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A importância da microbiota no sistema imunológico

The importance of the microbiota in immune system

Márcia Carvalho Malozi

Doutora em Medicina pela UNIFESP- EPM. Professora assistente do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina do ABC. Coordenadora dos ambulatórios do
Departamento de Pediatria da UNIFESP-EPM.
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Todos os direitos reservados.

Pediatria Moderna Out 10 V 48 N 10

Indexado LILACS LLXP: S0031-39202012005600001

Unitermos: microbiota, sistema imunológico

Unterms: microbiota, immune system.

Numeração de páginas na revista impressa: 387 à 392

Introdução

É constante a pergunta do papel da microbiota e de sua relação com o hospedeiro. A microbiota seria responsável pela origem de uma
doença ou por defesa?
Existe uma relação simbiótica entre o hospedeiro e a microbiota. O Quadro 1 mostra as relações simbióticas possíveis.

Comumente, uma relação simbiótica é entendida como sendo aquela em que ambos os organismos se beneficiam. Essa percepção não
é correta. Existem relações simbióticas em que apenas um organismo se beneficia, enquanto o outro é prejudicado (parasitismo,
predação, amensalismo e competição), um organismo se beneficia e nenhum dano ocorre ao outro (comensalismo) ou ambos
encontram benefício (mutualismo e protocooperação)(1). Os micróbios encontrados na superfície da pele, que são apenas muito
raramente associados à doença, são normalmente referidos como comensais. Este termo implica que o micróbio vive em coexistência
pacífica com o hospedeiro e beneficiando um nicho ecológico protegido. Um exemplo é a bactéria gram-positiva Staphylococcus
epidermidis(1).

É preciso reconhecer, no entanto, que um mesmo micróbio pode assumir papéis diferentes, como parasita, comensalista ou mutualista,
em momentos diferentes. Compreender essa proposição, e os fatores que determinam o tipo de simbiose micróbio-hospedeiro, é útil na
obtenção de um tratamento eficaz e na prevenção contrainfecções(1).

Microbiota

O termo microflora, comumente utilizado, é tecnicamente incorreto, pois “flora” pertence ao reino Plantae.

Microbiota se refere a uma população de organismos microscópicos que habitam um órgão do corpo ou parte do corpo de uma
pessoa(2). Microbioma humano se refere a uma única população inteira de micro-organismos e seus elementos genéticos completos

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que habitam o corpo de um indivíduo(2).

É sabido que o intestino e a boca contêm muitas espécies da microbiota. A microbiota no intestino protege o hospedeiro por “educar” o
sistema imunológico e prevenir infecções patogênicas. Esta microbiota beneficia o sistema imune do hospedeiro e, positivamente, afeta
outros órgãos, como pulmões. Na boca mais de 500 espécies de bactérias protegem a mucosa de infecções, evitando a colonização de
levedura e outras bactérias. Ao contrário, ainda é incerto se a microbiota da pele desempenha um papel semelhante na defesa do
hospedeiro(3,4). O Quadro 2 apresenta os principais micro-organismos encontrados na microbiota da pele, boca e intestino.

1. Microbiota intestinal

A microbiota intestinal não é homogênea. O número de células bacterianas presentes no intestino de mamíferos varia de 101 a 103
bactérias por grama de conteúdo do estômago e do duodeno, progredindo de 104 a 107 bactérias por grama no jejuno e íleo e culmina
em 1011 a 1012 células por grama no cólon, ou seja, 10 a 100 vezes mais bactérias do que as próprias células humanas(5).

Ao nascimento o trato gastrointestinal (GI) é estéril. A presença de bactérias no intestino é obrigatória para o desenvolvimento de
diversas funções do trato GI. Se os animais viverem em ambiente estéril, os movimentos peristálticos não se desenvolvem
adequadamente, ou seja, a função motora do intestino estará comprometida(6). Além do desenvolvimento do trato GI, a microbiota
intestinal desempenha um papel fundamental na degradação de polissacarídeos e fornece uma importante camada de defesa contra a
invasão de micro-organismos patogênicos, competindo e reduzindo a colonização dos mesmos(6,7). Também é necessária para o
devenvolvimento adequado do sistema imunológico, essencial para o desenvolvimento de tecido linfoide, como as placas de Peyer e
para a produção de imunoglobulina A(8). É conhecido que camundongos livres de germes têm tecido linfoide pouco desenvolvido, baço
com poucos centros germinativos e zonas malformadas de células T e B.

A aquisição da microbiota intestinal ocorre no primeiro ano de vida e é influenciada por vários fatores, como a idade gestacional, o tipo
de parto (parto vaginal versus parto cesariano) e a dieta, tendo efeitos significantes sobre a microbiota intestinal(6,8). Estudos indicam
que os bebês adquirem a sua microbiota inicial a partir da vagina e fezes da mãe(9).

