A FISIOPATOLOGIA DA ANEMIA FALCIFORME

VANUSA MANFREDINI1
SIMONE CASTRO2
SANDRINE WAGNER3
MARA DA SILVEIRA BENFATO4

1. Farmacutica, doutoranda pelo PPGBCM-UFRGS.

2. Professor adjunto da Faculdade de Farmcia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
3. Professora do Centro Universitrio FEEVALE, Novo Hamburgo.
4. Professor adjunto do Departamento de Biofsica, Instituto de Biocincias da Universidade Federal do Rio Grande
do Sul, doutora em Cincias pelo Instituto de Qumica da USP, chefe do Laboratrio de Estresse Oxidativo (LEO)
UFRGS, 91501 970, Porto Alegre (RS).

Autor responsvel: M.S. Benfato. E-mail: mara.benfato@ufrgs.br

INTRODUO minimizar as conseqncias da anemia crnica, crises de

A anemia falciforme a doena hereditria monogni-
ca mais comum, no Brasil. conhecida, h sculos, por po-
vos de diferentes regies da frica. Apesar de sua incidncia
prevalecer em indivduos desta regio, estudos populacio-
nais tm demonstrado a presena da hemoglobina S em indi-
vduos descendentes de populaes do Mediterrneo, Caribe,
Amrica Central e Sul, Arbia e ndia. O Brasil apresenta uma
populao com diferentes origens tnicas e com diversica-
dos graus de miscigenao, 1 indicando que a presena da
anemia falciforme decorrente da imigrao de indivduos
originrios principalmente do continente africano 8.
A causa da doena uma mutao pontual no gene
beta da globina, em que h a substituio de uma base
nitrogenada do cdon GAG para GTG, resultando na troca do
cido glutmico (Glu) pela valina (Val) na posio nmero
seis do gene. Essa substituio origina uma molcula de
hemoglobina anormal denominada hemoglobina S (HbS),
ao invs da hemoglobina normal chamada de hemoglobina
A (HbA) (Figura 1). Essa pequena modicao estrutural
responsvel por profundas alteraes nas propriedades
fsico-qumicas da molcula de hemoglobina no estado de-
soxigenado.
A denominao anemia falciforme reservada para
a forma da doena que ocorre em indivduos homozigotos
(HbSS). Alm disso, o gene da HbS pode combinar-se com
outras anormalidades hereditrias das hemoglobinas, como
hemoglobina C (HbC), hemoglobina D (HbD), beta-talasse-
mia, entre outros, gerando combinaes que tambm so
sintomticas, denominadas, respectivamente, hemoglobi-
nopatia SC, hemoglobinopatia SD, S/beta-talassemia. No
conjunto, todas essas formas sintomticas do gene HbS,
em homozigose ou em combinao, so conhecidas como
doenas falciformes.
No h tratamento especco para a doena falci-
forme. Assim, medidas gerais e preventivas no sentido de
falcizao e susceptibilidade s infeces so fundamentais
na teraputica desses pacientes.
O objetivo dessa reviso relatar a siopatologia da
anemia falciforme, doena monognica mais comum, no
Brasil, que apresenta srias manifestaes clnicas e cons-
titui um problema de sade pblica, no Pas.
Homo e heterozigose na anemia falciforme
Hb AS Paciente com trao falciforme
O trao falciforme no apresenta alteraes hemato-
lgicas. Os processos vaso-oclusivos sob condies siol-
gicas normais inexistem, e, portanto, no h mortalidade
nem morbidade seletivas. Geralmente, detecta-se o porta-
dor de HbAS em estudos populacionais, ou anlise devido
presena do gene da hemoglobina S em algum membro
da famlia. Geneticamente a condio heterozigota se deve
herana do gene da globina S por parte de um dos pais,
juntamente com o gene da globina A proveniente do outro.
Nessa condio, a concentrao de HbA sempre mais ele-
vada que HbS. Portanto, os heterozigotos possuem ambas
as hemoglobinas (A e S), suas hemcias tm meia-vida sio-
lgica normal e a falciformao in vivo s ocorre nos casos
de os indivduos portadores serem submetidos a anestesia
geral, infeces, vo em avio no-pressurizado, exposio
regies de grande altitude e excesso de esforo fsico 14.
Hb SS Paciente falciforme
Doena falciforme um termo gentico usado para
determinar um grupo de alteraes genticas caracteriza-
das pelo predomnio de HbS. Essas alteraes incluem a
anemia falciforme, que a forma homozigota da HbS (Hb
SS) 13. A anemia falciforme tambm pode ser denominada
siclemia ou drepanocitose.
A doena das clulas falciformes uma das doenas
genticas cujo diagnstico pode ser feito pelo estudo dire-

