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IMUNOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

HIPERSENSIBILIDADES

A resposta fisiológica do sistema imune e suas células contra um eventual antígeno deve ser uma resposta
imune adequada e regulada, sendo ela benéfica e, em escalas basais, tem o intuito de promover a saúde do indivíduo.
Quando a resposta imune é exacerbada (intensa ativação do sistema imune), a saúde deixa de ser promovida, mas sim,
ameaçada, podendo causar doenças. Passaremos a estudar, então, doenças relacionadas com o sistema imune.
Hipersensibilidade é uma resposta imunológica exagerada que se desenvolve após a exposição a um
determinado antígeno e que ocorre em indivíduos susceptíveis ou previamente sensibilizados. Esta resposta exagerada
depende da sensibilidade do indivíduo e da natureza do antígeno. Ocorre principalmente em indivíduos susceptíveis ou
previamente sensibilizados.

TIPOS DE HIPERSENSIBILIDADE
Na década de 1970, dois pesquisadores, P. Gell e R. Coombs, classificaram as reações alérgicas em quatro
tipos e deu-se o nome genérico de hipersensibilidade a todas as reações em que ocorre resposta imune exacerbada
diante de substâncias geralmente inócuas, presentes no meio ambiente ou células próprias alteradas.
Essas reações de hipersensibilidade foram assim classificadas:

 Hipersensibilidade imediata ou tipo I: é debelada e manifestada minutos após o contato. O antígeno, neste
tipo de resposta, pode ser designado como alérgeno devido a algumas de suas características próprias, como a
capacidade de desencadear alergias, asma e choque anafilático. O alérgeno interage com o anticorpo IgE, que
medeia toda resposta do tipo I. Além desta imunoglobulina, as células envolvidas neste mecanismo são os
basófilos, eosinófilos e mastócitos que apresentam receptores para a IgE (FcεRI) e que uma vez ativadas pelo
complexo IgE-alérgeno, degranulam e causam os efeitos e sintomas da resposta do tipo I.
 Hipersensibilidade citotóxica, mediada por anticorpos ou tipo II: é caracterizada por sintomas que se
manifestam mais tardiamente que a hipersensibilidade do tipo I. É mediada por IgG e IgM que reconhecem uma
célula estranha (alvo da resposta), e tem a função de causar citotoxicidade e lise das células do sistema imune,
como ocorre, por exemplo, no mecanismo de rejeição de transplantes.
 Hipersensibilidade do complexo imune ou tipo III: se manifesta de maneira lenta e é mediada por
imunocomplexos por IgG e IgA. Há, portanto, uma exacerbação da resposta que tende à formação de um
imunocomplexo (células do sistema imune e antígenos). Este complexo se sedimenta na parede do endotélio,
causando lise e desnudamento do revestimento tecidual.
 Hipersensibilidade tardia ou tipo IV: é a mais lenta de todas as respostas, sendo mediada por linfócitos T.

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CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS REAÇÕES HIPERSENSIBILIDADE

A hipersensibilidade consiste numa resposta imune exacerbada contra substâncias que, para a maioria das
pessoas, são inócuas. Nesse caso, o contato com a substância não confere a proteção e, sim, aumento de uma resposta
imune patológica.
Para um indivíduo se tornar imune a um patógeno, o sistema imune precisa passar, num primeiro contato, por
um processo de reconhecimento/ativação que normalmente leva de uma a duas semanas (resposta primária). A partir
deste primeiro contato, a pessoa pode apresentar infecções assintomáticas ou mais fracas com o mesmo patógeno ou
similares, porque as células de memória respondem rapidamente levando a uma resposta efetiva em 2-3 dias (resposta
secundária).
O mesmo processo de ativação celular ocorre na hipersensibilidade: para que ocorra esse tipo de reação, o
indivíduo precisa ter um primeiro contato com a molécula estranha, agora denominada alérgeno, num processo
denominado sensibilização. Esse processo de sensibilização é a fase de resposta primária, que dura entre 1 e 2
semanas. A partir da sensibilização, contatos posteriores (resposta secundária) levam a uma resposta patológica
crescente, com sintomas e tempo de expressão que variam de acordo com o tipo de alérgeno e os mecanismos
desencadeados:
 A hipersensibilidade imediata gera sintomas que surgem 2 a 20 minutos após o segundo contato. As demais
ocorrem cerca de 24 horas depois; Na hipersensibilidade imediata presente na asma, rinite, choque anafilático, a
imunoglobulina envolvida é a IgE, com a reposta inflamatória caracterizada pela ativação de mastócitos,
basófilos e eosinófilos, responsáveis pelas lesões teciduais;
 Na hipersensibilidade citotóxica, que ocorre nas reações medicamentosas e reações de transfusão, entre outras,
células são eliminadas por mecanismo de lise pelo complemento e opsonizaçao mediados pela IgM e IgG;
 A hipersensibilidade do complexo imune ocorre nos casos em que os complexos Ag-Ac pequenos não são
eliminados, circulam pelos vasos sanguíneos e são depositados em locais de alta pressão onde desencadeiam
respostas inflamatórias caracterizadas pela ativação do sistema complemento e infiltração de neutrófilos e
macrófagos. Esse tipo de hipersensibilidade ocorre em casos de infecções persistentes e algumas doenças
autoimunes (artrite reumatoide e lúpus, entre outras) com altas concentrações de IgG o IgA;
 A hipersensibilidade tardia é a única mediada diretamente por linfócitos T e macrófagos; ocorre em casos de
dermatite de contato e em infecções causadas por microrganismos de vida intracelular (como as micobactérias
causadoras da tuberculose e da hanseníase).

HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA
A hipersensibilidade imediata é mediada por anticorpos como
o IgE, que reconhecem antígenos denominados alérgenos. Quase
todos os alérgenos são proteínas relativamente pequenas (com baixo
peso molecular: entre 5 mil e 50 mil daltons), com alta solubilidade em
fluidos, se difundem rapidamente pelas mucosas e apresentam
glicosilações (grupos de carboidratos ligados a sua estrutura). As
moléculas alergênicas correspondem a uma pequena fração do
material bruto (cerca de 1% do peso total), e um alérgeno pode conter
entre 1 e 4 dessas moléculas. São exemplos de alérgenos:
 Ácaros: Dermatophagoides pteronyssinus e Blomia tropicalis
 Fungos: Aspergillus fumigatus, Penicillium notatum, Alternaria
alternata, Cladosporium herbarum
 Pelos de gato e cão
 Baratas
 Pólens
 Poluentes ambientais: dióxido de enxofre, partículas de pó,
etc.

MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

O primeiro contato com determinados alérgenos (como grãos
de pólen, esporos de fungos, etc.) gera uma resposta imune local na
mucosa por onde tal antígeno teve acesso. O alérgeno inicialmente é
reconhecido pelas células do sistema imune, fagocitado por APCs, é
processado e apresentado a linfócitos T CD4. A natureza do alérgeno
direciona, então, uma resposta do tipo Th2, cuja principal
característica é a indução da produção de anticorpos da classe IgE
(que se associam a mastócitos/basófilos e eosinófilos), ativando-
os e induzindo uma resposta inflamatória, e citocinas do perfil Th2 (IL-
5, IL-4, IL-13, etc.).

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A hipersensibildade imediata trata-se de uma resposta imune adaptativa cujos sintomas surgem após 10 a 20
minutos (fase imediata) o contato com o alérgeno, acompanhados por uma fase mais tardia. Em resumo, ocorre neste
processo a liberação de substâncias biologicamente ativas: aminas biogênicas, mediadores lipídicos, citocinas, enzimas.
Os sintomas desta reação de hipersensibilidade ocorrem devido à interação dessas substâncias biologicamente ativas
com as células do tecido que entrou em contato com o alérgeno.
A partir do momento que os Linfócitos Th0 são apresentados aos alérgenos via MHC de classe II das APCs, há
uma interação celular que induz a produção de células Th2, responsáveis por gerar microambientes ricos em IL-4, IL-13
(que ativam linfócitos B e os induzem a produzir IgE) e IL-5 (que é um importante ativador e recrutador de eosinófilos).
Os mastócitos, basófilos e eosinófilos recrutados e ativados por tais citocinas apresentam receptor da IgE (FcεRI) e,
após ligarem-se ao IgE+antígeno, sintetizam e secretam moléculas pró-inflamatórias. Os eosinófilos são as células
responsáveis pelas lesões teciduais que correm na reação tardia da hipersensibilidade imediata.
A IgE, produzida no primeiro contato com os alérgenos, se associa, mesmo na ausência destes, a receptores
para Fc de IgE na membrana de mastócitos e de basófilos. A partir do segundo contato, os alérgenos se associam às
regiões Fab das IgEs ligadas aos receptores FcεRI nos mastócitos e basófilos por meio de sua porção Fc, causando
agregação das imunoglobulinas e alterações intracelulares que levam inicialmente (poucos minutos) e exocitose de
grânulos de histamina pré-estocados. A ativação dos mastócitos e basófilos leva a ativação das vias da fosfolipase C e
fosfolipase A2, responsáveis pela degranulação dos mastócitos/basófilos e pela síntese de mediadores da resposta
inflamatória (como os prostanoides).
Os eosinófilos que apresentam receptores Fc de IgE são ativados por complexos Ag-IgE e secretam moléculas
tóxicas, como a proteína básica principal, a neurotoxina do eosinófilo e a peroxidase do eosinófilo, responsáveis
pelas lesões teciduais.