Devido a diferenças na composição entre o leite humano e as fórmulas lácteas utilizadas para a alimentação de lactentes, a composição
da microbiota GI difere consideravelmente nos lactentes alimentados com leite materno e naqueles alimentados com fórmulas(6,10).
Na Figura 1 se observam as diferenças entre os dois grupos(10). Apesar de as bifidobactérias serem as bactérias mais prevalentes na
microbiota intestinal em ambos os grupos, sua quantidade é significativamente maior nos alimentados com fórmulas(10).

Hipótese da higiene
O impacto do saneamento dos antibióticos e das vacinas na saúde pública tem sido enorme, com aumento na expectativa de vida e
diminuição da mortalidade infantil(11).

Em contraste com a evidência de que a higiene protege a saúde e previne a morte por doenças infecciosas, a hipótese da higiene
sugere que o saneamento e a limpeza na sociedade moderna também são fatores de risco para o desenvolvimento de doenças
imunomediadas. A hipótese da higiene foi inicialmente formulada para explicar o aumento acentuado na prevalência de alergias nas
sociedades ocidentais(11). Estudos confirmam uma maior prevalência de asma e alergia em áreas urbanas e em países desenvolvidos
quando comparados com áreas rurais e em países em desenvolvimento(12,13). Existe uma associação inversa entre o tamanho da
família e doença(14). Assim, entra em debate se a infecção precipta ou previne a desregulação imunológica, motivando, entre outros,
nosso conhecimento sobre a composição microbiana do ecossistema intestinal e que está expandindo-se rapidamente com a introdução
de técnicas moleculares(11). Diferenças na composição da microbiota intestinal e sua relação entre saúde e atopia ou doença
inflamatória do intestino tem sido repetidamente relatadas. Dados recentes sobre a doença inflamatória intestinal sugerem diversidade
reduzida e instabilidade temporal do microecossistema intestinal(15).

O intestino é um importante local para indução de células T reguladoras, que secretam citocinas imunossupressoras. Não apenas as
infecções, mas também alguns comensais induzem vias regulatórias, que parecem ser funcionalmente deficientes na esclerose múltipla,
nas alergias e nas doenças inflamatórias do intestino(11).

Figura 1 - Micro-organismos nas fezes de criança em aleitamento materno e em uso de fórmula. Adaptado de Harmsen, 2000(9).

1.1. Microbiota e sistema imune

a. Sistema imune de mucosa

O sistema imune de mucosa tem anatomia e fisiologia únicas, visando proporcionar um sistema que é tolerante a antígenos de
alimentos e bactérias comensais, mas com capacidade de responder a micróbios patogênicos. A primeira camada de células fornece o
primeiro nível de proteção, formando não só uma barreira, mas também um sensor capaz de proporcionar uma comunicação

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bidirecional com células linfoides residentes na mucosa. Os linfócitos, as células dendríticas (DCs), os mastócitos e eosinófilos da lâmina
própria formam uma rede pluripotente que pode orquestrar uma resposta inata e/ou uma resposta adaptativa para potenciais
patógenos(16).

b. Estratificação e compartimentação da microbiota

Vários fatores imunes funcionam em conjunto para estratificar os micróbios luminais e otimizar o contato bactéria-epitélio. Células
caliciformes intestinais secretam mucina, que promovem um revestimento viscoso na superfície celular do epitélio intestinal(17).

No cólon existem duas camadas estruturalmente distintas de muco. A camada externa de muco contém grande número de bactérias e
camada interna é resistente à penetração bacteriana(17).
O intestino delgado não tem claramente distinta a camada interna e externa de muco, aqui a compartimentação depende em parte de
proteínas antibacterianas que são secretadas pelo epitélio intestinal. Por exemplo, a RegIII’g é uma lecitina antibacteriana que é
expressa em células epiteliais, sob o controle de receptores Toll-like (TLRs). A RegIII’g limita a penetração bacteriana da camada de
muco intestinal, restringindo o número de bactérias em contato com a superfície epitelial(18).

A estratificação de bactérias intestinais no lado luminal da barreira epitelial também depende da imunoglobulina A (IgA) secretada(17).
A IgA é a classe de anticorpo predominante nas secreções externas e tem atributos funcionais, diretos e indiretos, que servem para
impedir que agentes infecciosos rompam a barreira mucosa(19), interagindo com receptores específicos (tais como FcaRI, Fca/µR e
CD71). A IgA específica para as bactérias intestinais é produzida com a ajuda de DCs intestinais. DCs carregadas de bactérias
interagem com células B e T nas placas de Peyer, induzindo as células B a produzirem IgA dirigida contra bactérias intestinais. Essa IgA
é depositada sobre a superfície apical impedindo a translocação através da barreira epitelial(17).

