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MV MSc Rosana L. Salvador-Bernabé1, Dr. Carlos E. Fonseca-Alves2, Profa. Dra. Mirela Tinucci Costa1, Profa.
Dra. Renee Laufer-Amorim2*
RESUMO
As neoplasias mamárias são os tumores mais comuns em cadelas e as neoplasias malignas representam
mais de 70% de subtipos histológicos de tumores mamários caninos no Brasil e cerca de 50% em
outros países. O tratamento das neoplasias mamárias em cadelas é um desafio, e o procedimento
cirúrgico constitui a melhor opção terapêutica para os tumores não metastáticos. A cicloxigenase
(COX) é uma classe de enzimas responsável pela ciclooxigenação e peroxidação do ácido aracdônico
proveniente da membrana celular, levando a formação de prostaglandinas. A COX-2 é expressa de
forma constitutiva em poucos tecidos, mas pode ser induzida em condições patológicas específicas,
tais como, processos inflamatórios e neoplásicos. Em cadelas, vários estudos demonstraram que a
COX-2 está expressa em carcinomas mamários e que uma alta expressão proteica se relaciona com
o aumento da angiogênese tumoral, grau de malignidade e pior prognóstico. A expressão da COX-
2 em neoplasias mamárias é considerada um fator preditivo em potencial, devido à possibilidade
da associação de inibidores seletivos para COX-2 em tratamentos adjuvantes. Este trabalho buscou
revisar a expressão de COX-2 em neoplasias mamárias caninas já descritas em pesquisas, visto que é
crescente a evidência de estudos relacionados a este assunto visando à possibilidade de terapias-alvo.
PALAVRAS-CHAVE: câncer, carcinoma, cicloxigenase-2, fator preditivo.
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Revisão Clínica Médica de Pequenos Animais
A RELAÇÃO DA COX-2 E OS
CARCINOMAS MAMÁRIOS EM
CADELAS
The relationship of COX-2 and the mammary carcinomas in
dogs
1. Universidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias, Departamento de Clínica e Cirurgia
Veterinária, Jaboticabal, SP, Brasil.
2. Universidade Estadual Paulista (Unesp), Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia, Departamento de Clínica Veteri-
nária, Botucatu, São Paulo, Brasil.
* Email: renee@fmvz.unesp.br
ABSTRACT
Mammary tumors are the most common tumors in female dogs and malignant neoplasm represents
more than 70% of histological subtypes of canine mammary tumors in Brazil and about 50% in other
countries. The treatment of canine mammary tumors is a challenge and the surgical procedure is
the best therapeutic option for non-metastatic tumors. Cyclooxygenase (COX) is a class of enzymes
responsible for cyclooxygenation and peroxidation of arachidonic acid from the cell membrane,
leading to the formation of prostaglandins. Constitutive COX-2 expression occurs in few tissues but
can be induced under specific pathological conditions, such as inflammatory and neoplastic processes.
In dogs, several studies have shown that COX-2 is expressed in mammary carcinomas and that a high
protein expression is associated with the increase of tumor angiogenesis, the degree of malignancy
and consequently worse prognosis. The expression of COX-2 in canine mammary tumors is considered
a potential predictive factor, due to the possibility of the selective COX-2 inhibitors association in
adjuvant treatments. This study aimed to review the expression of COX-2 in canine mammary tumors,
since there is growing evidence of studies related to this subject aiming at the possibility of target
therapies.
KEY-WORDS: cancer, carcinoma, cyclooxygenase-2, predictive factor.

INTRODUÇÂO
Os tumores mamários são as neoplasias mais comuns em
cadelas (SORENMO et al. 2013; CASSALI et al. 2014), com
uma incidência estimada de mais de 70% de tumores
mamários caninos malignos no Brasil (OLIVEIRA-FILHO
et al. 2010) e cerca de 50% em outros países (SORENMO
et al. 2013). Nos seres humanos, o câncer de mama é o
mais prevalente e a quinta causa de morte relacionada
ao câncer em mulheres em todo o mundo (FERLAY et al.