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to do DNA. Uma vez que a mutao pontual elimina um stio
de reconhecimento da enzima MstII no cdon 6 do gene
da globina, os homozigotos e heterozigotos podem ser
identicados por tcnicas de biologia molecular 13,14.
Figura 1. Estrutura da molcula de hemoglobina, protena
de estrutura globular e quaternria composta por quatro
cadeias polipeptdicas e o hemegrupo prosttico.
Alteraes fsico-qumicas na doena falciforme
A substituio da base nitrogenada do cdon GAG
para a GTG, resultando na substituio do cido glutmico
pela valina, provoca modicaes estruturais na molcu-
la da hemoglobina, como citado anteriormente. A valina
um aminocido neutro (pI~6) e o cido glutmico car-
regado negativamente (pI=2,8). Essa troca altera o pI da
HbS, tornando-a menos negativa, fato que resulta em uma
mobilidade mais lenta quando comparada com a HbA em
eletroforese alcalina (pH 8 a 9). Alm disso, na HbA o cido
glutmico da posio seis da globina beta auxilia no afas-
tamento das molculas desoxigenadas de hemoglobinas e
a entrada da valina nesta posio favorece a polimerizao
sob condies de baixo teor de oxignio.
No estado oxigenado, a molcula de HbS est rela-
xada, e nesta conformao estrutural as globinas beta S
esto mais separadas. No estado desoxigenado, a molcula
de HbS torna-se esticada e as globinas beta S cam mais
prximas. Essa mudana de conformao favorece o contato
entre as regies da desoxiemoglobina, o que no possvel
no estado oxigenado. Por meio da unio de vrios tetrme-
ros de HbS, forma-se um nmero considervel de molculas
agregadas que geram longos polmeros, alterando a morfo-
logia do eritrcito para a forma de foice.
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Nesta etapa, h a mudana do estado lquido e solvel
para o estado slido e insolvel, alterando-se a viscosidade
da soluo e formando-se cristais de HbS. Essa alterao
da solubilidade a diferena estrutural mais marcante sob
o ponto de vista patolgico da presena da HbS 12. A po-
limerizao da HbS dependente da tenso de oxignio,
concentrao intracelular da HbS, temperatura e associao
com outras hemoglobinas e talassemias 12.
Alterao celular dos eritrcitos com HbS
A polimerizao da HbS deforma o eritrcito, fazendo
com que a clula perca seu formato discide, tornando-se
alongada com lamentos na sua extremidade (Figura 2). A
seqncia que causa a deformao dos eritrcitos discides
em falcizados altera a funcionalidade da bomba de sdio e
potssio, com conseqente perda de potssio e gua, tor-
nando os eritrcitos mais densos e favorecendo o aumento
de polmeros de HbS. Ocorre, tambm, a elevao da concen-
trao intracelular de clcio, pela falncia da bomba de cl-
cio/ATPase e, conseqentemente, aumenta a concentrao
de hemoglobina corpuscular mdia (CHCM) da desoxi-HbS 3.
Figura 2. Hemcia em formato de foice decorrente da po-
limerizao da HbS.
Todas essas alteraes diminuem a capacidade da per-
meabilidade celular. A contnua alterao da morfologia dos
eritrcitos com HbS provoca leses crnicas da membrana
celular, a ponto do eritrcito tornar-se irreversivelmente
falcizado, acentuando os problemas no s em nvel celular
como tambm em nvel circulatrio 3. Dentre as alteraes
da membrana temos os seguintes eventos: rearranjo das
protenas espectrina-actina, diminuio de glicoprotenas,
gerao de radicais livres, externalizao da fofatidilserina
e acelerao da apoptose, devido ao aumento da atividade
citoslica de clcio (Ca2+) 11,19.
No processo de falcizao, em nvel celular, as clulas
irreversivelmente falcizadas nos homozigotos HbS (Hb SS)
representam entre 4 e 44% do total dos eritrcitos. Assim,
os eritrcitos irreversivelmente falcizados formam-se, logo
aps sua liberao pela medula ssea, e so rapidamente
retirados da circulao, 1/3 por hemlise intravascular e