A compartimentação mucosa funciona de modo a minimizar a exposição de bactérias residentes para o sistema imune sistêmico(17).
Embora as bactérias estejam limitadas ao lado luminal da barreira epitelial, o grande número de bactérias intestinais faz uma violação
ocasional inevitável. Normalmente, os micro-organismos comensais que penetram a barreira de células do epitélio intestinal são
fagocitados e eliminados por macrófagos da lâmina própria. No entanto, o sistema imune do intestino retira do sistema algumas das
bactérias penetrantes, gerando respostas imunes específicas ao longo do intestino(19). Bactérias que penetram no intestino são
“engolidas” por DCs residentes na lâmina própria, sendo transportadas vivas para os nódulos linfáticos mesentéricos, mas não
penetram no tecido linfoide sistêmico secundário. Pelo contrário, a união de comensais com DCs induzem IgAs secretora de
proteção(20).

c. Sistema imune controlando a composição da microbiota.

O desenvolvimento de tecnologias de alto rendimento de sequenciamento para análise da microbiota tem fornecido sinais que
determinam sua composição. Por exemplo, os nutrientes, sejam derivados da dieta ou de fontes endógenas do hospedeiro, são
extremamente importantes na formação da estrutura de comunidades microbianas hospedeiro-associadas(21,22).

Algumas proteínas antibacterianas secretadas por células epiteliais podem moldar a composição de comunidades microbianas
intestinais. As a-defensinas são pequenos peptídeos antibacterianos secretados por células de Paneth do epitélio do intestino delgado.
Quando se avaliou a microbiota de camundongos com deficiência funcional de a-defensinas ou camundongos que sobre-expressam as
mesmas, foi demonstrado que, embora não houvesse impacto sobre o número total de bactérias colonizadoras, houve mudanças
defensina-dependentes na composição da comunidade das duas linhagens de camundongo(23).

O papel exato das a-defensinas na composição da microbiota não está totalmente elucidado. O impacto da a-defensina-5 humana
contrasta com a lecitina antibacteriana RegIII’g, enquanto a a-defensina chega ao lúmen para formar a composição total da
comunidade, a RegIII’g limita os efeitos sobre as bactérias associadas à superfície e assim controla a locação da microbiota em relação
aos tecidos de superfície do hospedeiro(18).

O impacto do sistema imunológico na composição da microbiota também foi observado em várias deficiências imunológicas que alteram
comunidades microbianas de forma a predisporem a doenças(17). Estudos com animais de laboratório demonstraram indução de uma
forma de colite ulcerosa dependente da microbiota em animais que não possuíam imunidade inata(24), em animais sem o receptor
TLR5 para flagelina bacteriana que exibem uma síndrome que engloba a resistência à insulina, hiperlipedemia e aumento de depósito
de gordura associados com alterações da microbiota(25) e em animais deficientes para a expressão do componente NLRP6 que
desenvolvem microbiota alterada com abundância de membros do filo bacteroidetes(26).

d. O impacto da microbiota no desenvolvimento de estrutura linfoide e função epitelial

Os tecidos do trato gatrointestinal são ricos em células mieloides e linfoides, muitas das quais residem em tecidos linfoides
organizados. Há muito se conhece que a microbiota tem papel crítico no desenvolvimento das estruturas linfoides organizadas e na
função das células do sistema imune. Por exemplo, folículos linfoides isolados não se desenvolvem em animais livres de germes, em
deficientes de IgA e de linfócitos epiteliais CD8ab(17).

1.2. Microbiota e doenças

Os fatores genéticos e ambientais parecem moldar a composição da microbiota intestinal que, por sua vez, tem um papel muito
importante na formação da resposta imune em sítios tanto intestinais como extraintestinais e no controle do desenvolvimento de
alguns tipos de doenças autoimunes e alérgicas, bem como algumas formas de câncer. Portanto, qualquer fator externo que possa
alterar o equilíbrio da microbiota intestinal, tais como a dieta ou o tratamento com antibióticos, deve ser considerado como potencial
fator de risco para o desenvolvimento dessas doenças inflamatórias(8).

Qualquer alteração da microbiota que mostre uma redução de bactérias comensais favorecendo células reguladoras (por exemplo,
Foxp3+ ou rTh17) ou um aumento nas bactérias comensais que favorecem a indução de células potencialmente patogênicas podem
provocar doenças em indivíduos geneticamente suscetíveis(8).

