Introduc4o ao uso clinico de antimicrobianos Inicialmente na historia da Medicina, nao se dispunha de drogas eficazes para 0 tratamento de doengas infecciosas. Esta situagdo perdurou até 1936, quando surgiram os primeiros sulfamidicos, que passaram a ser empregados para este fim. Em 1942, iniciou-se 0 uso de penicilina G na pritica clinica, substancia bactericida de sintese natural que havia sido descoberta por Alexander Fleming em 1928. Novas substancias com atividade microbicida foram sendo descobertas em seguida e, finalmente, na década de 60 foram introduzidos compostos sintéticos e semi-sintéticos, 0 que aumentou muito a capacidade de produgdo e 0 espectro de atividade das drogas antimicrobianas. Teve inicio uma nova era no que diz respeito a possibilidade de tratamento e & mortalidade das doencas de etiologia infecciosa, e disseminou-se o conceito de que em pouco tempo estas estariam superadas pela humanidade. Tal conceito acarretou aumento substancial da prescrigdo de antimicrobianos ¢, conseqilentemente, seu uso indiscriminado, © que se seguiu foi o inusitado surgimento de resisténcia bacteriana aos principais antimicrobianos, relacionado a pressio seletiva imposta por seu uso abusivo e impreciso, dificultando progressivamente o tratamento de infecgdes, o que derrubou a falsa idéia de que estas desapareceriam da pratica médica a partir da introdugdo daquela classe de medicamentos. A situagdo atual é a existéncia de bactérias com mecanismos de resisténcia inclusive a firmacos de amplo espectro, © até mesmo resisténcia miltipla numa mesma cepa bacteriana, 0 que implica em grande dificuldade terapéutica e tem impacto na sobrevida. ‘A presenga destas cepas resistentes, especialmente em ambiente hospitalar, tem conseqiiéncias individuais, para o paciente - por aumento da morbimortalidade, desenvolvimento de infecgées crénicas ou recorrentes e maior incidéncia de seqiielas - e coletivas. Sua disseminagdo traz consigo a piora de indicadores hospitalares e 0 aumento do custo global, vinculado 4 maior necessidade de tratamento em unidades ctiticas, prolongamento do periodo de intemagio e necessidade de uso de drogas de maior custo. Assim, é fundamental o conhecimento dos principios gerais que norteiam 0 uso de antibidticos, para que sua indicagdo seja precisa e baseada em critérios cientificos, de maneira a evitar a progresstio da resisténcia bacteriana e diminuir os custos do tratamento das doengas infecciosas, sejam eles humanos ou econdmicos. A seguir, sera detalhados os principais conceitos que embasam o uso racional destas drogas. 1. Definigdes Segundo o conceito original, antibiéticos seriam substancias capazes de matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas naturalmente por seres vivos, geralmente bactérias ou fungos. A seguir, estas substéncias foram estudadas a nivel molecular, com determinagdo de seus sitios ativos, que foram reproduzidos em laboratério, dando origem a firmacos sintéticos ou semi-sintéticos, que foram denominados quimioterapicos.Atualmente, se aceita o termo antimicrobiano para qualquer composto com atividade anti-infecciosa, englobando os de origem natural - antibidticos - © os de sintese laboratorial - quimioterépicos = como 0 mais adequado para uso em tratados com este escopo. 2. Principios basicos para 0 uso de antimicrobianos Como dissemos, o sucesso terapéutico de uma doenga infecciosa est intimamente relacionado 4 escolha do antimicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns principio, tanto relacionados ao paciente em questdo, quanto a caracteristicas do ambiente envolvido e das opgdes de antimicrobiano existentes. Os aspectos clinicos envolvidos na escolha terapéutica dizem respeito a caracteristicas individuais do paciente a ser tratado ¢ ao sitio de infeegao diagnosticado no momento. Como fator individual do paciente, podemos destacar a grande importancia da idade, visto que para a maioria das infecgdes os