Caractersticas clnicas e laboratoriais

da meningite assptica associada vacina

trplice viral
Rita Lucena,1 Irenio Gomes,1 Luciana Nunes,2 Srgio Cunha,3
Ins Dourado,3 Maria da Glria Teixeira,3 Julieta Goes,2 Eduardo Cardoso,2
Bernardo Rodrigues,1 Adriana Cardoso,2 Maurcio L. Barreto 3 e Ailton Melo 2

RESUMO

Palavras-chave

No Brasil, a vacina trplice viral contra sarampo-caxumba-rubola (MMR)

foi usada em larga escala pela primeira
1
2

Bolsista do Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico (CNPq).

Universidade Federal da Bahia, Diviso de Neurologia e Epidemiologia, Salvador, BA, Brasil. Correspondncia e pedidos de separatas devem ser
enviados a Ailton Melo no seguinte endereo:
Avenida Magalhes Neto 735, apto. 802, CEP
41820-020, Pituba, Salvador, BA, Brasil. Fone: +5571-351-6921; e-mail: asm@ufba.br
Universidade Federal da Bahia, Instituto de Sade
Coletiva.

258

Objetivos. Descrever os achados epidemiolgicos, clnicos e liquricos dos casos de meningite assptica associada vacina trplice viral (sarampo, caxumba e rubola), ocorridos no Estado da Bahia aps campanha de vacinao em massa promovida pelo Ministrio da Sade do
Brasil em agosto de 1997, e comparar esses casos aos de meningite assptica no associada
vacina ocorridos no mesmo ano.
Mtodos. Entre maro e outubro de 1997, foi realizado acompanhamento prospectivo de
todos os indivduos com idade de 1 a 12 anos admitidos no Hospital Couto Maia com diagnstico clnico e laboratorial de meningite assptica. A populao do estudo foi dividida em dois
grupos, representando indivduos vacinados e no vacinados. Foram coletadas informaes demogrficas, clnicas e laboratoriais para ambos os grupos.
Resultados. No ms de setembro, logo aps a campanha de vacinao, 74 casos de meningite
assptica foram atendidos no Hospital Couto Maia, em comparao com a mdia mensal de 7,5
casos. Verificamos maior freqncia de rigidez de nuca e nveis mais altos de celularidade liqurica nas crianas cuja meningite foi associada vacina. Por outro lado, houve maior nmero
de casos com comprometimento enceflico no grupo de meningites no associadas vacinao.
Concluses. Embora a meningite ps-vacinal tenha curso mais benigno, seu tratamento
continua gerando custos com exames complementares e internaes. As campanhas de vacinao em larga escala devem utilizar vacinas contendo cepas menos reatognicas.
Meningite assptica, vacina contra sarampo-caxumba-rubola, vacina MMR.

vez no ano de 1992, no Estado de So

Paulo (1). Desde ento, tem sido utilizada em diferentes estados com estratgias de campanhas similares. Em
1997, concomitantemente ao aumento
da ocorrncia de casos de sarampo em
vrias cidades brasileiras, uma campanha de vacinao trplice viral foi
realizada nos estados da Bahia, Rio
Grande do Sul, Cear e Piau, sendo
utilizados trs produtos correspondendo a duas diferentes cepas vacinais

para o vrus da caxumba: Urabe AM-9

e Leningrado-Zagreb.
Os vrus atenuados para caxumba
utilizados na vacina trplice viral MMR
tm sido implicados na ocorrncia de
diversas manifestaes sistmicas. Relatos de autores ingleses demonstram
incidncia estimada de meningite assptica de at 1 em 3 800 casos vacinados (2). Na associao entre meningite
assptica e uso da vacina para caxumba, tem sido implicada, principal-

Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 12(4), 2002

mente, a cepa Urabe AM-9 (3). Poucos

estudos tm relatado complicaes relacionadas cepa Leningrado-Zagreb,
utilizada sobretudo em pases do Leste
Europeu e sia (4, 5).
Na Cidade de Salvador, a maior capital do nordeste brasileiro, com aproximadamente 2,2 milhes de habitantes, foi utilizada, na campanha vacinal
de agosto de 1997, a cepa para caxumba
Urabe AM-9. Nas primeiras 2 semanas
da campanha, a cobertura vacinal atingiu cerca de 80%. Aproximadamente 15
dias aps o principal dia da vacinao
(16 de agosto) por MMR na Bahia, foi
registrado um aumento dos casos de
meningite assptica em um hospital da
rede pblica do Estado, o Hospital
Couto Maia, considerado a referncia
para o atendimento das doenas infecciosas em geral. O aumento dos casos
de meningite assptica associados vacina trplice viral MMR foi tambm registrado em outros estados brasileiros.
Em estudo prvio, havamos estabelecido uma relao causal entre o uso
da vacina e o aumento do nmero de
casos de meningite assptica. O risco
estimado de meningite assptica na cidade de Salvador foi de 1 por 14 000
doses aplicadas (6). Assim, o objetivo
do presente estudo foi descrever as caractersticas clnicas e liquricas dos
casos de meningite assptica associados vacinao ocorridos na Bahia em
1997, e compar-los aos casos no vacinais ocorridos no mesmo perodo.

