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B I O T E C N O L O G I A

Plantas que se transformam

em fbricas de protenas
por Flvia Natrcia

INSULINA HUMANA J PRODUZIDA COMERCIALMENTE A PARTIR DO CRTAMO

A empresa canadense de biotecno-
logia Sembiosys acaba de alcanar a
produo, em escala comercial, de insu-
lina humana em plantas de crtamo
(Carthamus tinctorius). Se cumprir sua
promessa, ser um grande passo para
a indstria de biotecnologia: atender a
crescente demanda por insulina, o hor-
mnio que controla os nveis de acar
no sangue, sem ocupar vastas exten-
ses de terra. O nvel atingido de acumu-
lao da protena nas sementes ultra-
passou a meta de 1%: 1,2% da protena
total da semente. De acordo com Andrew
Baum, presidente da Sembiosys, para
prover esse mercado em expanso
necessria uma expanso no volume
produzido, bem como uma reduo nos
custos de produo. "Estimamos que a
produo de insulina no crtamo v
reduzir os custos de produo em 70%
ou mais, e os preos do produto em mais
de 40%, por meio de um sistema cuja
escala pode ser facilmente ampliada
medida que aumenta a demanda", pro-
jeta Baum.
O mercado global de insulina foi esti-
mado em US$ 7,5 bilhes em 2005, e
deve atingir quase o dobro, US$ 14,5
bilhes, em 2010, ano em que a
Sembiosys pretende lanar sua insuli-
na fabricada em plantas. Essas proje-
es se baseiam na ampliao do diag-
nstico e no aumento da incidncia
(nmero de casos novos) do diabetes,
doena que afeta mais de 170 milhes
de adultos no mundo, mais de 5 milhes
no Brasil. O diabetes uma das princi-
pais causas de cegueira, problemas
renais e amputao de membros inferio-
res, bem como de morte por doenas
cardiovasculares. Segundo projeo da
Federao Internacional de Diabetes,
sediada em Bruxelas (Blgica), em 2025
o nmero de portadores dessa doena
no planeta dever atingir a marca de
350 milhes.
A maioria sofre do diabetes tipo 2: o
organismo no produz insulina em quan-
tidades suficientes para controlar o a-
car no sangue ou as clulas do corpo no
so capazes de responder normalmente
ao hormnio. O diabetes tipo 2 acomete,
em geral, adultos com mais de 40 anos,
mas est se tornando cada vez mais
comum entre pessoas mais jovens.
Conforme estimativa feita pelas quatro

UMA MOLCULA PIONEIRA

A insulina, molcula que promove a entrada nas clulas da glicose cir-
culante no sangue, tem sido uma espcie de abre-alas da inovao em bio-
tecnologia por dois motivos. " uma protena relativamente pequena e
tem grande relevncia mdica", afirma Everson Miranda. Tanto que cons-
titui um dos produtos mais antigos da indstria farmacutica norte-ame-
ricana. A primeira empresa a comercializar insulina para uso mdico, em
1923, foi a Eli Lilly, fundada em 1876, em Indianpolis, Indiana, nos Estados
Unidos. A protena era extrada dos pncreas (rgo responsvel pela secre-
o da substncia) de animais. Para abastecer o mercado, centenas de
milhares de pncreas foram retirados das carcaas de porcos porque as clu-
las produtoras de insulina representam menos de 1% de sua massa. O pro-
cesso de extrao da insulina envolvia diversos passos, gerando empregos
para milhares de trabalhadores norte-americanos.
Em 1982, a insulina humana recombinante foi aprovada para comer-
cializao pela Food and Drug Administration. A pioneira Eli Lilly, mais
uma vez saiu na frente: foi tambm a primeira empresa a lanar um pro-
duto da engenharia gentica. Com a tecnologia do DNA recombinante,
bactrias foram transformadas em fbricas vivas de insulina humana. Em
cubas de 1000 litros, 20% da massa de clulas passaram a ser convertidas
em insulina. Tamanha eficincia fez com que, em 1991, se estimasse que a
insulina humana recombinante poderia suprir cerca de 70% da demanda
da substncia nos Estados Unidos.

