Faculdade de Farmcia da Universidade de Coimbra

Gesto e Garantia de Qualidade

2015|2016

GUIDANCE FOR INDUSTRY CGMP FOR PHASE 1 INVESTIGATIONAL

DRUGS
Discentes:
Docentes:
Professora Doutora Ana Rita Ramalho Figueiras
Professora Doutora Carla Sofia Pinheiro Vitorino

Ana Reis - 2012152091

Raquel Almeida - 1998122445
Sandra Santos - 2012131994
Vanessa Machado - 2012142423

I. INTRODUO

Farmacologia

Aspectos
Clnicos

Farmacocintica
Ensaios Clnicos
fase 1

Efeitos Adversos

Farmacodinmia

Avaliar:
Eficcia
Segurana

I. INTRODUO
Aplicao das CGMP ao fabrico de
medicamentos experimentais na fase 1 de
desenvolvimento

Assegura que os sujeitos do ensaio no so postos em risco;

Aplica os princpios de controlo de qualidade para o fabrico de medicamentos experimentais

na fase 1 de desenvolvimento;

Assegura que os resultados dos ensaios clnicos no sejam afectados por uma segurana,
qualidade ou eficcia inadequadas;

Facilita o incio dos ensaios clnicos experimentais em humanos continuando a proteger os

sujeitos envolvidos.

II. BACKGROUND
A. Requisitos legais e regulamentares
FD&C Act Seco501(a)(2)(B)

Controlo de Qualidade
e Documentao

Gesto de Qualidade
Rastreabilidade e controlo total

Pessoal, instalaes e
equipamento

Fabrico, processamento,
conservao e embalagem

Caractersticas de
qualidade a que se prope

21 CFR partes 210 e 211

No apropriada a medicamentos experimentais de fase 1

FD&C Act Seco 505(i)

Medicamentos destinados exclusivamente investigao

Garantir segurana e eficcia

FDA

Medicamentos experimentais fase 1 reunidas condies de qualidade e

segurana para que ensaio avance

II. BACKGROUND
B. Orientao
Orientao de 1991
(1992 reeditada)

No aborda todas situaes de fabrico em todas as

fases de desenvolvimento

Relevante para fabrico de IND nas fases 2 e 3 e

fabrico de fase 1 no isento

Orientao atual

Controlos de fabrico apropriados para fase 1

Controlos de fabrico diferem no fabrico comercial e
experimental e nas vrias fases dos ensaios

Consistente com a FDA CGMP iniciativa para o

Sculo 21

III. MBITO
Medicamentos experimentais para uso humano e produtos
biolgicos (includos placebos) durante a fase 1 de
desenvolvimento

Estes incluem, mas no esto limitados a:

Teraputica de investigao recombinante e no recombinante;
Vacinas;

Produtos alergnicos;
Diagnsticos In vivo;
Produtos derivados de plasma;
Sangue e componentes do sangue;
Produtos de terapia gnica;
Produtos de terapia celular somtica (incluindo produtos de xenotransplantao).

III. MBITO
Orientao sem aplicao nos seguintes produtos de investigao de fase 1:
Ensaios clnicos de produtos sujeitos aprovao do medicamento ou apuramento de disposies pela
FD&C Act
Produtos de clulas ou tecidos humanos regulados apenas pela alnea 361 do decreto dos Servios de
sade Pblica
Medicamentos experimentais produzidos para as fases 2 e 3 dos ensaios clnicos
Medicamentos j aprovados que estejam a ser usados na fase 1 de ensaios clnicos (ex. para uma nova
indicao)
Medicamentos usados em Topografia de Emisso de Positres (PET) sujeitos alnea 501(a)(2)(C) da
FD&C Act e/ou a nova CGMP PET na alnea 21CFR parte 212 quando finalizada

Contratantes/Adjudicatrios
Orientao aplicvel a
fabricantes de fase 1

Prestadores de servios
especializados
Patrocinadores do ensaio

IV. ORIENTAES
Procedimentos de controlo de qualidade
adequados em vigor

Procedimentos de controlo de qualidade

estabelecidos ou padronizados
Seguir CGMPs apropriadas

Qualidade e segurana de medicamentos

experimentais fase 1

Facilita o fabrico de equivalentes ou de

produtos comparveis (IND)

Futuros ensaios clnicos

IV. ORIENTAES
Adeso s CGMPs durante o fabrico de medicamentos experimentais de fase 1 ocorre
atravs de:
Procedimentos escritos, bem definidos;
Equipamentos controlados e ambiente de fabrico adequado;
Dados de fabrico registados de forma precisa e consistente.