MATERIAIS E MTODOS
Entre 1 de maro e 31 de outubro de
1997, todos os pacientes com idade entre
1 e 12 anos e diagnstico de meningite
assptica admitidos no Hospital Couto
Maia, centro de referncia para doenas
infecciosas do Estado da Bahia, foram
acompanhados prospectivamente por
uma equipe de neurologistas durante a
internao. Informaes clnicas, demogrficas e laboratoriais foram obtidas a
partir do preenchimento de fichas especficas e, posteriormente, inseridas em
uma base de dados (Access verso 7.0).
Os dados foram analisados mediante a
utilizao do programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS).

Foram considerados casos de meningite assptica os que apresentavam

pleocitose liqurica linfomononuclear
(entre 5 e 2 000 clulas/mm3), cultura
no lquor e hemocultura negativas
para bactrias piognicas, ausncia
de isolamento de bactrias mediante
colorao pelos mtodos de Gram e
Ziehl-Neelsen e resultados negativos
no lquor com tinta da China, e que
tiveram alta hospitalar sem usar
antifngico, tuberculostticos ou antibiticos. Foram excludos casos de
meningite recorrente, recidivante ou
ps-traumtica e indivduos com envolvimento neurolgico prvio.
O envolvimento enceflico foi caracterizado pela ocorrncia de pelo menos
um dos seguintes sintomas: dficit
de fora muscular, alterao comportamental, movimentos involuntrios,
crises epilpticas, diminuio do nvel
de conscincia ou incoordenao motora. O sndrome piramidal caracterizou-se por sinais de liberao (hiperreflexia profunda, sinal de Babinski,
espasticidade) ou dficit de fora muscular na ausncia de evidncia de leso
de sistema nervoso perifrico. O envolvimento cerebelar foi definido pela
presena de incoordenao motora
(ataxia, dismetria, disdiadococinesia);
e os sinais considerados indicativos de
sndrome extrapiramidal foram hipertonia plstica ou movimentos involuntrios (tremor, coreoatetose, balismo,
distonia). A hipertenso intracraniana
foi definida pela presena de palidez
ou edema de papila e ocorrncia de um
dos seguintes sintomas: diminuio do
nvel de conscincia, vmitos, cefalia,
ou alterao comportamental.
Com o objetivo de comparar as caractersticas clnicas e liquricas da meningite assptica, a populao foi dividida
em dois grupos: no grupo 1 foram includos indivduos que receberam a vacina MMR entre 10 e 35 dias antes do
incio dos sintomas; no grupo 2, aqueles
sem relato de uso da vacina. Foram excludos do estudo os pacientes nos quais
a vacina fora aplicada em um perodo
inferior a 10 dias ou superior a 35 dias
antes o incio dos sintomas. Os dados referentes vacinao prvia e histria
pregressa de sarampo, rubola ou caxumba foram obtidos retrospectiva-

Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 12(4), 2002

mente mediante ligao telefnica ou visitas domiciliares aps a alta hospitalar.

A anlise estatstica foi feita utilizando o teste do qui-quadrado (2) e o teste
exato de Fisher para a comparao
de variveis dicotmicas, e o teste de
Mann-Whitney para comparao de
mdias. Foram consideradas significativas as associaes com P < 0,05.

RESULTADOS
Durante o perodo estudado foram
admitidas no Hospital Couto Maia 101
crianas com idade entre 1 e 12 anos
que preenchiam os critrios descritos
para o diagnstico de meningite assptica. Destas, 60 (59%) foram alocadas
no grupo 1 (meningite associada vacinao) e 41 (41%), no grupo 2. Todas
as crianas permaneceram internadas
at o desfecho, de modo que no houve
perdas.
Conforme os registros do Hospital
Couto Maia, antes da campanha de vacinao, a mdia de casos de meningite assptica atendidos no hospital
(incluindo residentes de Salvador e
de outras cidades do Estado) era de 7,5
por ms. Aps a campanha, foram identificados 74 casos somente no ms de
setembro.
A tabela 1 demonstra que variveis
como faixa etria, gnero, cefalia,
febre, vmitos e crises epilpticas no
diferiram entre os grupos estudados.
No entanto, verificamos que, no grupo
1, com histria vacinal prvia, houve
maior freqncia de irritao menngea
e menor nmero de casos com envolvimento enceflico. Por outro lado, verificamos que a diferena encontrada entre
os dois grupos em relao a esta ltima
varivel foi decorrente exclusivamente
de maior ocorrncia de sndrome piramidal nos indivduos do grupo 2.
A freqncia de sinais clnicos sugestivos de envolvimento cerebelar ou extrapiramidal, diminuio do nvel de
conscincia e alterao comportamental
foi semelhante nos dois grupos (tabela
2). Em todos os indivduos do grupo 1,
os sinais de envolvimento enceflico regrediram at a alta hospitalar. Aumento
de partida e erupo cutnea no foram identificados em nenhum caso.