2/3 por fagocitose 6,7.
Principal manifestao clnica da
anemia falciforme
A alterao celular causada pelo processo de falci-
zao inuencia intensamente o uxo sanguneo, aumen-
tando a sua viscosidade9. Os eritrcitos falciformes irrever-
sveis tm capacidade aumentada de adeso ao endotlio
vascular, principalmente, devido alta viscosidade do san-
gue e tambm pela elevao dos nveis de brinognio, que
ocorre como resposta natural infeces.
A adesividade pode ser devida s foras eletrostticas.
A deposio de grande nmero de eritrcitos alterados na
superfcie endotelial reduz a luz dos capilares, provocan-
do estase, que poder se intensicar pela diminuio da
temperatura do ambiente. Como conseqncia da estase,
ocorre hipxia tecidual, levando mais molculas de HbS
no estado desoxigenado, piorando a situao circulatria
j desfavorvel e lesando os tecidos perfundidos por estes
capilares 10. Os tecidos mal perfundidos podem sofrer infar-
tos com necrose e formao de brose, principalmente no
bao, medula ssea e placenta. Esses eventos podem causar
leses tissulares agudas, com crises dolorosas e tambm
cronicadas 17.
A leso tecidual principalmente produzida por hip-
xia resultante da obstruo dos vasos sanguneos por ac-
mulo de eritrcitos falcizados. Os rgos que sofrem maio-
res riscos so aqueles com sinus venoso, onde a circulao
do sangue lenta e a tenso de oxignio e o pH so baixos
(por exemplo: rim, fgado e medula ssea), ou aqueles com
limitada suplementao de sangue arterial como olhos e
cabea do fmur 5,17.
Os sintomas da hipxia tambm podem ser agudos
com crises dolorosas, ou insidiosas, caracterizadas por ne-
crose assptica de quadris e retinopatia causada por clula
falciforme. Os efeitos dos danos teciduais agudos ou crni-
cos podem, em ltimo caso, resultar na falncia do rgo,
principalmente em pacientes com idade avanada. Alm
disso podem apresentar cardiomegalia, hematria, lcera
de perna, osteoporose vertebral, manifestaes neurolgi-
cas e fertilidade relativamente diminuda 2,5,15,17.
Um problema adicional e menos reconhecido nos pa-
cientes falciformes sua vida sob condies de estresse psi-
cossocial. Esses pacientes possuem no somente o estresse
advindo do fato de serem portadores de uma doena cr-
nica, mas tambm convivem com o problema da natureza
de sua doena cuja repetio das crises, afeta sua atuao,
tanto na escola, quanto no trabalho e reduz potencialmente
seu senso de auto-estima 4,17.
A terapia com hidroxiuria e seu suposto
mecanismo de ao
Pacientes homozigotos para anemia falciforme que
fazem uso da hidroxiuria mostram uma elevada concentra-
o de HbF em relao os indivduos que no fazem terapia
medicamentosa. A hidria, como ela mais conhecida,
uma droga citotxica, que aumenta a sntese de hemoglo-
bina fetal em pacientes falciformes. A dose inicial de
10mg/Kg de peso, alcanando at 30mg/Kg de peso. Sendo
a hidroxiuria um agente que induz depresso da medula
ssea, deve-se ter ateno quanto ao nmero de granul-
citos, plaquetas e reticulcitos dos pacientes submetidos
ao tratamento, que no devem ser inferiores a 2x109/L,
100x109/L e 50x109/L respectivamente 16.
A hidroxiuria atua inibindo a ribonucleotdeo-redu-
tase, que reduz os ribonucleosdeos-difosfatados em de-
soxiribonucleotdeos necessrios para a sntese de DNA.
Supostamente, forma um complexo com o ferro no-heme,
necessrio para a atividade enzimtica. , portanto, um
agente especco da fase S na diviso celular 16.
CONCLUSO
A Anemia Falciforme uma doena que est presente
no mundo todo, sendo considerada um problema de sade
pblica inclusive no Brasil. Desordens hereditrias da he-
moglobina, se no tratadas, resultam em morte nos primei-
ros anos de vida. uma doena que apresenta profundas
alteraes siolgicas decorrente sobretudo da polimeriza-
o da Hb S.
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