agentes etiolégicos possiveis so varidveis de acordo com a faixa etiria, Além disso, extremos de idade - lactentes e idosos - tém metabolizagao e toxicidade diferentes em relago A populacao geral, o que diminui a seguranga de utilizagao de alguns antimicrobianos. A presenga de co-morbidades como diabetes, neoplasias ¢ infecgao por HIV suscita a possibilidade de agentes especificos, que devem ser incluidos na cobertura antimicrobiana escolhida. Insuficiéncia renal ou hepatica pode exigir ajuste de doses de antimicrobianos ou até ‘mesmo contra-indicar uso de alguns deles. E importante conhecer a histéria terapéutica pregressa do individuo, visto que o uso prévio de antimicrobianos pode induzir ou selecionar cepas resistentes, que podem ser responsaveis pela infeccdo vigente. A presenga de dispositivos invasivos - como cateteres venosos ¢ sondas vesicais - predispde a certos agentes ctiolégicos, que devem ser considerados na opgao de terapia, Em relagao ao sitio acometido, importante conhecer os agentes mais freqiientes de infecg3o em determinado Srgio ou sistema. Existem exemplos clissicos, como Streptococcus pneumoniae como causa de pneumonia; Staphylococcus aureus como agente de infecgdo de partes moles e abscessos; Neisseria meningitidis para meningites bacterianas; bacilos Gram negativos ¢ anaerdbios causando infecgdes abdominais. Estas informagdes permitem a instituigo de antibioticoterapia empirica eficaz até que se obtenham resultados de culturas, ou até mesmo nas situagdes em que ndo é possivel isolar o agente. Além disso, a escolha de determinado antimicrobiano deve levar em considerago sua penetracdo e concentragdo no sitio que se pretende tratar. Quanto aos aspectos microbiolégicos, 0 melhor desempenho da terapia antimicrobiana obtido quando esta ¢ direcionada por resultados de culturas e testes de sensibilidade. Portanto, sempre devem ser coletadas amostras para tal anilise, preferencialmente antes da administrago da 1° dose do antimicrobiano, para evitar sua interferéncia com a sensibilidade do teste. No entanto, a obtengdo destes resultados ndo deve retardar o inicio da terapia, o que poderia comprometer o prognéstico do paciente. Novamente, tora-se essencial 0 conhecimento dos agentes mais importantes para determinado érgdo ou sindrome, para que se institua terapia empirica tdo logo as amostras sejam colhidas, para posterior ajuste quando houver identificagao do agente € seu perfil de sensibilidade, se necessério.© ambiente em que foi adquirida a infecgo - comunitério ou hospitalar - também deve influenciar na selegdo do antimicrobiano, uma vez que a flora bacteriana presente em servigos de satide em geral apresenta perfil de sensibilidade distinto, com maior probabilidade de resisténcia as drogas de uso comum. Rapidamente durante a permanéneia em ambiente hospitalar, 0 paciente é colonizado por tais bactérias, que com freqiiéncia tornam-se agentes de infecedo invasiva e, neste caso, podem requerer antimicrobianos de amplo espectro para seu tratamento eficaz, Basicamente, considera- se a possibilidade de infecgdo de aquisigao hospitalar a partir de 48 horas apés a admissao em internagdo e ainda por 30 dias apés a alta. E importante ressaltar que pacientes nao internados, porém freqiientadores de servigos de saiide (individuos em quimioterapia ou hemodislise, por exemplo) ou portadores de dispositivos invasivos para uso domiciliar - como cateteres venosos de longa permanéncia e sondas vesicais de demora - podem apresentar infecgdes por agentes de origem hospitalar, mesmo estando, na maior parte do tempo, na comunidade. Neste sentido, so fundamentais programas eficientes de vigilincia e controle de infec¢ao hospitalar, para obtengZo de informagdo sobre os perfis de resisténcia dos agentes presentes em determinado servigo de saiide, de maneira a nortear a instituigdo de terapia empirica para as infecgdes adquiridas neste ambiente. Tais programas devem