A relação entre a microbiota intestinal, imunidade e doença é muito complexa, uma vez que as mesmas bactérias comensais podem
induzir uma resposta protetora ou uma resposta patogênica, dependendo da suscetibilidade do indivíduo. Filamentos segmentados de
bactéria formam um exemplo perfeito, uma vez que é protetor em pacientes com diabetes tipo 1, mas causa doença em modelos
animais de encefalite autoimune experimental ou artrite(8).

Além das doenças inflamatórias e autoimunes, existem outras doenças crônicas que podem ser afetadas pela comunidade microbiana
do intestino. Em particular, o desenvolvimento de doença alérgica, que tem aumentado ao longo dos últimos 40 anos nos países
industrializados(12,13). Vários estudos relataram diferenças na composição da microbiota dos lactentes que desenvolvem doenças
alérgicas. Em lactentes com alergias alimentares foi encontrado um desequilíbrio entre bactérias potencialmente benéficas e
prejudiciais, isto é, espécies de lactobacilos e bifidobactérias estavam em menor número, com predomínio de coliformes e Stafilococcus
aureus(27). Diminuição dos níveis de bifidobactéria foi também observado em crianças com eczema atópico(28). Estes dados sugerem
que certas espécies de bactérias comensais intestinais podem desempenhar papel patogênico nas alergias que ocorrem no intestino ou
em locais distantes a partir do intestino, tais como o pulmão e a pele.

2. Microbiota e abordagens profiláticas

A possibilidade de alterações da microbiota intestinal tem sido avaliada com a utilização de produtos denominados prebióticos,
probióticos ou simbióticos.
O conceito prebiótico significa que ingredientes alimentares não digeríveis são adicionados ao consumo dietético para afetar
beneficamente o hospedeiro, por meio do estímulo seletivo do crescimento e/ou atividade de uma ou de um número limitado de
bactérias no cólon que possam melhorar a saúde do hospedeiro. Os prebióticos não são digeridos no intestino delgado e devem ser
seletivamente fermentados no cólon. Os prebióticos são encontrados geralmente na forma de oligossacarídeos, que podem ocorrer
naturalmente, mas também podem ser adicionados a alimentos, bebidas e fórmulas para lactentes como suplementos dietéticos(29).
Entre muitos possíveis oligossacarídeos prebióticos, os mais conhecidos são os galacto-oligossacarídeos (GOS) e os fruto-
oligossacarídeos (FOS). Uma mistura de FOS e GOS promove o crescimento de bactérias saudáveis e torna a composição da flora GI
dos lactentes alimentados com fórmulas mais próximos a dos lactentes alimentados com leite materno(30-32). Também foi
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demonstrado que uma mistura específica de FOS/GOS aumenta a secreção fecal de IgA(32).

Outra possibilidade é adicionar probióticos, micro-organismos vivos, aos alimentos ou administrá-los como suplementos alimentares ou
mesmo como medicamentos. Probióticos são micro-organismos não patogênicos que resistem à digestão normal para chegarem vivos
ao cólon e que, quando consumidos em quantidades adequadas, têm um efeito positivo sobre a saúde do hospedeiro. Os micro-
organismos probióticos são tipicamente membros dos gêneros Lactobacillus, Bifidobacterium e Streptococcus. No entanto, leveduras
como o Saccharomyces boulardii também são micro-organismos probióticos. Um pós-biótico é um subproduto metabólico gerado por
micro-organismos probióticos que tem influência sobre as funções biológicas do hospedeiro(33).

Os prebióticos alteram a flora intestinal do hospedeiro; os probióticos, por sua vez, são cepas específicas de micro-organismos
adicionadas como suplemento e pertencem à flora transitória. O equilíbrio saudável da flora intestinal é constantemente desafiado por
muitos elementos, tais como fatores ambientais (por exemplo, idade e estresse), doenças (por exemplo, gastroenterite infecciosa),
medicamentos (por exemplo, antibióticos e antiácidos) e muitos outros fatores. Assim como ocorre com os antibióticos, o uso e a
eficácia de pro e prebióticos necessitam do apoio da medicina baseada em evidências(29).

Conclusão

A microbiota intestinal desempenha um papel fundamental na manutenção da homeostase do intestino através de interações com o
sistema imune e metabolismo do hospedeiro.
Alterações na estrutura da comunidade microbiana intestinal têm sido associadas a um grande número de estados de doença, mas os
mecanismos pelos quais estas mudanças acarretam doenças estão longe de ser esclarecidos. Manipulação direta da microbiota
intestinal pode ser um novo método para a prevenção e tratamento de uma variedade de distúrbios tanto gastrointestinais como
sistêmicos.

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