259

TABELA 1. Variveis clnicas em crianas com meningite assptica admitidas no Hospital

Couto Maia entre maro e outubro de 1997, Salvador (BA), Brasil
Grupo 1a
Variveis
Idade (anos)
Sexo masculino
Cefalia
Febre
Vmito
Crise epilptica
Irritao menngea
Sinais de envolvimento enceflico

Grupo 2b

Mdia desvio-padro ou N (%)

6,2 3,0
48 (80,0)
49 (81,7)
59 (98,3)
55 (91,7)
3 (5,0)
39 (65,0)
12 (20,0)

5,6 3,0
34 (82,9)
29 (70,7)
37 (90,2)
32 (78,0)
6 (14,0)
12 (29,3)
18 (43,9)

P
0,289c
0,711d
0,198d
0,066e
0,052d
0,095e
0,0004d
0,009d

a Indivduos

que receberam a vacina MMR entre 10 e 35 dias antes do incio dos sintomas; n=60.
sem relato de uso da vacina MMR; n=41.
c Teste de Mann-Whitney.
d Teste do 2.
e Teste exato de Fisher.
b Indivduos

TABELA 2. Envolvimento enceflico em crianas com meningite assptica admitidas no

Hospital Couto Maia entre maro e outubro de 1997, Salvador (BA), Brasil
Grupo 1a
Apresentao clnica
Sndrome cerebelar
Sndrome piramidal
Sndrome extrapiramidal
Alterao comportamental
Diminuio do nvel de conscincia

Grupo 2b

(%)

5 (8,3)
1 (1,7)
0
(0)
0
(0)
4 (6,7)

(%)

4 (9,8)
8 (19,5)
1 (2,4)
2 (4,9)
5 (12,2)

Pc
0,805
0,002
0,224
0.084
0,338

a Indivduos

que receberam a vacina MMR entre 10 e 35 dias antes do incio dos sintomas; n=60.
sem relato de uso da vacina MMR; n=41.
Teste exato de Fisher.

b Indivduos
c

TABELA 3. Variveis liquricas em crianas com meningite assptica admitidas no Hospital Couto Maia entre maro e outubro de 1997, Salvador (BA), Brasil
Grupo 1a
Varivel
Celularidade (cel/mm3)
Glicorraquia (mg%)
Proteinorraquia (mg%)

Grupo 2b

Mdia desvio-padro
496,8 476,2
50,1 8,7
50,1 35,6

198,4 254,2
51,3 4,4
44,0 20,8

Pc
<0,001
0,416
0,283

a Indivduos

que receberam a vacina MMR entre 10 e 35 dias antes do incio dos sintomas; n=60.
sem relato de uso da vacina; n=41.
Teste exato de Mann-Whitney.

b Indivduos
c

Considerando os parmetros liquricos, as mdias de glicorraquia e proteinorraquia foram semelhantes nos

dois grupos, enquanto que a celularidade foi maior nas crianas do grupo 1
(tabela 3).
A histria vacinal foi obtida em 93
casos. Nenhuma dessas crianas havia
sido imunizada previamente com trplice viral. Histria pregressa de ca-

260

xumba foi referida em trs crianas do

grupo 2 e em nenhuma do grupo 1. Sarampo e rubola no foram relatados
em nenhum desses trs casos.