2015). Esses dados epidemiológicos são escassos para as
cadelas. Em alguns estudos com cadelas com neoplasia
mamária, os autores afirmam que 50% das pacientes
morreram devido à neoplasia mamária (PEÑA et al. 1998;
QUEIROGA et al. 2005; ARENAS et al. 2016). Nos últimos
anos, as pesquisas sobre a associação da inflamação
com a carcinogênese mamária aumentaram em ambas
as espécies demonstrando um papel significativo entre
o sistema imunológico associado às células tumorais e a
progressão neoplásica (CARVALHO et al. 2016).
A cicloxigenase (COX), conhecida também como
prostaglandina-endoperóxido sintase (PGHS) é grupo de
enzimas responsáveis pela ciclooxigenação e peroxidação
do ácido aracdônico proveniente da membrana celular,
levando a formação de prostaglandinas (HAYES, 2007).
As enzimas COX podem ser categorizadas em três tipos:
COX-1, COX-2 e COX-3, sendo as duas primeiras mais
pesquisadas e a COX-3 descoberta posteriormente
(ROUZER e MARNETT, 2009; DORE, 2011). A COX-1 é
expressa constitutivamente em todos os tecidos e mantém
a concentração basal de prostaglandina E2 (PGE2) para
realizar funções biológicas básicas de homeostase, tais
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como, proteção da mucosa epitelial do trato gastrointestinal, colorretal. Estudos de avaliação imuno-histoquímica revelaram
perfusão renal, agregação plaquetária e no sistema nervoso central que a COX-2 estava presente no epitélio do cólon e além disso, os
(MOHAMMED et al. 2004; CLIFFORD, 2005). níveis de PGE2, um dos principais metabólitos da COX-2 estavam
elevados em tecidos colônicos neoplásicos em comparação com
A COX-2 pode ser expressa constitutivamente em situações
tecido normal (RIGAS et al. 1993; PUGH e THOMAS, 1994). Em
fisiopatológicas tais como inflamação, ovulação, crescimento
outros estudos foi observada uma redução de 40-50% do risco
e diferenciação e carcinogênes (DORÉ et al. 2011). Em cadelas,
de desenvolvimento de câncer de cólon e reto em pessoas que
vários estudos demonstraram a expressão proteica de COX-2
usavam regularmente antiinflamatórios não esteroidais (GROSCH
em carcinomas mamários, associada com angiogênese tumoral,
et al. 2006; HAYES, 2007).
aumento do grau de malignidade e consequentemente pior
prognóstico (DORÉ et al. 2003; MOHAMMED et al. 2004; QUEIROGA Vários mecanismos foram propostos para explicar essa relação entre
et al. 2007; QUEIROGA et al. 2011). Alguns estudos sugerem ainda a expressão de COX-2, o aumento da produção de prostaglandinas
que cadelas que apresentam tumores com alta expressão de COX-2 nas células tumorais e o processo de carcinogênese. A COX-2 e
podem se beneficiar com a terapia com os inibidores seletivos de seus produtos podem inibir a apoptose, estimular a angiogênese,
COX-2 (SOUZA et al. 2009; LAVALE et al. 2012; ARENAS et al. 2016). diminuir a adesão celular e destruição da membrana basal
favorecendo invasão, metástase e pode causar interferência na
A expressão da COX-2 em carcinomas mamários caninos é
vigilância imunológica levando à imunossupressão e manutenção
considerada um fator preditivo importante, visto que o uso de
da resposta inflamatória (Figura 1) (WILLIAMS et al. 1999; MILLANTA
inibidores seletivos para COX-2 é uma possibilidade na rotina clínica
et al. 2006; HAYES, 2007).
para esta espécie.
