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Radicais livres:
em busca do equilbrio
do portanto menos instveis que os radicais livres, mas tambm podem reagir com molculas na sua redondeza (1;2).
Algumas fontes de espcies reativas e radicais livres Os
radicais livres so naturalmente produzidos pelo metabolismo dos seres vivos. As mitocndrias so a maior fonte
endgena de produo de radicais livres nos eucariotos
(3). O nion superxido (O2-) o mais comumente gerado, a partir de eltrons que escapam da cadeia transportadora das mitocndrias e reduzem o O2 presente nas
clulas. Outra fonte de radicais livres no organismo so
clulas do sistema imunolgico, produtoras de enzimas
NADPH Oxidase (Nox) que produzem uma grande quantidade de O2- capaz de matar microrganismos invasores (1;
4). Clulas nervosas, epiteliais, endoteliais e macrfagos
produzem a enzima xido ntrico sintetase, responsvel
pela produo de NO (4; 5).
Fontes externas, como a radiao UV (6), tabagismo, poluentes, drogas, dietas excessivamente calricas, excesso
de exerccios fsicos, pesticidas e solventes industriais, tambm podem induzir a formao de radicais livres (2).
Felipe Martelli
Francis Morais Franco Nunes
Radicais livres! Estresse oxidativo! Esses temas so comumente abordados de forma pejorativa, associados ao envelhecimento e doenas. No entanto, os radicais livres e
demais espcies reativas so fundamentais para a homeostase celular e o funcionamento adequado dos organismos
vivos. Neste artigo, revisamos os malefcios e benefcios
desses compostos.
Quem so as espcies reativas e os radicais livres? As espcies reativas so tomos, molculas, ou ons derivados do
oxignio, que em sua grande maioria possuem alta reatividade e constituem trs classes de compostos: espcies reativas de oxignio (EROs), espcies reativas de enxofre (EREs) e
espcies reativas de nitrognio (ERNs). As espcies reativas
podem ainda ser didaticamente divididas em dois grupos: os
radicais livres e os compostos no radicalares (1;2).
Os radicais livres so tomos ou molculas que possuem
pelo menos um eltron desemparelhado em seus orbitais
externos. Isso permite a transferncia de eltrons com molculas vizinhas. Alguns exemplos so: OH (on hidroxila),
HOH (on peroxil), O2- (nion superxido), NO (xido ntrico) e O2 (oxignio molecular). Os radicais livres podem
agir como aceptores ou doadores de eltrons, criando alteraes no ambiente molecular ao seu redor. Os compostos no radicalares, como H2O2 (perxido de hidrognio) e
HOCl (cido hipocloroso), no possuem eltrons livres, sen-
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Ao longo das dcadas seguintes, muitos dados foram corroborando a teoria de Harman, observando-se forte correlao positiva entre: 1 - envelhecimento e o aumento do
dano oxidativo; 2 - perda das funes mitocondriais com o
envelhecimento; 3 - elevado dano oxidativo em muitas doenas associadas idade; 4 produo contnua de radicais
livres pelas mitocndrias ao longo da vida; 5 reduo do
estresse oxidativo em tratamentos que aumentam a longevidade, como restries calricas (3; 7).
Com os recentes refinamentos das tcnicas laboratoriais,
emergiram dados, de invertebrados a humanos, incompatveis com a MFRTA, por exemplo: 1) falta de compatibilidade
entre os nveis de produo de radicais livres e a longevidade; 2) efeitos deletrios ao invs de benficos quando
antioxidantes foram administrados; 3) a inativao ou superexpresso de enzimas antioxidantes em mutantes no
diminuram ou aumentaram, respectivamente, a longevidade; 4) organismos mutantes muito longevos, apresentavam elevados nveis de dano oxidativo (3; 8; 9).