RECEPTORES DE IgE E ATIVAÇÃO DOS MASTÓCITOS E BASÓFILOS

Mastócitos e basófilos expressam na sua
membrana receptores de alta afinidade para fragmentos Fc
de IgE denominados FcεRI. Esses receptores são
tetrâmeros compostos por uma cadeia alfa, uma cadeia
beta e duas cadeias gama (αβ2γ). A cadeia α do FcεRI é
responsável pela associação ao fragmento Fc da IgE; a
cadeia β aumenta a estabilidade e a capacidade de
sinalização intracelular e o dímero da cadeia γ,
compartilhado por outros receptores Fc, está associado a
dois ITAMs (imunorreceptor com motivo de ativação
associado à tirosina) que propiciam a propagação do sinal
de ativação no meio intracelular.
Quando o indivíduo está sensibilizado a um
determinado alérgeno, as IgEs específicas se associam aos
FcεRI na membrana dos mastócitos e basófilos, mas não
propiciam a ativação celular. Num segundo contato com o
mesmo alérgeno, ocorre agregação dos complexos Ag-IgE-
FcεRI, o que induz à ativação dos mastócitos e basófilos.
Esta agregação leva a ativação dos resíduos de tirosinas quinases intracelular de forma semelhante ao que
ocorre quando os linfócitos T reconhecem peptídeos associados à moléculas do MHC. A tirosina quinase Lyn
(constitutivamente associada à cadeia β do FcεRI), quando ocorre a agregação, associa-se aos ITAMs da cadeia γ. A
tirosina quinase Syk associa-se ao ITAM e torna-se ativada, fosforilando e ativando a fosfolipase C, responsável pela
liberação de grânulos de histamina.
A ativação da Syk também leva a ativação da transcrição nuclear de NF-AT e NFκB e à ativação de AP-1,
induzindo à síntese de citocinas, como TNF-α, IL-4, IL-5 e IL-6. A ativação dos ITAMs também ativa as MAP quinases
que, em associação com o aumento nos níveis de cálcio intracelular, propiciam a ativação da fosfolipase A 2 e a síntese
de mediadores lipídicos oriundos do ácido araquidônico.
O FcεRII são receptores de Fc da IgE de baixa afinidade, também designado como CD23. Por ser de baixa
afinidade, geralmente induz uma fraca degranulação, dependendo de sua concentração na membrana da célula. Está
presente, por exemplo, nos eosinófilos. Este receptor apresenta uma porção extracelular, outra transmembranar e outra
citosólica ou intracelular.

VIA DA FOSFOLIPASE C
A ativação da fosfolipase C leva à clivagem da fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) da membrana em
fosfatidilinositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG).
O PIP3 provoca o aumento dos níveis de cálcio citoplasmático que junto com o DAG ativam a proteína quinase C
(PKC). Esta, uma vez ativada, leva à fosforilação da cadeia leve da miosina, permitindo que os grânulos de histamina se
associem ao citoesqueleto e à membrana plasmática, fazendo com que seu conteúdo seja extravasado.