COX-2 E O CÂNCER
Um grande número de evidências sugerem que as prostaglandinas
derivadas da COX contribuem para a tumorigênese em seres
humanos. O câncer colorretal foi a primeira neoplasia onde o
papel da COX-2 e as prostaglandinas foram relacionadas, após
estudos epidemiológicos que revelaram que pacientes que usaram
antiinflamatórios não esteroidais para alívio da dor em casos
de tumores gastrointestinais apresentaram regressão do tumor
(HAYES, 2007). Esta observação foi seguida por uma série de estudos
que demonstraram que a COX-2 está superexpressa no câncer
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Figura 1. A COX-2 e seus produtos podem estimular
a inibição da apoptose, aumento da angiogênese,
diminuição da adesão celular e destruição da membrana
basal favorecendo a invasão e metástase, imunossupressão
e manutenção da resposta inflamatória. Fonte: Adaptada
de Hayes (2007).
A diminuição da apoptose devido ao aumento da
expressão de COX-2 nas células neoplásicas favorece a
sobrevivência dessas células e favorece o acúmulo de
mutações genéticas sucessivas, contribuindo para a
progressão do tumor (KANAOKA, 2007).
A superexpressão de COX-2 também está relacionada
com o aumento na expressão de fatores de crescimento
do endotélio vascular (VEGF), e consequentemente
com o processo de angiogênese, que é considerado
um mecanismo fundamental para o desenvolvimento
tumoral, uma vez que contribui para a nutrição das células
neoplásicas e é uma importante via para disseminação
metastática (GROOT, 2007; KANAOKA, 2007). Uma
correlação positiva foi demonstrada entre a expressão
de COX-2 e de VEGF em tumores de mama em humanos
(GROOT, 2007) e em cadelas (QUEIROGA et al. 2011).
Kanaoka et al. (2007) demonstraram que o aumento
na expressão de COX-2 está relacionado ao aumento
na atividade de determinadas proteínas, como as
metaloproteinases, enzimas responsáveis pela digestão
do colágeno na matriz intercelular, permitindo o
rompimento das barreiras e permitindo a invasão tecidual
(GROOT, 2007). Araújo et al. (2016) correlacionaram a alta
expressão de COX-2 com a pesença de metástase nodal
em cadelas com neoplasia mamária.
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Um dos principais mediadores da inflamação são as PGs promovendo assim sua proliferação descontrolada. A hipótese
biosintetizadas pela COX-2. Elas se acumulam rapidamente no da imunossupressão relacionada à COX-2 é sugerida por estudos
local danificado e induzem uma resposta vascular responsável publicados que mostram que a diminuição da expressão de COX-2
pelo início e manutenção do estado inflamatório. As PGs também em células de câncer de mama resultou em aumento da infiltração
participam do mecanismo de inflamação crônica. Um dos motivos do tecido por linfócitos T citotóxicos (CD8 +). Além disso, o uso dos
da inflamação contribuir para carcinogênese é devido a formação inibidores seletivos de COX-2 em câncer de mama de mulheres
local excessiva de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que induziu um recrutamento aprimorado de células imunes para o
causam dano oxidativo e nitração do DNA levando ao acúmulo de microambiente tumoral (RAKOFF-NAHOUM 2006; REGULSKI et al.
mutações genéticas e desestabilização do genoma (SOBOLEWSKI 2016).
et al. 2010). Além do dano ao DNA, a inflamação também facilita
Em neoplasias mamárias caninas existe um número
a liberação de fatores de crescimento no microambiente tumoral
limitado de estudos direcionados na relação entre a COX-2, células
acelerando a proliferação neoplásica. Existem também muitas
neoplásicas e células do sistema imune (CARVALHO et al. 2015;
áreas de hipóxia e ácidas no tecido tumoral na qual ocorre a morte
CARVALHO et al. 2016). Carvalho et al. (2015) demonstraram uma
celular maciça. Este fenômeno constitui um sinal “errôneo” para o
associação significativa da elevada imunoexpressão de COX-2
sistema imunológico do hospedeiro que imediatamente ativa as
com linfócitos T CD3+ em neoplasias mamárias de cadelas. Já em
vias de sinalização responsáveis pelo reparo tecidual e regeneração,
2016, o mesmo grupo de pesquisadores identificaram associação
permitindo assim que as células tumorais sobrevivam. Células
da alta expressão de COX-2 com macrófagos MAC387 (CARVALHO
imunes que existem dentro do microambiente tumoral incluindo
et al. 2016). Os tumores com alta expressão de COX-2/CD3+ e
células dendríticas, linfócitos e macrófagos, liberaram várias
COX-2/MAC foram associados com variáveis de agressividade do
citocinas pró-inflamatórias, como TNFa, IL1b, IL6 e IL8, induzindo
tumor, tais como, grau histológico alto de malignidade, presença
inflamação secundária. Toda essa falha no sistema imunológico
de embolia intravascular neoplásica, presença de metástase em
pode favorecer o desenvolvimento tumoral (SOBOLEWSKI et al.