Mutaes que inativam o gene codificador da enzima antioxidante superxido dismutase 2 (Sod2) do nematide
Caenorhabditis elegans, embora aumentem o dano oxidativo, tambm promovem um aumento considervel da longevidade (10). Camundongos mutantes que possuem um
nico alelo funcional do gene Sod2, apresentam aumento
no dano oxidativo e formao de cncer, contudo, a mesma
longevidade de camundongos com os dois alelos funcionais
(11). Em outra pesquisa, camundongos duplo-mutantes para
os genes Sod2 e Gpx1, que codifica outra enzima antioxidante conhecida por glutationa peroxidase, embora tivessem
uma severa deficincia do sistema antioxidante, no apresentaram encurtamento da longevidade (12).
At mesmo os aspectos do ciclo vicioso da MFRTA foram recentemente refutados (13). O genoma mitocondrial fica em
contato direto com a maior fonte celular de radicais livres, que
a cadeia respiratria mitocondrial. O genoma nuclear, por
sua vez, fica protegido pela carioteca, portanto, menos exposto aos radicais livres. no entanto, demonstrou-se em roedores
que os nveis de dano oxidativo no DNA mitocondrial no so
maiores que os observados no DNA genmico, talvez por haver uma melhor eficincia de enzimas de reparo de DNA sobre
o genoma das mitocndrias do que do genoma nuclear (13).
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cerebral, nos sistemas imune, vascular e digestivo e produo de hormnios (4; 26). O xido ntrico um radical livre
envolvido em processos fisiolgicos como: neurotransmisso, vasodilatao e citotoxicidade (4; 5).
A produo de radicais livres em prticas esportivas moderadas atua em vias de sinalizao de processos inflamatrios como NF- , melhorando a resposta antioxidante na
musculatura estriada esqueltica e tendo efeitos benficos
sobre patologias como a osteoporose (27).
A ausncia de radicais livres pode, em certo ponto, at mesmo ser danosa. Como dito anteriormente, as enzimas NADPH oxidase presentes em clulas do sistema imunolgico
so produtoras de superxido (O2-). Deficincias nessas
enzimas que resultem em uma baixa produo deste radical livre podem desencadear o surgimento de doenas
granulomatosas. Nesses casos, os pacientes tornam-se alvos frequentes de infeces, uma vez que esse radical livre
fundamental para matar microrganismos invasores (1).
Muitas pesquisas vm, ainda, apontando o papel benfico
das espcies reativas em vrios aspectos relacionados
longevidade e ao envelhecimento. Sabe-se que as espcies
reativas podem induzir a autofagia em clulas lesionadas
e tambm ativar o sistema de reparo do material gentico
quando este danificado (28). Mutaes em componentes da cadeia fosforilativa nas mitocndrias, ou o uso de
pr-oxidantes (compostos que induzem estresse oxidativo,
como metais de transio a exemplo do ferro), que resultam no aumento do radical superxido, promovem o aumento da longevidade no nematide C.elegans e leveduras,
e esse efeito abolido pela administrao de vitamina C
(um antioxidante) (3).
De forma geral, muitos dados recentes vm mostrando
que tanto a gerao de radicais livres em nveis adequados
quanto a consequente induo do sistema antioxidante
contribuem com a longevidade (8).
Consideraes finais e mudana de paradigma Hoje amplamente aceito que o envelhecimento est relacionado
perda da homeostase devido ao acmulo de dano em
molculas como lipdeos, DNA e protenas (3; 9). muito
provvel que os radicais livres estejam sim correlacionadas ao envelhecimento, mas no da forma que se acreditava at alguns anos atrs. A gerao de radicais livres, e
de espcies reativas no geral, provavelmente represente
um sinal de estresse do organismo em resposta ao dano
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Referncias bibliogrficas
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related controversy: Natural and synthetic compounds, screening and analysis
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2013.
3. Hekimi, J. L.; Lapointe, J.; Yang, W. "Taking a good look at free radicals in the
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4. Lambeth, J. D.; Neish, A. S. "Regulation of Nox and Duox enzymatic activity and
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5. Moncada, S.; Higgs, E. A. "The discovery of nitric oxide and its role in vascular
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