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FARMACO II Anti-Histamnicos

HISTAMINA = armazenada em mastcitos (tecidos) e basfilos (sangue); quando neurotransmissor logo liberada.

Funes da Histamina:
MEDIADOR DAS RESPOSTAS ALRGICAS E INFLAMATRIAS

TGI => aumento da secreo de cido estomacal (principalmente a noite).

Esses efeitos ocorrem devido ativao de receptores H2.


A histamina age em sinergia com a gastrina e a acetilcolina.

SNC
o Regulao do ciclo sono-viglia
o Controle do apetite
o Ateno, coordenao e memria

Esses efeitos decorrem da atuao da histamina como um neurotransmissor, alm de sua funo autorreceptora
(receptores H3 pr-sinpticos), regulando a sua prpria liberao pelo neurnio pr-sinptico.
Atua conjuntamente com: serotonina, noradrenalina e dopamina.
O crtex cerebral altamente inervado por fibras histaminrgicas.

SISTEMA HEMATOPOITICO => proliferao de clulas sanguneas.

Decorrem da ativao dos receptores H4, sendo o principal alvo farmacolgico.

Receptores de Histamina:
Existem 4 subtipos de receptores de histamina, todos acoplados PTN G.
No h drogas comerciais que se liguem exclusivamente a H3 e H4.

H3
So auto receptores pr-sinpticos presentes no SNC.
Ele realiza o controle da produo de histamina e outras monoaminas (5HT, NOR) pelos neurnios.
Realizam aes contrrias quelas exercidas pelos receptores H1 presentes no SNC.

H4
Presentes nas clulas hematopoiticas.
Acoplado a PTN Gi (efeito inibitrio).

H1
Acoplado a PTN Gq (efeito estimulatrio), levando entrada de Ca++ na clula.
RESPOSTAS RPIDAS E AGUDAS.

Presente no:
o Musculo liso vascular => VASODILATAO de vasos de pequeno calibre (liberao de NO), causando
aumento da permeabilidade vascular, formao de edemas, reduo da volemia e da RVP e,
consequentemente, hipotenso (CHOQUE ANAFILTICO).
Nos vasos de maior calibre, como as coronrias, a histamina causa uma vasoconstrio.
o Endotlio => contrao das clulas endoteliais, causando AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR,
favorecendo a passagem de leuccitos e, consequentemente de plasma, causando EDEMA.

o Brnquios => BRONCOCONSTRIO, aumento da secreo brnquica e nasal.

o TGI => contrao do musculo liso intestinal, causando AUMENTO DA MOTILIDADE (diarreia).
o Reprodutor => contrao do musculo liso uterino

o SNC => AUMENTO DO ESTADO DE VIGLIA + INIBIO DO APETITE + REGULAO DA SEDE +


REGULAO DA TEMPERATURA CORPORAL

o Terminaes nervosas sensitivas => sensibilidade (DOR e PRURIDO)


o Produo de citocinas pr-inflamatrias.

H2
Acoplado a PTN Gs
RESPOSTAS LENTAS E CRNICAS
Presente no:
o Corao => aumento da contratilidade miocrdica + reduo da velocidade de conduo AV = da FC.

o TGI => aumento da secreo gstrica. A histamina se liga aos receptores H2 presentes nas clulas
parietais, ativando a bomba de prtons responsvel por liberar ons H+ para a luz do rgo,
havendo a formao de HCl.

o Brnquios => BRONCODILATAO

OBS.: O efeito dominante da histamina nos brnquios a BRONCOCONSTRIO, devido a um maior nmero de
receptores H1.

QUAL O TRATAMENTO ANTI-HISTAMNICO PARA ALERGIAS AGUDAS? ?


R: USO DE ANTI-HISTAMNICOS H1, uma vez que o receptor H1 representa a
via de liberao rpida da histamina.
CORTICOIDES PODEM SER CONSIDERADOS ANTI-HISTAMNICOS? ?
R: NO. Embora sejam utilizados em processos alrgicos, os corticoides no antagonizam receptores
histaminrgicos e, por isso, no podem ser considerados anti-histamnicos.
A sua ao antialrgica vem do bloqueio da liberao de histamina devido ao bloqueio da degranulao
dos mastcitos (funo imunossupressora dos glicocorticoides).