linfonodos e menor sobrevida global dos animais. Esses achados
2010; CARVALHO et al. 2016; REGULSKI et al. 2016).
sugeriram que de forma semelhante ao câncer de mama humano,
O sistema imune tem papel fundamental no controle do os linfócitos T, macrófagos e COX-2 compartilham funções na
desenvolvimento de células neoplásicas. Em situações normais, carcinogênese mamária canina (CARVALHO et al. 2016).
o organismo é capaz de destruir clones de células transformadas
ou combater células tumorais já formadas. A expressão de COX-
2 e consequente produção de prostaglandinas podem levar a COX-2 em neoplasias mamárias de cadelas
supressão na produção de linfócitos B e T, diminuição na produção
Em neoplasias mamárias de cadelas, a alta expressão de COX-2
de linfocinas, formação de células Natural Killers e células
está associada com a aumento da malignidade (DORÉ et al. 2003;
dendríticas (KANAOKA, 2007). A COX-2 também reduz a síntese de
MOHAMMED et al. 2004; QUEIROGA et al. 2007), com diminuição
TNFα e aumenta a atividade imunossupressora da interleucina-10
da sobrevida (LAVALLE et al. 2009), aumento dos níveis de VEGFA
(IL-10). Essas anormalidades, por sua vez, inibem a eficiência da
e angiogênese (QUEIROGA et al. 2011).
defesa do hospedeiro na detecção e destruição de células malignas,
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O primeiro artigo publicado que avaliou a
expressão proteica de COX-2 em neoplasias mamárias de
cadelas foi de Doré et al. (2003), os quais avaliaram 147
tumores mamários e 4 mamas normais. Neste estudo os
autores observaram que a COX-2 não estava expressa
na glândula mamária normal, mas foi detectada em
24% dos adenomas e em 56% dos adenocarcinomas.
A distribuição e a intensidade da imunomarcação de
COX-2 foram maiores em adenocarcinomas do que nos
adenomas. Estes resultados demonstraram pela primeira
vez que a expressão de COX-2 foi mais frequente e mais
intensa em tumores malignos quando comparada aos
benignos, sugerindo um papel potencial da COX-2 na
carcinogênese mamária.
Já Heller et al. (2005) investigaram pela primeira
vez a associação direta entre níveis de expressão de
COX-2 e subtipo histológico de carcinomas mamários
em cadelas. Os autores relatam que a expressão de COX-
2 foi detectada em 28 de 50 (56%) amostras avaliadas
e que os carcinomas anaplásicos apresentaram uma
distribuição, intensidade e índice de coloração de
COX-2 significativamente maior em comparação com
adenocarcinomas.
Com relação à sobrevida, a expressão elevada de COX-
2 foi associado com pior prognóstico, demonstrado por
diferenças na sobrevida global, descrito por Millanta
et al. (2006) em estudo realizado com 28 cadelas com
neoplasia mamária. Queiroga et al. (2005), Queiroga et al.
(2010) e Lavalle et al. (2009), também observaram que as
cadelas com neoplasia mamária e com alta expressão de
COX-2 apresentaram sobrevida e tempo livre de doença
reduzidos.