estabelecer, ainda, medidas de controle de disseminagdo de resisténcia, desde aspectos simples - como lavagem das mios e técnicas de anti-sepsia - até processos complexos, como esterilizago de instrumental, controle de antimicrobianos e investigagio de surtos. Analisados todos estes aspectos, alguns antimicrobianos podem parecer adequados a0 tratamento do paciente em questo, Neste momento, ¢ importante estudar os aspectos farmacolégicos de cada droga que figure como opsdo possivel, para determinaydo final da melhor escolha. A seguir, conceituaremos os principais destes aspectos. - Aspectos farmacolégicos 1 - Concentragao sérica: quando uma dose-padrio de antimicrobiano é administrada por via endovenosa, sua concentragdo sérica aumenta rapidamente até atingir a concentragao sérica maxima (Cmax), que rotineiramente nomeamos “pico”. A medida que a droga se distribui pelos tecidos e vai sendo metabolizada e/ou eliminada, sua concentrago diminui progressivamente até atingir a concentragio sérica minima (Cmin), isto é a concentragio detectada antes da administrag3o da dose seguinte, habitualmente denominada “vale”. A via endovenosa sempre produz a maior Cmax possivel para determinado antimicrobiano, quando comparada as vias oral intramuscular para a mesma dose. © tempo decorrido entre a Cmax e a Cmin é varidvel de acordo com a natureza quimica da droga ¢ sua interago com as proteinas ¢ tecidos. A concentragdo sérica média é a concentragdo média aleangada quando doses sucessivas do antimictobiano so administradas em intervalos regulares. A rea sob a curva é a rea abaixo da curva em grificos que relacionam a concentragdo sérica e 0 tempo. 2 - indice de ligagao protéica: é a proporgo do antimicrobiano que se liga as proteinas plasmiticas, principalmente a albumina, Influencia diretamente a velocidade com que a droga se distribui pelos tecidos e liquidos organicos ¢ ultrapassa membranas celulares, a intensidade de seu efeito antimicrobiano € sua velocidade de climinagao. Classicamente, considera-se que somente a fracdo livre do farmaco - no complexada com albumina - é dotada de efeito antimicrobiano, pois 0 complexo & grande demaispara penetrar a célula, No entanto, estudos in vivo demonstram que a ligagdo protéica pode favorecer a penetragdo tecidual em algumas situagdes, visto que as areas infectadas apresentam aumento da permeabilidade capilar local, com conseqiente afluxo de proteinas extravasadas com o plasma. Além disso, 0 complexo antimicrobiano-proteina pode ser responsavel pelo efeito pés-antibidtico de algumas drogas, isto ¢, a manutengo do efeito por um periodo apés sua suspensio e eliminagdo do soro, em virtude dos complexos protéicos que permanecem no tecido infectado. Para a pritica, & importante conhecer a penetrago tecidual de cada antimicrobiano em determinado sitio © a possibilidade de contar com o efeito pés-antibidtico, para a determinagao do tempo de tratamento. 3 - Meia-vida: corresponde ao tempo necessario para que concentragdo sérica apés a administragao de uma dose de antimicrobiano se reduza 4 metade da Cmax. Independe do valor absoluto da Cmax alcangada e é influenciada pela velocidade de metabolizagao e/ou de excregio da droga, bem como pela rapidez de sua difusio tecidual. E um dos principais parametros de determinago dos intervalos preconizados para a administragao do antimicrobiano em questo, que devem ser respeitados para a obtengio do efeito adequado. Por sua relago com metabolismo e excresdo, pode estar alterada na presenga de co-morbidades, como insuficiéneia renal ¢ hepatica, o que pode requerer ajuste de dose c/ou intervalos de administragao, para evitar aciimulo de droga ¢ efeitos toxicos 4 ~ Biodisponibilidade: € a proporgao do antimicrobiano administrado que se encontra efetivamente disponivel sob sua forma ativa na circulag’ . Por definicdo, a biodisponibilidade de uma droga apés injegdo endovenosa & de 100%, variavel apés a administragao por via