Responsabilidade do fabricante
Fornecer e utilizar mtodos, instalaes e controlos de
produo

Avaliar cuidadosamente os perigos e os riscos

provenientes do ambiente de fabrico
Exemplo: contaminao ou contaminao cruzada com
outras substncias

De forma a assegurar as normas adequadas de segurana, identidade, eficcia, qualidade e

pureza dos medicamentos experimentais fase 1

IV. ORIENTAES
Ambiente de fabrico adequado:
Avaliao sistemtica e abrangente
das condies de fabrico (ambiente,
equipamento, processo, pessoal,
materiais)

Aes apropriadas antes e durante

o fabrico

Identificar possveis riscos

Eliminar riscos e/ou diminuir riscos

potenciais

Salvaguardar a qualidade dos

medicamentos experimentais fase 1

reas de trabalho adequadas, devidamente equipadas e controladas para operaes

especficas necessrias ao fabrico de medicamentos experimentais de fase 1

IV. ORIENTAES
Exemplos de tecnologias e recursos:

Facilitam a conformidade com as CGMPs

Agilizam o desenvolvimento do produto

Material descartvel e processos auxiliares

Reduzir encargos de limpeza e hipteses de contaminao

Material comprado e pr-embalado

Eliminar a necessidade de equipamento adicional ou a necessidade de
demonstrar o controlo CGMPs dos equipamentos existentes

Equipamento em processo fechado

Eliminar a necessidade de reas de trabalho com qualidade de ar mais
rigorosa

Contrato ou partilha de instalaes de fabrico e de laboratrios

Ambos responsveis por assegurar que os medicamentos experimentais de
fase 1 so fabricados em conformidade com as CGMPs

V. CGMPs
A. Pessoal

Todos os indivduos devem ter educao, experincia e formao ou qualquer combinao

destas para que realize a sua funo;
Estar familiarizado com os princpios e mtodos do controlo de qualidade de modo a que
sejam cumpridos os requisitos legais de CGMPs.

Recomenda-se designar um indviduo para executar

funes de controlo de qualidade que no tenha
responsabilidades no fabrico.
Anlise cumulativa
Libertao ou rejeio de lotes

V. CGMPs
B. Controlo de Qualidade

Cada fabricante deve estabelecer um plano escrito que descreve o papel e as

responsabilidades do controlo de qualidade

Anlise dos
diversos
materiais
utilizados no
fabrico
Garantir que so
adequados e que
satisfazem as
normas de
qualidade padro

Reviso e
aprovao dos
procedimentos
de fabrico, de
ensaio e
critrios de
aceitao

Libertao ou
rejeio de
cada lote
Com base numa
anlise cumulativa
de registos de
fabrico e outras
informaes
relevantes

Investigao de
resultados
inesperados ou
erros
Que ocorrem
durante o fabrico
ou a partir de
queixas recebidas
Medidas corretivas,
se adequadas

V. CGMPs
C. Instalaes e Equipamentos

Espao suficiente, ambiente limpo

e construo adequada

Sistema tratamento de ar
adequado

Iluminao, ventilao e
aquecimento, refrigerao,
canalizao, lavagem e
saneamento adequados

Equipamentos que no provoquem

contaminao ou que reajam com
os frmacos de fase 1, devendo
ser calibrados, limpos e
desinfetados em intervalos
descritos no procedimento

V. CGMPs
D. Controlo de componentes, recipientes e sistemas de
acondicionamento

Manuseamento

Reviso
Estabelecer
procedimentos
escrito

Aceitao

Controlo do material

NOTA: O fabricante deve ser capaz de identificar e rastrear todos os materiais utilizados no fabrico dos medicamentos
experimentais, desde que os materiais chegam para serem utilizados no fabrico de cada lote. Para o efeito, deve manter
registado no mnimo data do recibo, quantidade da encomenda, nome do fornecedor, nmero do lote de material,
condies de armazenamento e a data de validade.

V. CGMPs
D. Controlo de componentes, recipientes e sistemas de
acondicionamento
Examinar o COA
de cada lote

Examinar outras
documentaes

Garantir critrios
de aceitao
para os atributos
especificados

NOTA: Caso a documentao seja incompleta para um atributo especfico recomenda-se que seja testado.