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VIA DA FOSFOLIPASE A2
A fosfolipase A2 atua sobre fosfolipídio de membrana específicos, como a fosfatidilcolina, originando ácido
araquidônico, que é metabolizado por duas vias:
 A via da cicloxigenase (COX), que origina as prostaglandinas e tromboxanos;
 A via da lipoxigenase, que origina os leucotrienos (LTB4, LTB5, LTD4 e LTE4)

MEDIADORES DE MASTÓCITOS E BASÓFILO

 Histamina: é uma amina vasoativa que se encontra pré-estocada em grânulos de basófilos e mastócitos e é
oriunda do aminoácido histidina pela ação da enzima histidina descaboxilase. Sua atividade farmacológica
depende da célula e dos seus receptores específicos (H1, H2 e H3). A associação da histamina a receptores H1
no endotélio vascular leva ao aumento da permeabilidade vascular e consequente edema; a histamina induz as
células endoteliais a produzir óxido nítrico e prostaciclina, responsáveis pela vasodilatação. Apesar dos efeitos
broncoconstrictores, a histamina não é mediador clássico da asma, haja vista que os anti-histamínicos não
apresentam efeitos plenamente satisfatórios nesses casos. A histamina é liberada poucos minutos após a
ativação das células e é responsável, em casos de rinite alérgica, pela hipersecreção, bloqueio e coceira nasal.
Nas reações alérgicas cutâneas do tipo imediato esta amina induz à reação de edema, eritema e prurido após
o contato com o alérgeno. No sistema gastrintestinal seus efeitos são a hipersecreção gástrica, a cãibra e a
diarreia.
 Prostaglandinas e tromboxanos: são mediadores lipídicos oriundos da conversão do ácido araquidônico por
meio da ação da COX. A PGD2 e a PGE2 relaxam a musculatura lisa vascular e causa a dilatação das arteríolas
pré-capilares, fenômenos que origina o eritema, característico da inflamação aguda. A PGE2 produzida no
centro termorregulador do hipotálamo altera ainda a temperatura corporal podendo em altas concentrações
causar febre. Citocinas, como a IL-1 e TNF-α, são consideradas pirógenos endógenos induzindo à produção de
PGE2 no hipotálamo.
 Leucotrienos: são mediadores lipídicos originados do ácido araquidônico quando este sofre ação da 5-
lipoxigenase. Apresenta um efeito similar ao da histamina, ou seja, aumento da permeabilidade vascular, mas de
forma mais lenta e prolongada. Na asma, o LTC4, o LTD4 e o LTE4 estão relacionados com efeitos
broncoconstrictores, à formação de edema de mucosa, à hipersecreção de muco e a contração da musculatura
lisa.
 Outros mediadores:
 Triptase: produzida por mastócitos de mucosa nasal, pulmonar e intestinal, tecido conjuntivo e basófilos.
Causa hiper-reatividade brônquica e é responsável por danos teciduais pela ativação da colagenase e
pela clivagem do fibrinogênio
 Quimase (produzida apenas por alguns tipos de mastócitos e em baixas concentrações por basófilos).
Contribui para a secreção de muco nos brônquios, além de degradar a membrana basal de células
epiteliais.

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 Peroxidase dos eosinófilos (EPO): Tóxica para os alvos por catalisar a halogenação; Desencadeia a
liberação de histamina pelos mastócitos
 Colagenase dos eosinófilos: Remodela a matriz de tecido conjuntivo
 Proteína básica principal (EPB): Tóxica para parasitas e células de mamíferos; Desencadeia a liberação
de histamina pelos mastócitos
 Proteína catiônica eosinofílica (ECP): Tóxica para parasitas; Neurotoxina
 Neurotoxina derivada dos eosinófilos (ENT): neurotoxina
 IL-3, IL-5, GM-CSF: Amplificam a produção de eosinófilos pela medula óssea; Causam ativação dos
eosinófilos
 IL-8: Promove o influxo de leucócitos
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OBS : O mecanismo de ação dos medicamentos anti-inflamatórios ios não-esteroidais (MAINEs) baseia-se na inibição
da enzima cicloxigenase (COX), inibindo, assim, a produção das prostaglandinas e tromboxanos, mediadores pró-
inflamatórios. Já os medicamentos anti-inflamatórios esteroidais (corticoides) se baseia na inibição da transcrição da
fosfolipase A2 assim como a inibição de fatores de transcrição como a AP-1, gerando um efeito imunossupressor,
debelando não só a inflamação aguda, mas também, inibindo a degranulação de células do sistema imune.
OBS²: Níveis de IgE nas mais diversas fases etárias e fisiológicas:
 IgE no recém-nascido: 1 UI / ml
 IgE no final do 2° ano de vida: 10 UI / ml
 IgE no adulto assintomático: 1 a 100 UI / ml
 IgE nas parasitoses: até 10.000 UI /ml
 IgE nas doenças atópicas:
Rinite:  IgE em 50% dos casos
Asma:  IgE em 75% dos casos
Eczema: IgE em 90% dos casos