oral, dependente da sua absorgdo € metabolismo de 1* passagem. Deve ser considerada, em Ultima andlise, a biodisponibilidade no sitio-alvo, que & influenciada no somente pela concentragdo sérica, mas também por penetragdo tecidual, ligagdo protéica, solubilidade lipidica e passagem por barreiras, como a hemato-encefalica, por exemplo. Este conceito é diferente, ainda, para drogas cuja atividade depende da transformagdo em determinado metabélito, ou seja, que se toma ativa e disponivel apenas apés metabolizag: 5 - Concentrago inibitéria minima (CIM ou MIC): é a menor concentragdo do antibiético capaz de inibir o desenvolvimento visivel de um microrganismo. E o pardmetro utilizado para a avaliagdo da sensibilidade de dado microrganismo perante determinado antibiético, a partir de valores de corte padrio estabelecidos com base em grandes estudos, envolvendo diversas cepas de um mesmo agente. Basicamente, so considerados sensiveis a certo antibidtico os agentes que apresentarem valor de CIM baixo quando expostos & droga em cultura, Para a atividade adequada deste antimicrobiano in vivo, a concentrag3o sérica média deve manter-se superior & CIM determinada para o agente infeccioso em questéo, respeitados os dados de biodisponibilidade e concentragao tecidual no sitio envolvido. 6 - indice terapéutico: é a relago entre a concentragdo téxica de um farmaco, estabelecida por estudos prévios realizados, e sua concentragao sérica média obtida com doses-padrdo, Quanto mais préximas estas concentragSes, menor o indice e, portanto, maior o risco potencial de toxicidade. Este indice deve ser levado em consideragao para avaliagBes de seguranga da droga, especialmente em pacientes que apresentem condig6es que diminuam sua capacidade de depuragao.Com base nos conceitos descritos, chegamos a uma classificagao dos antimicrobianos baseada em suas caracteristicas farmacodinémicas. Podemos dizer que existem os antimicrobianos tempo-dependentes e os concentragao-dependentes, Os antimicrobianos tempo-dependentes sio aqueles cuja atividade depende fundamentalmente do tempo pelo qual os agentes infecciosos permanecem expostos a suas concentragées séricas e teciduais, Sua ago no depende da Cmax, mas sim do tempo em que as concentragdes séricas ¢ no tecido alvo permanecem acima da CIM determinada para o agente infeccioso presente, Um exemplo desta categoria so os antibidticos beta-lactimicos. As estratégias de otimizagao de efeito desta cl pressupdem aumento de tempo de exposigio, como fracionamento da dose ou infusdo continua. s antimicrobianos concentragdo-dependentes tém sua ago baseada na concentrag’ sérica maxima, ou de “pico”, atingida apés a administragdo de uma dose, e 4 conseqiiente concentragio tecidual obtida, Em geral, a otimizagio de seu efeito & possivel com o aumento de doses individuais - respeitadas as doses toxicas - ¢ até mesmo com a administragdo de dose tinica didria, como é 0 caso dos aminoglicosideos. A associagdo de tempo e concentragdo produz grificos que revelam um 3° parametro importante: a area sob a curva. Desta forma, quanto maior a concentragio maxima atingida ¢ quanto maior o tempo de exposigo, maior a drea sob a curva acima da CIM (ASC:CIM), 0 que confere atividade maxima a um dado antimicrobiano. Como exemplos de antimicrobianos dependentes deste pardmetro esto as fluoroquinolonas frente aos pneumococos. Os antimicrobianos podem ser classificados, ainda, em bactericidas ou bacteriostaticos, de acordo com seu modo principal de ago contra os microrganismos. As drogas bactericidas so capazes de induzir morte celular, com eliminagdo da populagdo bacteriana em tempo varidvel, dependendo de seu mecanismo de ago, de poténcia e da espécie de bactéria envolvida. As bacteriostiticas interferem apenas na reprodugio das bactérias, impedindo sua proliferagio. A erradicagio da populagio bacteriana é, habitualmente, mais lenta e dependente da morte celular natural ¢ dos mecanismos imunolégicos