OS ANTI-HISTAMNICOS TM UMA AO MNIMA NO TRATAMENTO DO EFEITO BRONCOCONSTRITOR


A broncoconstrio resultante de reaes alrgicas se d, principalmente, devido a ao dos leucotrienos liberados
pelos mastcitos.
Assim, recomenda-se o uso de GLICOCORTICOIDES para o tratamento desses efeitos, pois eles agem inibindo a
degranulao dos mastcitos e, consequentemente, levam a uma menor liberao no s de histamina, mas
tambm de leucotrienos.

Assim, os GLICOCORTICOIDES podem ser usados em reaes alrgicas devido a 3 de suas aes:
1. Bloqueio da degranulao de mastcitos (leucotrienos).
2. Bloqueio da liberao de histamina
3. Bloqueio da sntese de molculas pr-inflamatrias

Estmulos para a Liberao da Histamina:


Processos imunolgicos (IgE)
Processos patolgicos (inflamao)
Agentes fsicos (frio, trauma, queimaduras)
Compostos qumicos

A histamina liberada em casos de REAES ANAFILTICAS e ANAFILACTOIDES.

1) REAES ANAFILTICAS/ REAES DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I


Frente ao primeiro contato do alergeno com o organismo, h a liberao imediata de IgE que, por sua vez,
sensibiliza os basfilos e mastcitos a expressarem receptores para IgE em sua superfcie.
Em um segundo contato com o antgeno, as clulas j sensibilizadas liga-se ao IgE acoplado ao alergeno, levando
a abertura direta de canais de clcio, com consequente DEGRANULAO DE MASTCITOS.
Assim, h a liberao de histamina, que ativar receptores especficos, gerando efeitos teciduais e orgnicos de
acordo com o tipo de receptor ativado.

CHOQUE ANAFILTICO ==> decorre de uma reao anafiltica na qual h uma grande e prolongada liberao de
histamina.
Essa liberao excessiva causa uma intensa vasodilatao, com aumento da
permeabilidade vascular, edema, reduo do volume plasmtico e, finalmente
HIPOTENSO.
Esses efeitos so associados vasoconstrio coronariana.
A morte decorrente do choque anafiltico por PARADA CARDACA.
TRATAMENTO DO CHOQUE ANAFILTICO:
o ADRENALINA IV (pelos seus efeitos anti-vasodiltador e broncodilatador)
o NORADRENALINA IV (na ausncia de adrenalina)
No entanto, a broncoconstrio gerada pela histamina no resolvida com a administrao de noradrenalina (no
tem efeito beta 2 = broncodilatao), assim, o seu uso deve ser feito em associao ao uso de glicocorticoides >
ao imunossupressora e crnica.

OS ANTI-HISTAMNICOS NO SO DROGAS DE ESCOLHA PARA O CHOQUE ANAFILTICO:


Embora possam inibir o efeito vasodilatador gerado pelo choque, apenas uma pequena parte da
BRONCOCONSTRICO advinda da anafilaxia crnica tem efeito histamnico (a maioria pelo leucotrieno).

Assim, a inibio dessa broncoconstrio no satisfatria com o uso de anti-histamnicos.

2) REAES ANAFILACTOIDES (Asma)


So reaes causadas, geralmente, por opioides e que se caracterizam pela ausncia do anticorpo IgE (presente
apenas nas reaes anafilticas).
Mesmo assim, nessas reaes h uma intensa degranulao de mastcitos em decorrncia de uma ativao
indireta de canais de clcio.

OBS.: A ''reposio'' de HISTAMINA nos basfilos e mastcitos aps a degranulao frente a resposta alrgica demora
algumas semanas (tempo necessrio para a ressntese de HISTAMINA).

Sntese e Metabolismo da Histamina:


A histamina sintetizada a partir da HISTIDINA, pela enzima histidina descarboxilase.

No entanto, bactrias presentes no trato gnito-urinrio so capazes de sintetizar a histamina.