REAÇÃO TARDIA DA HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

A resposta de edema e eritema que ocorre rapidamente na hipersensibilidade imediata é seguida, após 2 a 4
horas, de reação tardia que consiste na ativação de neutrófilos, eosinófilos, basófilos, macrófagos e linfócitos que
migram para o local de contanto com o alérgeno. Neste local, há a liberação de mediadores secundários por meio destas
células, responsáveis pela inflamação crônica quando o tecido é exposto continuamente a essas moléculas.
Os linfócitos Th2 são as principais das células encontradas e secretam IL-4 e IL-5, que ativam,
respectivamente, mastócitos/basófilos e eosinófilos. Os eosinófilos são importantes, por exemplo, em infecções
parasitárias, sobretudo de vermes helmínticos, porque apresentam receptores para Fc de IgE, responsáveis pelo
mecanismo de ADCC.
Durante a resposta Th2, a IL-5 e a eotaxina são as principais moléculas envolvidas nos mecanismos de
maturação, recrutamento e quimiotaxia dos eosinófilos. Além dessas, a IL-4 e a IL-13 também promovem a eosinofilia
por regularem a síntese local de IL-5 e/ou eotaxina por células epiteliais.
Os mastócitos ativados secretam TNF-α responsável pelo aumento da expressão de moléculas de adesão no
endotélio e nas células do sistema imune aumentando a migração destas ultimas para o local inflamado.

PATOLOGIAS ASSOCIADAS À HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA

Para que uma determinada patologia seja considerada decorrente de reação de hipersensibilidade imediata,
deve-se detectar a presença de IgE no soro do paciente em questão. As diferentes manifestações da hipersensibilidade
tipo I dependem dos seguintes fatores:
 A natureza da via de entrada do alérgeno
 O número e as características dos mastócitos nestes locais;
 A sensibilidade tecidual aos mediadores liberados pelos mastócitos e por outras células que migram para o local;

Alergias
A alergia é uma resposta exagerada do sistema imunológico a uma substância estranha ao organismo, uma
hipersensibilidade imunológica a um estímulo externo específico. Os portadores de alergias são chamados de “atópicos”.
O termo atopia associa-se à tendencia do indivíduo em apresentar altas concetrações de IgE, o que pode levar a
diferentes tipos de manifestações clínicas.
O organismo, tecido ou célula capaz de apresentar uma reação de hipersensibilidade diz-se estar sensibilizado.
As reações alégicas, sendo reações imunológicas, são extremamente específicas, reagindo o organismo sensibilizado
exclusivamente ao determinante antigênico usado como imunogênico ou estrutura semelhante.
Há dois tipos de testes cutâneos para a avaliação da hipersensibilidade imediata: o de punctura (aplicação do
alérgeno glicerinado levemente com uma lanceta ou agulha sobre o membro do indivíduo) e o intradérmico. Este
consiste na inoculação de pequena quantidade do alérgeno de forma subcutânea na face anterior do antebraço, por
exemplo. Se houver hipersensibilidade (com um quadro Th2 montado), as células locais degranulam e causam edema e

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eritema local na forma de uma pápula. O hemograma mostra uma alta eosinofilia, com aumento de IgE sérica, de
histamina, PGD2 e fator quimiotáxico de neutrófilos.