do hospedeiro. Assim, como regra geral, infecgdes graves e/ou disseminadas pressupdem tratamento com antimicrobianos bactericidas para melhor prognéstico Escolhido 0 antimicrobiano, devem ser considerados todos estes indicadores para a determinagao da dose, da via de administrago e do tempo de tratamento. As doses devem respeitar as padronizagées dos estudos de liberagao da droga em questo, ¢ para infecgdes graves deve-se sempre utilizar a dose maxima permitida, especialmente nos caso dos antibiéticos concentragdo-dependentes, com ressalvas para as caracteristicas individuais do paciente (idade, peso, co-morbidades, toxicidades). A via de administragdo esta diretamente relacionada & biodisponibilidade. A via endovenosa oferece biodisponibilidade maxima e € primordial no tratamento de infecgSes graves - principalmente em casos de sepse - ou localizadas em sitios de dificil penetrago tecidual. A via oral & a preferencial, pela possibilidade de auto- administragao, dispensando procedimentos invasivos ¢ hospitalizagiio, mas s6 é possivel quando a biodisponibilidade oral ndo esti comprometida por situagdes como choque, doengas disabsortivas, pés-operatério de cirurgias gastrintestinais, entre outras. Alémdisso, dependendo do sitio-alvo, a biodisponibilidade propiciada pela administragdo oral pode nao ser suficiente para a concentrago tecidual adequada, 0 que impée a necessidade de infusdo parenteral, como é 0 caso de meningites e endocardites. O tempo de tratamento relaciona-se com a penetragao no sitio tratado e com as caracteristicas do agente envolvido. Sitios de dificil penetragio requerem tempo prolongado de tratamento, para que se acumule quantidade suficiente da droga no alvo. Exemplos figis so as osteomielites, as endocardites ¢ os abscessos em geral. Agentes etiolégicos que apresentem baixo metabolismo e multiplicagdo lenta - 0 que dificulta os mecanismos de agdo dos antimicrobianos - também exigem prolongamento de terapia, com é © caso da tuberculose, da hanseniase ¢ das actinomicoses. A suspensio da antibioticoterapia deve ocorrer em momento preciso, para que ndo seja precoce - possibilitando recrudescimento da infecgdo - nem tardia - 0 que pode incorrer na selegao de flora resistente no individuo e/ou na indugdo de resisténcia no ambiente envolvido. 3. Falha terapéutica As im como na escolha do antimicrobiano adequado, todos os fatores anteriormente descritos devem ser reavaliados na ocorréncia de falha terapéutica de um determinado esquema. A falha de um antimicrobiano no tratamento de dada infecgao ocorre nao somente por questio de espectro inadequado, mas também em virtude de doses subterapéuticas; via de administragio com biodisponibilidade insatisfatéria (por exemplo, via oral em paciente com distirbio de deglutigo ou de absorgdo intestinal); intervalos inadequados entre as doses; falha de distribuigao em pacientes edemaciados, chocados ou com grande porcentagem adiposa na composiga0 corporal; penetragao subétima no sitio infectado; tempo insuficiente de tratamento. A condigdo imunolégica do paciente também influencia no sucesso terapéutico, uma vvez que a ativasio da resposta imune funciona sinergicamente a droga para a eliminagao dos agentes infecciosos. Especialmente em imunodeprimidos e em pacientes criticos, deve ser aventada a hipdtese de superinfecgo. Algumas situagSes requerem tratamento cirirgico adjuvante, por exemplo, na existéncia de colegdes fechadas com volume considerével e/ou de grande quantidade de tecido necrético, 0 que dificulta imensamente a penetragdo tecidual. A presenga de materiais inertes - sejam corpos estranhos em infecgdes secundérias a trauma, sejam dispositivos médicos, como cateteres e préteses - pode requerer a remogdo para tratamento eficaz da infecedo, visto que estes materiais comportam-se como refiigios para os agentes infecciosos, pois a auséncia de irrigagdo sanguinea torna-os imunes 4 penetragdo dos antimicrobianos.