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Outros estudos descrevem uma relação entre o aumento
da imunomarcação da COX-2 em carcinomas mamários não
metastáticos e metastáticos quando comparados com lesões
benignas e mamas normais em cadelas (DIAS PEREIRA et al. 2009;
DE NARDI et al. 2013). Queiroga et al. (2007) avaliando 70 amostras
de mama (4 mamas normais, 6 hiperplasias mamárias, 21 tumores
benignos e 39 malignos) também descreveram que a expressão de
COX-2 foi maior em tumores malignos do que em lesões benignas.
Guimarães et al. (2013) realizaram um estudo com 43 tumores de
mama em cadelas, observando que a imunomarcação de COX-
2 e EGFR estava correlacionada com o tamanho do tumor, índice
mitótico, grau nuclear, grau histológico de malignidade e metástase
nodal. Estes autores sugeriram ainda que a utilização combinada de
inibidores seletivos da COX-2 e EGFR poderia ser uma abordagem
útil para o tratamento dos tumores mamários malignos em cadelas,
porém não fizeram avaliação terapêutica.
Alguns estudos mostraram uma associação entre a expressão de
COX-2 e VEGF em neoplasias mamárias (QUEIROGA et al. 2011;
CLEMENTE et al. 2013). Clemente et al (2013) e Arenas et al. (2016)
encontraram uma maior imunoexpressão de COX-2 em células
neoplásicas isoladas de alto grau infiltradas no estroma da glândula
mamária e em êmbolos de células neoplásicas em vasos linfáticos e
os autores acreditam que isso poderia estar relacionados a possível
influência da COX-2 na migração e mobilidade celular.
Em estudo com linfonodos metastáticos de tumores
mamários, Araújo et al. (2016) demonstraram que houve correlação
entre a alta expressão de COX-2 nos carcinomas primários mamários
com a sua metástase em linfonodo. Porém, a expressão de COX-
2 na metástase nodal não demonstrou relevância prognóstica na
sobrevida dos pacientes.
A expressão gênica de COX-2 foi relatada pela primeira vez por
Clemente et al. (2013) que descreveram que os níveis de RNAm
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de COX-2 eram maiores em cadelas com carcinoma mamário
inflamatório do que em tumores de alto grau e expressavam mais
transcritos de COX-2 quando comparados às glândulas mamárias
normais e carcinomas mamários não inflamatórios de alto grau de
malignidade. Somente este estudo investigou os níveis de RNAm
de COX-2 em tumores mamários caninos.
Uso de inibidores seletivos de COX-2 em neoplasias
mamárias de cadelas
Um estudo realizado por Arenas et al. (2016), foram avaliadas
28 cadelas com neoplasia mamária em estágio IV e/ou grau III
de malignidade, das quais 8 foram tratadas com quimioterapia
adjuvante a base de mitoxantrona, 7 utilizaram firocoxibe e
treze cadelas estavam no grupo controle, nas quais os tutores
não aceitaram terapia adjuvante. Todas as cadelas foram
acompanhados por dois anos ou até o óbito. O tempo livre de
doença foi significativamente maior nas pacientes que receberam
tratamento adjuvante (mitoxantrona ou firocoxibe) do que nas do
grupo controle. As cadelas tratadas com firocoxibe apresentaram
tempo livre de doença e sobrevida global significativamente maior
do que as cadelas do grupo controle. O tempo livre de doença e a
sobrevida global de cadelas tratadas com mitoxantrona não foram
estatisticamente diferentes das pacientes do grupo controle.
O achado mais importante deste estudo foi que o firocoxibe
prolongou o tempo de sobrevida global e aumentou tempo livre
de doença de cadelas com grau neoplasia mamária de grau III e
que a maioria dos cães que desenvolveram metástases foram
aqueles que não receberam mitoxantrona ou firocoxibe.