Reações anafiláticas
A anafilaxia geralmente é uma reação de hipersensibilidade imediata sistêmica, caracterizada por vasodilatação
e exudação plasmática nos vasos sanguíneos do corpo, mecanismos induzidos pela liberação de mediadores
sintetizados por mastócitos/basófilos. A porta de entrada do alérgeno, nesses casos, pode ocorrer por inoculo de
medicamentos por via endovenosa, picadas de insetos, absorção pela mucosa intestinal ou pele.
A diminuição do tônus vascular e o extravasamento de plasma levam à redução da pressão sanguínea, o que
pode ser fatal. Os efeitos cardiovasculares e respiratórios podem ser exacerbados pela constricção das vias aéreas
superiores e inferiores, secreção intensa de muco nas vias aéreas e intestinos e urticária na pele. O choque anafilático
consiste justamente na associação da parada cardíaca (infarto agudo do miocárdio) e queda da pressão com a
broncoconstricção intensa (descompensação respiratória aguda: asma, epiglotite e tromboembolismo).
Os principais mediadores da anafilaxia não são bem conhecidos, mas o benefício de anti-histamínicos no
tratamento sugere a participação da histamina. A adrenalina é utilizada terapeuticamente para reverter os efeitos
vasodilatadores e broncoconstrictores dos vários mediadores dos mastócitos.
A anafilaxia sistêmica mediada pela produção de IgE, que caracteriza a hipersensibilidade imediata, é causada
pelo contato com medicamentos (penicilina, insulina), alimentos (ovos, leite, peixe e crustáceos), veneno de insetos
himenópteros (abelhas, vespas), entre outros.

Asma brônquica
A asma é uma doença inflamatória
crônica caracterizada por obstrução ao fluxo de ar
nas vias respiratórias, cuja causa não está
completamente elucidada. Sua fisiopatologia está
relacionada ao edema da mucosa brônquica, a
hiperprodução de muco nas vias aéreas e a
contração da musculatura lisa das mesmas, com
consequente diminuição de seu diâmetro
(broncoespasmo) e edema dos brônquios e
bronquíolos. Isto resulta em vários sintomas
como: dispneia, tosse e sibilos, principalmente à
noite.
As características histológicas da asma brônquica são: infiltrados de neutrófilos e eosinófilos, degranulação de
mastócitos, espessamento da membrana basal, perda da integridade das células da mucosa, oclusão dos bronquios por
um muco de composição não-fisiológica, hiperplasia das células caliciformes, hipertrofia ou hiperplasia da musculatura
lisa, hiperplasia das “globet-cells”.

O estreitamento das vias aéreas é geralmente reversível, porém, em pacientes com asma crônica, a inflamação
pode determinar obstrução irreversível ao fluxo aéreo. As características patológicas incluem a presença de células
inflamatórias nas vias aéreas, exsudação de plasma, edema, hipertrofia muscular e da camada basal, rolhas de muco e
descamação do epitélio.
Há alguns tipos de tratamentos terapêuticos clássicos para a asma:
 Corticosteroides, inibidores da produção de fosfolipase A2 e de citocinas e, consequentemente, da reação
inflamatória;
 Cromolim sódico, que antagoniza os efeitos dos mediadores liberados pelos mastócitos;
 Broncodilatadores (agonistas dos receptores β-adrenérgicos)

OBS³: Considera-se atualmente que a asma, além de ser debelada por elementos imunes, apresenta fatores neuronais
envolvidos: os neurônios aferentes primários dos nervos das vias aéreas produzem um neurotransmissor chamado
substância P, que aumenta a infiltração e a ativação de neutrófilos e eosinófilos no sítio inflamatório. Isto explica que
alterações como estresse emocional e de temperatura podem desencadear uma crise asmática.

HIPERSENSIBILIDADE CITOTÓXICA
A hipersensibilidade citotóxica ou tipo II caracteriza-se pela produção de anticorpos das classes IgM e IgG contra
células próprias alteradas por medicamentos, infecções e radiações (plaquetas, hemácias ou neutrófilos) ou células
provenientes de outros indivíduos, como no caso das transfusões sanguíneas e transplantes de órgãos.
A associação do anticorpo a essas células causa a sua destruição pela ativação do sistema complemento pela
via clássica ou pelo mecanismo de ADCC (citotoxicidade dependente de anticorpo).
Quando determinadas células encontram-se alteradas (devido a interações com medicamentos ou radiação),
elas passam a expressar antígenos que são reconhecidos por anticorpos presos em células imunes (como os

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neutrófilos). Como esta célula não é capaz de fagocitar todo o complexo (fagocitose frustrada), ela passa a degranular e
lesar o tecido alterado.

As seguintes patologias seguem o mecanismo da hipersensibilidade citotóxica:

• Reações de Transfusão;
• Doença Hemolítica do Recém Nascido;
• Anemia Hemolítica Autoimune;
• Púpura Trombocitopênica;
• Doenças Autoimunes: Miastenia Grave (quando acomete o músculo); Doença de Graves (quando acomete a
tireoide); Diabetes melitus insulino-dependente; Síndrome de Goodpasture (quando acomete o rim).

