do diedro C8C13C17C18
ngulo para ambos os substituintes. anlise conformacional
revela que esses valores timos so 0,159 e 0,160 efor
o p-COOH e o-OCH 3 substituintes, respectivamente.
Estes valores foram utilizados para obter o seguinte regresso
equao:
pC16 = 4.71( 0.67) 20.66( 4.37) qH14
n = 13, R = 0.82, R2 = 0.67, F = 22.38, s = 0.060 and
p = 0.00062.

...A Tabela 4 mostra a percentagem de reduo

nveis de actividade obtidos a partir hipocolestermicos
equao 2 e a partir de resultados experimentais. Em geral,
possvel verificar que h um acordo muito bom
entre o previsto e as atividades experimentais
em considerar ambos os conjuntos de treinamento e teste, com exceo de
2- (3,4-diclorofenil) indan-1,3-diona...

Resultado com as molculas solvatadas:

Para as molculas solvatadas, a equao de regresso
semelhante equao 1 obtida para as molculas isoladas usando a
conformao mais estvel para cada composto, tal como
visto a partir da seguinte equao:
pC16 = 4.68( 0.94) 17.04( 5.07) qH14 (3)
with n = 13, R = 0.71, R2 = 0.51, F = 11.28, s = 0.074 and
p = 0.0064.
...Mais uma vez, os valores entre parnteses so a norma
As estimativas de erro para os coeficientes de regresso. embora
o valor de R2 no muito impressionante, ambos os coeficientes so
estatisticamente significativa a um nvel de confiana de 95%...
RENATO
Resultado anlise PCA

...Tabela 3 mostra que qC17, log P e P tambm so razoavelmente

bem correlacionada com PC16. No entanto, eles tambm so
razoavelmente bem correlacionada com qH14. estes descritores
poderia, assim, causar instabilidade estatstica no ordinrio
equao de regresso mltipla, como resultado de multicolinearidade.
Para resolver esta questo, o principal componente
anlise foi realizada, e a varivel dependente (PC16)
regrediu nas pontuaes obtidas a partir do PCA, ao invs de
os prprios descritores. A PCA com base na correlao
matriz dos quatro descritores (qH14, qC17, faa o login e P p)
foi realizada, utilizando os valores obtidos a partir do AM1
a maioria das conformaes estveis para as molculas isoladas. o
parcela de carga para os dois primeiros componentes (PC1 e PC2),
que juntos respondem por 90% do total das informaes, mostrado na
Figura 5a. PC1 retm 69% destas informaes
Considerando que PC2 retm 21%. Atividade hipocolestermicos
tambm projetou nesta trama, mas no foi utilizado no PCA
clculos...

Figure 5. Results of the principal component analysis performed on the

qH14, qC17, log P and p descriptors: (a) loading plot and (b) score plot.
The percent information reproduced by each component is given in the
respective axis title.
... Este grfico mostra que a actividade hipocolestermico no mesmo lado
que o p descritores com cargas negativas e log P, enquanto que qH14 e
qC17 mostram cargas positivas em PC1. Isto significa que os compostos que
so mais activos
na reduo dos nveis de colesterol so esperados para ser associado
com altos valores de log P e P e com baixo qH14 e qC17
valores. Vale a pena notar que qH14 o mais importante
descritor para a actividade, uma vez que hipocolestermico
praticamente coincide com o lado positivo da PC1
eixo e exatamente o oposto do PC16. o correspondente
trama pontuao mostrado na Figura 5b...
... Em geral, os compostos mais activos tm mais
pontuaes negativas sobre PC1. O composto ativo menos 8
com o substituinte O-COOH tem o PC1 mais positiva
pontuao, enquanto que o mais ativo composto 5 com o
o-Cl substituinte, que tem a pontuao mais negativo PC1.
A pontuao no primeiro componente pode, portanto, ser interpretado
como uma medida terico composto de hipocolestermicos
actividade...
DOUGLAS
Outro resultado: regresso com score da PC1
... A regresso dos valores PC16 sobre os rendimentos pontuaes PC1
equao 4:
pC16 = 1.52( 0.02) 0.04( 0.01) t1
with n = 13, R = 0.78, R2 = 0.61, F = 17.44, s = 0.065 and
p = 0.0016
... onde t1 representa a pontuao no eixo PC1. este
equao pode explicar 61% da varincia a uma actividade de 95%

nvel de confiana. A Tabela 5 mostra a percentagem de reduo

hipocolestermicos nveis de actividade obtidos a partir da equao
4 e os valores experimentais. Em geral, possvel
verifique se existe uma boa concordncia entre eles,
especialmente para as molculas utilizadas para o treinamento
definido. Novamente, verificou-se uma grande discrepncia entre o
Os valores para o cido 2- (3,4-diclorofenil) indan-1,3-diona utilizada
no conjunto de testes. Alm disso, importante salientar
que o acordo para a 2- (3,4-diclorofenil) indan1,3-diona no to bom como o verificado acima, utilizando o
equao 2...