Machado et al. (2014) realizaram um estudo avaliando a expressão
de COX-2 em 19 cadelas com neoplasias mamárias, no qual, 10
cadelas foram incluídas no grupo de tratamento e 9 no grupo
controle. As pacientes do grupo controle não receberam nenhum

tratamento e as cadelas do grupo tratamento foram
tratadas com Firocoxibe na dose de 5 mg/kg, a cada 24
horas durante 7 dias. Os autores coletaram fragmentos
de biópsia (nos dois grupos) no dia 0 e após 7 dias
realizaram mastectomia total unilaterial. Posteriormente
avaliaram a expressão de COX-2 nas amostras da biópsia
e da mastectomia nos dois grupos. Os autores não
encontraram diferença de expressão de COX-2 entre os
grupos, no entanto, a expressão de COX-2 aumentou no
grupo controle. Outra achado encontrado pelos autores
foi a diminuição das globulinas no grupo de animais
tratados com firocoxibe.
Lavalle et al. (2012) realizaram um importante
estudo comparando o período de sobrevida global
de 29 cadelas diagnosticadas com tumores mamários
avançados, submetidas a quatro diferentes protocolos
de tratamento, incluindo cirurgia, quimioterapia com
carboplatina e inibidores de COX-2 (piroxicam ou
firocoxibe). Neste estudo, a sobrevida global de pacientes
com baixa espressão de COX-2 foi mais longa quando
comparada aos pacientes com alta expressão de COX-2.
Diferentes tratamentos adjuvantes propostos associados
à cirurgia levaram a um aumento da sobrevida global
quando comparado ao tratamento cirúrgico isolado.
Os pacientes que foram submetidos apenas à cirurgia
tiveram uma mediana de sobrevida de 63 dias; os que
fizeram cirurgia e carboplatina adjuvante não atingiram
a mediana, o grupo que realizou a cirurgia, carboplatina
adjuvante e piroxicam tiveram uma mediana de
sobrevida de 390 dias e os que usaram firocoxibe ao invés
do piroxicam, 570 dias. Os autores afirmaram ainda que
o firocoxibe foi considerado um ótimo anti-infamatório
não esteroidal para uso prolongado em cães.
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Em um estudo desenvolvido por Souza et al. (2009), observou-
se melhoria da condição e estabilidade clínica de cadelas com
carcinoma inflamatório mamário tratadas com piroxicam, com
média e mediana de sobrevida livre de progressão da doença de
171 e 183 dias, respectivamente. O tempo médio de sobrevida de
três cães tratados com protocolos com doxorrubicina foi de sete
dias, o qual foi significativamente menor do que a dos cães tratados
com o piroxicam (185 dias).
Sonzogni-Desautels et al. (2010) estudaram o efeito de um
inibidor seletivo de COX-2 (Deracoxibe) e um inibidor de COX-1 e
2 (piroxicam) em camundongos com tumores mamários caninos
implantados de células originárias de cultivo celular. O volume
tumoral, entre 14 e 21 dias após o tratamento, foi significativamente
menor nos camundongos tratados com piroxicam em comparação
com os do grupo controle. Esses resultados demonstram que a
inibição da COX reduziu o crescimento do câncer de mama canino
em camundongos, sugerindo que os inibidores de COX poderiam
ter um efeito positivo em cães.
Em outro estudo, observou-se que os inibidores seletivos de
COX-2 meloxicam, etodolac e celecoxibe suprimiram o crescimento
de células tumorais em uma linhagem celular de neoplasias
mamárias caninas inibindo o crescimento celular e a proliferação,
promovendo a diminuição da expressão da proteína COX-2 e
induzindo a apoptose (SAITO et al. 2014). Há uma busca contínua
para a elucidação dos mecanismos envolvidos no processo
carcinogênese mamária canina e, também, para a identificação
de fatores prognósticos e preditivos. Além dos tratamentos
convencionais, a evolução na biologia molecular e ensaios de cultivo
celular podem proporcionar o desenvolvimento de novos protocolos
de tratamento dessas neoplasias. Dentre estas terapias, a utilização
de fármacos alvo moleculares como os inibidores seletivos de COX-
2 podem ser amplamente estudados como marcadores preditivos e
prognósticos na carcinogênese mamária.
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