DISCUSSO
A vacinao em massa considerada
uma abordagem efetiva para controle

de doenas transmissveis, sendo responsvel pela erradicao da varola

em todo o mundo e pelo controle
da poliomielite em muitos pases. No
entanto, reaes vacinais adversas,
mesmo acontecendo em pequena proporo de vacinados, merecem especial
ateno, uma vez que podem comprometer a credibilidade de campanhas
at ento bem-sucedidas.
Ao contrrio da vacina contra a coqueluche, que raramente apresenta
reaes adversas (7), diversos estudos
tm demonstrado que freqente o
ocorrncia de meningites e encefalites
aps a aplicao da vacina MMR (2, 8).
Esses achados referem-se, principalmente, ao uso da cepa Urabe AM-9 (9)
para caxumba. Pases como Canad,
Austrlia, Estados Unidos e Inglaterra
fazem uso restrito de vacinas contendo
esta cepa devido ao seu maior potencial
de reatogenicidade quando comparada
cepa Jeryl-Lynn (10). Estudos demonstram que a incidncia de meningite relacionada utilizao da cepa
Urabe AM-9 varia de 1 caso por 3 800
doses a 1 por 64 000 doses (11), e que
esta variabilidade , provavelmente, decorrente dos diferentes critrios usados
para a definio de casos e da fonte de
notificao utilizada para identific-los.
O aumento da incidncia relativa de
convulso febril 6 a 11 dias aps o uso
de MMR tem sido referido por alguns
autores (12). No presente estudo, ao
excluirmos os indivduos que fizeram
uso da vacina em um perodo inferior
a 10 dias antes do incio dos sintomas,
exclumos, conseqentemente, aqueles
que poderiam ter apresentado convulso febril e reao liqurica psictal.
Em um estudo prvio, ao contrrio
do que foi verificado nos Estados Unidos (13), no constatamos padro sazonal na distribuio das meningites asspticas na Bahia (14), e isso permitiu a
identificao precoce da epidemia de
meningite assptica associada vacina.
O quadro clnico de nossos pacientes
com meningite assptica ps-vacinal
caracterizou-se por maior freqncia
de irritao menngea e pequeno envolvimento enceflico. Essa informao
demonstra que a meningite ps-vacinal
tem curso mais benigno, havendo
menor potencial para produzir leso

Lucena et al. Caractersticas clnicas e laboratoriais de meningite assptica associada vacina trplice viral

enceflica quando comparada com as

meningites asspticas no vacinais. Isso
compreensvel se considerarmos que
o vrus vacinal parcialmente atenuado e perde, durante o preparo da
vacina, parte do seu poder reatognico.
O predomnio no sexo masculino
ocorreu em ambos os grupos estudados. Este dado amplamente reproduzido na literatura em estudos sobre
meningites asspticas em geral (15).
No podemos afirmar se, em nossa ca-

sustica, tal dado reflete a distribuio

por gnero na populao geral.
Apesar da benignidade dos casos,
situaes como crises epilpticas e alteraes comportamentais em geral
fazem parte de um amplo diagnstico
diferencial de encefalopatias, gerando
custos com exames complementares
e internaes. O conhecimento dos
efeitos adversos da vacina contra o
sarampo, rubola e caxumba permite
prever um aumento dos casos de me-

ningite assptica aps campanhas vacinais e, conseqentemente, melhor estruturao do sistema de sade para
atender nova demanda. Por outro
lado, fundamental o aperfeioamento dos sistemas de monitoramento
de eventos adversos decorrentes do
uso das vacinas e a utilizao, durante
campanhas em larga escala, de vacinas
contendo cepas menos reatognicas.

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6. Dourado I, Cunha S, Teixeira MG, Farrington
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ABSTRACT

Clinical and laboratory

features of aseptic meningitis
associated with measlesmumps-rubella vaccine

7.

8.

9.
10.

11.

and rubella vaccine. Am J Epidemiol 2000;151

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Manuscrito recebido em 17 de outubro de 2001. Aceito

em verso revisada em 5 de agosto de 2002.

Objective. To describe epidemiological, clinical, and cerebrospinal fluid (CSF) findings in cases of aseptic meningitis associated with measles-mumps-rubella vaccination
following a mass immunization campaign in the Brazilian state of Bahia in August 1997
promoted by the countrys Ministry of Health, and to compare these cases to the cases
of aseptic meningitis not associated with the vaccine that occurred in the same year.
Methods. Between March 1997 and October 1997, all individuals between 1 and 12 years
of age admitted to the Couto Maia Hospital (the Bahia reference hospital for infectious illnesses) with a clinical and laboratory diagnosis of aseptic meningitis were prospectively
followed. The study population was divided into two groups: one with individuals who
had received the vaccine, and one with individuals who had not received the vaccine. Demographic, clinical, and laboratory information was collected on both groups.
Results. In September, following the vaccination campaign, 74 cases of aseptic meningitis were registered at the Couto Maia Hospital, versus the monthly average of 7.5 cases.
We observed a greater frequency of nuchal rigidity and increased CSF cellularity among
children whose meningitis was associated with the vaccine. However, encephalitic involvement was more frequent in the group of children with non-vaccinal meningitis.
Conclusions. Although the course of post-vaccinal meningitis is more benign than
that of other forms of the disease, its treatment generates costs related to ancillary
exams and hospitalizations. Mass vaccination campaigns should employ less reactogenic vaccine strains.

Rev Panam Salud Publica/Pan Am J Public Health 12(4), 2002

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