Resultado 5: atividade hipotrigliceridmico

... A Tabela 3 mostra que o momento de dipolo (m) a melhor
descritor (R = -0,64) para a estrutura-hipotrigliceridmico
actividade em relao 2- (fenil substitudo) indan1,3-dionas. O segundo melhor descritor a energia LUMO
(R = 0,58). Infelizmente, estes no podem ser descritores
usados juntos em uma equao de regresso mltipla clssico
uma vez que eles so altamente correlacionadas com R = -0,95. o melhor
equao de regresso para descrever PT16 assim:

pT16 = 2.10( 0.20) 0.20( 0.07)

with n = 13; R = 0.64, R2 = 0.41, F = 7.74, s = 0.23 and
p = 0.018.
... Os valores entre parnteses so as estimativas de erro padro para os
coeficientes de regresso. Embora o valor de R2 no muito
impressionante, ambos os coeficientes
so estatisticamente significativos a um nvel de confiana de 95%.
De acordo com esta equao de regresso, 2- (substitudo
fenil) indano-1,3-dionas possuindo inferior dipolo
momentos devem apresentar melhor hipotrigliceridmico
actividade. Tambm foi avaliado, e como este descritor
influenciado pelo efeito conformacional, como foi feito
para PC16, embora neste caso no houvesse estatisticamente
resultados significativos...
... The use of AM1 descriptors considering the solvent
effect simulated by the COSMO method only slightly
altered the correlation matrix with respect to the matrix
obtained for isolated molecules, as shown in Table 3.
As a consequence, the regression equation is similar to
equation 5, which was obtained for the isolated molecules
using the most stable conformation for each compound.
As can be seen below, the correlation coefficient is slightly
increased to 0.66:
pT16 = 2.31( 0.26) 0.19( 0.06)
with n = 13; R = 0.66, R2 = 0.44; F = 8.66, s = 0.23 and
p = 0.013.
...A Tabela 6 mostra a percentagem de reduo
nos nveis de actividade obtidos a partir hipotrigliceridmico
equao 6 e os valores experimentais para o conjunto de teste...

...Em geral, no um bom ajuste entre eles. Por outro

lado, tambm possvel notar que o acordo para a
Derivado de 3,4-dicloro no to bom.
Alm disso o momento de dipolo e LUMO energia, ela
foi usada outras trs descritores (qC17, faa o login e P HOMO
energia) para executar um PCA para PT16. No entanto, no houve
melhoria significativa nos resultados comparados com aqueles
obtido a partir de equaes 5 e 6...
Resultado 6: Um novo agente hipolipidmico
...Os nossos resultados revelam que os compostos mais activos
a reduo dos nveis de colesterol so esperados para ser associado
com altos valores de log P e P e com baixo qH14 e qC17
valores, especialmente a carga atmica de hidrognio ligado ao
carbono sp3 do grupo indano, como mostrado pelas equaes 1 a 3.
Os nossos resultados tambm revelam que as molculas com menor dipolo
momentos devem ser melhor na reduo de triglicrides sricos
nveis. Verificou-se que o grupo hidroxilo na posio orto
posio em que o grupo fenilo possua tais caractersticas.
Foi assim realizados clculos AM1 em 2- (o-hidroxifenil)
indan-1,3-diona, a fim de obter a sua qH14, e qC17
valores . Os valores calculados so 0,143 | e- |, -0,085 e e1.828 D, respectivamente, para a molcula isolada. era
tambm obtidos os valores de log P (3,01) e p (-0,67) para
da molcula...
... A Tabela 7 mostra os valores de PC16 para 2- (o-hidroxifenil)
indan-1,3-diona utilizando equaes 2 e 4, bem
como seu valor PT16 usando a equao 5. A tabela tambm lista o

valores experimentais e PC16 calculado e PT16 para o

composto progenitor, 2-fenilindan-1,3-diona (I). composto
I reduz os nveis de colesterol e triglicrides em 35 e 40%,
enquanto os valores correspondentes para a reduo de 2- (o-hidroxifenil)
indan-1,3-diona so 57 e 54%. Por isso,
concluram que a 2- (o-hidroxi-fenil) indan-1,3-diona
deve ser considerada para nova triagem experimental
estudos sobre compostos que reduzem o colesterol srico e
os nveis de triglicrides...

Table 7. Reduction percents of hypolipidemic activity levels for both

2-(o-hydroxy-phenyl)indan-1,3-dione and 2-phenylindan-1,3-dione using
equations 2 and 4 for hypocholesteremic activities and equations 5 and
6 for hypotriglyceridemic activities. Experimental values of 2-phenylindan1,3-dione are also given in bracketsa
Concluso:
...AM1 descritores eletrnicos nos permitiu construir molecular
modelos, a fim de obter relaes estrutura-actividade em
um grupo de dezasseis 2- (fenil substitudo) indano-1,3-dionas
possuindo atividades hipolipemiantes. Dois linear diferente
modelos foram construdos, um para descrever o hipocolestermicos
actividade e o outro a descrever o hipotrigliceridmico
actividade, uma vez que no existe uma correlao linear entre
eles. Assim, a actividade hipocolestermicos de 2- (substitudo
fenil) indan-1,3-dionas linear mostrou uma razovel
correlao com a carga atmica hidrognio ligado

o tomo de carbono do anel de indano, ao passo que o dipolo

momento foi o descritor mais significativa para explicar
mudanas de actividade hipotrigliceridmico. A anlise estatstica
apoiar essas relaes foi realizada, considerando-se
o ambiente molecular e com efeito sem solvente.
Embora os valores de R2 no foram muito impressionante, a
coeficientes lineares foram estatisticamente significativos a 95%
nvel de confiana. Alm disso, a anlise de resduos tambm
suportado esse comportamento.
A partir destes modelos, foi proposto novos compostos
que pode ser mais activo do que qualquer das molculas
empregados nos conjuntos de treinamento e teste. Como consequncia,
tais compostos podem ser considerados como candidatos potenciais
para novos estudos de triagem experimentais. De um terico
ponto de vista, seria interessante agora a empregar
Clculos de orbitais moleculares utilizando uma densidade funcional
como B3LYP com um conjunto de base alargada, incluindo tanto
polarizao e funes difusas, a fim de testar a nossa AM1
modelao molecular...