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entidades que compem a Fora-Tarefa
Internacional da Obesidade (International
Obesity Taskforce, http://www.iotf.org/),
a proporo da populao mundial sob
risco de padecer dos males do sobrepeso,
como o diabetes e problemas cardacos,
se aproxima de 1/3: 1,7 bilho de pessoas.
Como aconteceu com a obesidade, a inci-
dncia do diabetes atinge propores epi-
dmicas. E os dois males guardam uma
funesta relao, tanto que especialistas
criaram o neologismo "diabesidade": o
excesso de peso e a obesidade so os prin-
cipais fatores de risco modificveis do
diabetes tipo 2.
Outro fator que deve contribuir para
o crescimento da demanda de insulina
o desenvolvimento e a comercializa-
o de novas formas de ministr-la. A
Pfizer, uma das maiores empresas mun-
diais do setor farmacutico, por exem-
plo, lanou recentemente o Exxubera:
insulina para inalar. A inalao pode
simplificar o controle da glicose no san-
gue ou torn-lo possvel aos que no
podem se submeter a injees dirias,
mas requer, ao menos, cinco vezes mais
insulina. Levando-se em conta todos
esses fatores, espera-se que a demanda
pelo hormnio aumente de 4 a 5 kg para
16 kg em 2010.
CONTORNANDO A RESISTNCIA
No a primeira vez que a produo
de uma protena recombinante em plan-
tas atinge nveis comerciais. A Prodigene,
empresa de biotecnologia norte-ameri-
cana, logrou produzir em escala comer-
cial quatro protenas para pesquisa e
diagnstico, fabricadas em milho trans-
gnico: avidina, -glucuronidase, apro-
tinina e tripsina. De acordo com a Unio
dos Cientistas Preocupados, ONG que
monitora o desenvolvimento e a aplica-
o de novas tecnologias, em 2005 havia
seis protenas fabricadas em plantas
transgnicas no mercado, todas comer-
cializadas pela Sigma Chemical Company,
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PESQUISAS A TODO VAPOR
Trabalhando em colaborao com outros pesquisadores, Miranda vem desenvolvendo o pro-
cessamento (recuperao e purificao) das protenas, que ainda pouco estudado em compa-
rao com os estudos de modificao gentica de plantas para uso como biorreator. Ele pesqui-
sava a extrao de aprotinina contida em um rejeito da produo de insulina a partir do pn-
creas bovino, na empresa de biotecnologia brasileira Biobrs (hoje extinta). A aprotinina uma
protena que inibe especificamente a ao de algumas enzimas proteases. Ela tem sido usada
em culturas de clulas e em cirurgias de grande porte como algumas cirurgias cardacas. encon-
trada no pulmo e no pncreas, onde impede que as enzimas digestivas fabricadas destruam as
prprias clulas que as secretam. Miranda soube ento que Zivko Nikolov, ento na Universidade
Estadual de Iowa, Estados Unidos, havia comeado a trabalhar com a produo de aprotinina
recombinante em milho transgnico. Juntamente com Adriano R. Azzoni, doutorando sob sua
orientao, Miranda contribui para melhorar a extrao e a purificao da aprotinina produzi-
da na semente de milho. A extrao requer basicamente gua e sal na concentrao certa.
Depois, somando esforos com Adilson Leite, pesquisador do Centro de Biologia Molecular
e Engenharia Gentica (CBMEG Unicamp), morto em 2003, Everson Miranda orientou Cristina
Sanchez Farina no aperfeioamento da extrao de proinsulina da farinha de milho transg-
nico. Essa colaborao rendeu dois artigos e um pedido de patente. "Agora, estamos dando
forma a projetos de colaborao com Elibio Rech, da Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuria
(Embrapa) e com o pequisador Marcelo Menossi (CBMEG) que visam a produo de duas pro-
tinas de interesse industrial e uma de interesse mdico. Alm disso, um aluno meu vai estu-
dar uma tcnica cromatogrfica de captura de protenas recombinantes aplicvel em larga
escala no processamento de protenas recombinantes produzidas em plantas transgnicas",
completa o pesquisador.
empresa especializada em produtos para gnico para produzir protenas. Outras
pesquisa e diagnstico: aprotinina, pro- companhias que tambm foram capa-
duzida em tabaco com genes da vaca pela zes de comprovar o potencial das plan-
Large Scale Biology; avidina, produzida tas como biorreatores e desenvolveram
pela Prodigene em milho com genes da sistemas, tambm no chegaram a
galinha; tripsina, produzida em milho comercializar o produto. "Nos Estados
com genes bovinos; lactoferrina e lisozi- Unidos, o maior obstculo est na resis-
ma humanas, produzidas em arroz pela tncia da indstria alimentcia o temor
Ventria Bioscience. "Ainda no h pro- de perdermos mercados de exportao
dutos farmacuticos", comenta Everson de gros no Japo e na Europa. Como
Miranda, do Laboratrio de Engenharia resultado, muito pouco investimento foi
de Bioprocessos, do Departamento de feito na biotecnologia vegetal nos lti-
Processos Biotecnolgicos da Faculdade mos cinco ou seis anos", afirma Zivko
de Engenharia Qumica da Unicamp. Nikolov, pesquisador da Universidade
Mas, segundo a Sembiosys, o crtamo Texas A&M, nos Estados Unidos.
pode ser bem sucedido onde outras plan- "Pesquisadores e agncias reguladoras
tas falharam, esbarrando na resistncia so muito cautelosos na liberao de cul-
do pblico. Em 2002, por exemplo, a tivos de larga escala, assim como empre-
Prodigene teve de pagar US$ 3 milhes srios, normalmente preocupados com
pela remoo do cultivo de soja de um investimentos em sistemas desse tipo",
terreno onde havia plantado milho trans- concorda Miranda.
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