REAÇÕES DE TRANSFUSÃO
As primeiras transfusões sanguíneas foram realizadas entre 1666 e 1667, por R. Lower, que fez tentativas
experimentais de transfusão entre cachorros e entre cordeiros e seres humanos. Essas experiências iniciais ocorreram
cerca de 53 anos após a descrição do sistema circulatório por W. Harvey. A primeira transfusão de sangue entre seres
humanos foi realizada em 1818, mas os sistemas ABO e Rh foram
descobertos apenas em 1900 e 1940, respectivamente.
As hemácias possuem em sua membrana antígenos T-
independentes dos tipos A (terminação: N-acetil-galactosamina), B
(terminação: galactosamina), O (sem terminação específica, apenas o
radical comum entre todos os tipos sanguíneos) e AB (terminação: N-
acetil-galactosamina e galactosamina).
Dessa forma, indivíduos do tipo sanguíneo A possuem na
circulação anticorpos da classe IgM anti-B; indivíduo do tipo B possuem
IgM anti-A; indivíduos tipo AB não possuem anticorpos anti-A e anti-B;
enquanto que indivíduos tipo O possuem IgM anti-A e anti-B em seu
plasma. Dessa forma, tem-se que indivíduos do tipo O são doadores
universais e indivíduos do tipo AB são receptores universais. Veja no
esquema ao lado, as transfusões desejadas e as alternativas.
Esses anticorpos são produzidos pelo indivíduo a partir dos três meses de idade justamente pela reação cruzada
entre açúcares semelhantes aos encontrados no tipo A, B e O e açúcares presentes nas membranas de bactérias do
trato gastrointestinal. A produção destes anticorpos tem um pico máximo na infância por volta dos dez anos.
Dessa forma, se um indivíduo do tipo A receber uma transfusão de hemácias tipo B, seus anticorpos IgM
presentes na circulação contra os antígenos do B (anti-B) rapidamente se associam às hemácias, ativam o sistema
complemento e realizam a lise maciça destas na corrente sanguínea (hemólise).
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OBS : Deve-se lembrar que a transfusão sanguínea consiste no transplante de um concentrado de hemácias do doador
para o receptor, de modo que o plasma (assim como seus anticorpos) do doador é eliminado. Por essa razão, quando
um indivíduo O (que possuem em seu plasma IgM anti-A e anti-B) doa para um receptor AB (que possui antígenos A e
B) não acontece reação pois os anticorpos do plasma tipo O não foram passados via transfusão.

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A ativação do sistema complemento leva à vasodilatação pela produção de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) e
ativação das cininas, com diminuição da pressão sanguínea e choque fatal. Há ainda a ativação do sistema de
coagulação, podendo ocorrer coagulação intravascular disseminada. Outra consequência decorrente da lise das
hemácias é a liberação de grande quantidade de hemoglobina, podendo desencadear insuficiência renal aguda, pela
precipitação desta molécula e consequente oclusão dos túbulos renais.

DOENÇA HEMOLÍTICA DO RECÉM-NASCIDO (ERITROBLASTOSE FETAL)

Outro antígeno comum nas hemácias humanas é a proteína denominada Rh. Cerca de 85% das pessoas
possuem este antígeno (Rh+), enquanto que 15% não o possuem (Rh-). A ausência do antígeno Rh em mulheres pode
levar a problemas se estas tiverem filhos Rh+ (e se o pai for Rh+):
 Se o pai for homozigoto para este caráter (II), como o genótipo Rh- é recessivo (ii), 100% de seus filhos com
uma mulher Rh- serão Rh+ (Ii);
 Se o pai for heterozigoto para esse caráter (Ii), 50% de seus filhos serão Rh+ (Ii) e 50% serão Rh- (ii).