Assim, a dosagem da histamina na urina com o objetivo de avaliar a presena de reaes alrgicas pode levar a
resultados falsos positivos ou falsos negativos.
Em decorrncia disso, a dosagem na urina realizada por meio de seus metablitos, permitindo a determinao
direta da concentrao de histamina liberada.

A histamina metabolizada pela MAO.

A taxa de renovao da histamina nos grnulos lenta


Nos neurnios a produo rpida, mas ela no armazenada.

A
N
TI-HISTAMNICOS H1
SO AGONISTAS INVERSOS da histamina.
Isto , ao se ligarem aos receptores H1 (que tem uma certa atividade basal mesmo na ausncia do agonista)
ativam a forma inativa desses receptores.

Portanto, os anti-histamnicos H1 no realizam um simples bloqueio, mas inativam o receptor o qual, mesmo
quando livre do agonista inverso e associado histamina no ter mais efeito.

Obs.: todos os anti-histamnicos so usados no tratamento de pruridos e urticrias (sintomas alrgicos).

Drogas de 1 Gerao:
ALTA LIPOSSOLUBILIDADE.
Penetram facilmente a barreira hematoenceflica e, portanto, causam sedao (efeito que pode ser potencializado
pelo lcool). Alm disso, essas drogas so ANTICOLINRGICAS, antagonizando receptores muscarnicos.
Sintomas do bloqueio muscarnico: BOCA SECA + NUSEAS + CONSTIPAO

Drogas de 2 Gerao:
BAIXA LIPOSSOLUBILIDADE.
No penetram a barreira hematoenceflica e, portanto, no causam sedao.

1) Cetrizina
2 GERAO
Indicaes: URTICRIA + ALERGIA + RINITE

2) Ebastina
2 GERAO

3) Epinastina
2 GERAO

4) Fexofenadina
2 GERAO
Um das mais potentes drogas anti-histamnicas.

5) Difenidramina
1 GERAO

6) Clemastina
Indicaes: URTICRIA + ANGIOEDEMA

7) Ciproeptadina
Indicaes: ESTIMULADOR DO APETITE

8) Hidroxizina
1 GERAO
Tem propriedade ansioltica
9) Desloratadina
Indicaes: URTICRIA + ALERGIA + RINITE + PRURIDO

10) Dexclorfeniramina
1 GERAO

11) Pimetixeno
1 GERAO
Tem propriedade ansioltica

12) Prometazina
1 GERAO
Pode causar depresso do SNC (o que uma caracterstica comum a todos os anti-histamnicos e 1 gerao,
assim como a propriedade ansioltica)

13) Dimenidrinato
1 GERAO

Drogas Associadas Pseudoefedrina:


PSEUDOEFEDRINA = precursor da Metanfetamina

CLORIDRATO DE FEXOFENADINA + LORATADINA


So drogas distintas que diferem ao tipo de pseudoefedrina utilizada, mas que tm em sua constituio a
LORATADINA.

Efeitos Colaterais:
SEDAO (1 gerao)
AUMENTO DA PA
ANGIOEDEMA HEREDITRIO
uma doena autossmica dominante.
Decorre de uma deficincia do inibidor de C1 esterase, responsvel por inibir a sntese de bradicinina.
Assim, com a deficincia dessa enzima, a concentrao de bradicinina aumenta.

Principal mediador responsvel pelo angioedema hereditrio => BRADICININA.


Ela leva vasodilatao, gerando angioedema.
Assim, nesses casos, os anti-histamnicos no tem efeito, uma vez que a molcula responsvel no a histamina.

Diagnstico Laboratorial:
NIVEIS BAIXOS DE C4, pois h um maior consumo de protenas do complemento, uma vez que o inibidor da C1
esterase ocasiona a inibio das vias do complemento.

Alm disso, o inibidor da C1 esterase inibe a sntese de plasmina. Assim, a sua deficincia favorece o processo de
fibrinlise.

Profilaxia:
Plasma com inibidor da C1 esterase + C4
Uso de drogas antifibrinolticas.

Tratamento Farmacolgico:
ICATIBANTO > agonista do receptor de bradicinina.