Lotes de API

TESTE DE IDENTIFICAO

V. CGMPs
E. Fabrico e Registo
Detalhar
materiais,
equipamentos,
procedimentos
e quaisquer
problemas
encontrados
durante a
produo
Conservar registos
suficientes para
replicar o processo;
Incluir no registo uma
explicao para a
no concluso do
processo de fabrico
do medicamento
experimental, caso
ocorra.

Registar
qualquer
alterao do
procedimento
com a respetiva
justificao

Registar os
controlos
microbiolgicos
implementados

V. CGMPs
F. Controlos Laboratoriais
Materiais em
processo

Calibrar os equipamentos em
intervalos de tempo adequados
Manter equipamento de acordo
com os procedimentos registados

Acondicionamento

Matriasprimas

Produto
acabado
Testes
Laboratoriais

Ex: Identificao,
fora, potncia,
pureza

Especficos, sensveis,
preciso, adequados e
fiveis

VERIFICAO POR
PARTE DO PESSOAL DAS
BOAS CONDIES

Incio do estudo da
estabilidade e qualidade
do ensaio clnico de fase 1

NOTA: Guardar amostras, durante dois anos,

representativas de cada lote do
medicamento experimental em quantidades
adequadas para executar testes adicionais

V. CGMPs
G. Embalagem, rotulagem e distribuio

Medicamentos experimentais devem ser devidamente acondicionados

Evitar alteraes, contaminao e danos durante o armazenamento, manuseamento e distribuio

Estabelecer procedimentos escritos para controlar o acondicionamento, rotulagem e operaes

de distribuio

Deve ser mantido um registo de distribuio com informao suficientemente pormenorizada de forma
a permitir a sua rastreabilidade e facilitar a recuperao dos medicamentos experimentais, se
necessrio .

V. CGMPs
H. Registo de dados
Manuteno de equipamento e calibrao;
Fabrico e procedimentos analticos relacionados;
(incluindo mas no limitado a):

Distribuio;
Controlo de Qualidade;

Constituintes;
Divergncias e inquiries;
Reclamaes.

Autorizao de
Fabrico

Pelo menos 2
anos

Autorizao de
Fabrico

At 2 anos

FD&C Act

VI. SITUAES ESPECIAIS DE FABRICO

A. Instalaes para mltiplos ID
Recomendao

Produo do medicamento experimental de fase 1 em separado de outras

atividades no relacionadas

Ou

Assegurar uma correta limpeza

e controlos de procedimento
adequados
Transferncias de materiais ou
Exemplos

Design e layout

produtos
Misturas
Contaminao
Avaliao
peridica e
medidas
corretivas

VI. SITUAES ESPECIAIS DE FABRICO

B. Produtos biolgicos e biotecnolgicos

? Alteraes na qualidade
? Impacto de alteraes de

Equipamento apropriado
e controlos in place

qualidade na segurana
Controlo e Registo

X Conhecimento e compreenso do

Amostras para
comparao

Operaes unitrias
<->
Segurana

medicamento experimental de fase 1

X Caracterizao completa

Confiana

VI. SITUAES ESPECIAIS DE FABRICO

B. Produtos biolgicos e biotecnolgicos

Suscetibilidade de contaminao do ambiente

Controlo de agente acidental

Microrganismos patognicos;
Microrganismos produtores de

Instalaes para mltiplos fins

esporos;
Animais e plantas transgnicas;
Vacinas virais;
Vetores para terapia gentica

Medidas de conteno adicionais

Medidas de limpeza e controlo adicionais

VI. SITUAES ESPECIAIS DE FABRICO

B. Produtos biolgicos e biotecnolgicos

Terapia gnica e produtos de terapia celular

Grande variedade
Justificao

Aspetos de produo caractersticos

Adoo de medidas de
controlo adicionais ou
alternativas

VI. SITUAES ESPECIAIS DE FABRICO

C. Produtos estreis/Produtos produzidos em
condies asspticas

Manipulao num posto de trabalho assptico com fluxo

de ar laminar de classe A;

Simulao utilizando meios de crescimento bacteriano;

Monitorizao do ambiente;

Desinfetar a superfcie de objetos no estreis;

Desinfeo do posto de trabalho assptico;

Documentar e seguir os procedimentos;

Correta instalao e localizao do posto de trabalho;

Formao do pessoal em condies asspticas;

Desinfeo de luvas ou troca das mesmas com

Verificar que o equipamento adequado;

frequncia;

Assegurar que o medicamento experimental no

liberado antes de resultados de testes de

Excees

esterilidade aceitveis;

VII. BIBLIOGRAFIA

FDA Guidance for Industry CGMP for Phase 1 Investigational Drugs, Julho 2008.