Quando a mãe Rh- tem seu primeiro filho Rh+,

pode ocorrer, na hora do parto ou durante a gravidez,
uma pequena hemorragia transplacentária e hemácias
do filho podem entrar em contato com a circulação da
mãe. Deste modo, a proteína Rh presente apenas no
filho será reconhecida como estranha pelo sistema
imune da mãe. A passagem de 1,0 mL de sangue
geralmente sensibiliza cerca de 15% das mulheres,
enquanto a passagem de 250 mL sensibiliza 60 a 70%
destas. Em uma segunda exposição o contato com
apenas 0,03 mL é suficiente para a produção rápida de
IgG.
Quando a mesma mulher tiver um segundo filho
Rh+, os anticorpos anti-Rh+ começam a passar pela
placenta (mais provável a partir da 22ª semana de
gestação), levando as hemácias da criança à lise, pela
ativação do sistema complemento.
Dependendo do grau da sensibilização da mãe, a criança pode morrer ou nascer com anemia e possíveis
anomalias na visão, audição e distúrbios mentais. Essas anomalias são causadas pela associação da bilirrubina,
proveniente do metabolismo da hemoglobina, aos lipídios da membrana dos neurônios. Como a medula óssea é
estimulada a produzir novas células para substituir as que estão sendo lisadas, muitos blastos (células imaturas) que
originam hemácias (eritroblastos) estão presentes na circulação da criança, daí a designação eritroblastose fetal.
A ausência da doença hemolítica em recém-nascidos provenientes de algumas mulheres Rh- levou a
investigações e à conclusão de que as moléculas do sistema ABO interferem nesse tipo de reação. Por exemplo, se uma
mulher ARh- tiver um primeiro filho BRh+, quando as hemácias deste passarem para a circulação da mãe, as IgM anti-B
presentes no sangue materno, associam-se a hemácias BRh+, ativam o sistema complemento, lisando-as (reação de
transfusão) e impedindo que o antígeno Rh seja reconhecido e manifeste a produção de anti-Rh pela mãe.
Sensibilização ao antígeno Rh ocorre em 8-9% das mulheres Rh- no parto do primeiro filho com compatibilidade no
sistema ABO, enquanto naqueles com incompatibilidade ABO o risco diminui para 1,5-2,0%.
A sensibilização pelo antígeno Rh pode ser suprida quase inteiramente quando altos títulos de imunoglobulina
anti-Rh são administrados até 72 horas após o contato com as células Rh+. A presença de anticorpos anti-Rh na
membrana das hemácias fetais pode ser detectada pelo teste de Coombs direto enquanto a de anticorpos anti-Rh no
soro materno pode ser detectada pelo teste de Coombs indireto.
Uma vez diagnosticada a gestante sob risco de desenvolver a doença hemolítica do recém-nascido, deve-se
solicitar, ainda na primeira consulta de pré-natal, a tipagem sanguínea (sistema ABO e fator Rh) da gestante e do pai da
criança que está sendo gerada e o teste de Coombs indireto da gestante. O soro de Coombs (soro antiglobulina
humana) é capaz de promover a aglutinação de hemácias sensibilizadas pelo fator Rh.
 Através do Teste de Coombs Direto, pode-se evidenciar os anticorpos contra antígenos dos eritrócitos, isto é, se
“in vivo” há anticorpos incompletos “aderidos” à membrana eritrocitária da criança. A interpretação é a seguinte:
o Não há aglutinação: Teste de Coombs Direto NEGATIVO
o Presença de aglutinação: Teste de Coombs Direto POSITIVO

 Através do teste de Coombs Indireto, pesquisa-se a presença de anticorpos incompletos ou imunes presentes no
soro da mãe. As hemácias sensibilizadas serão reveladas pelo soro de Coombs.
o Presença de aglutinação: Teste de Coombs Indireto POSITIVO. Nos casos da prova de Coombs Indireta
ser positiva, o soro deverá ser diluído em solução salina (1/2, 1/4, 1/8, 1/16, etc.) e repetir a prova em
cada um dos tubos. O título será dado pela última diluição com resultado positivo. Títulos positivos,
inferiores ou iguais a 1:8, indicam repetição mensal até o parto. Títulos positivos, maiores que 1:8 (ou

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seja, a partir de 1:16), indicam avaliação adicional do comprometimento fetal, pois podem estar
associados a comprometimento do feto (pela hemólise das hemácias fetais pelos anticorpos maternos).
o Ausência de aglutinação: Teste de Coombs Indireto NEGATIVO.

ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOIMUNES

A anemia hemolítica autoimune pode ocorrer pela produção de anticorpos IgM (denominada anticorpo frio ou
cold, porque reage com as células-alvo em temperaturas abaixo de 37ºC) ou IgG (anticorpo quente ou warm porque
reage com as células-alvo em temperaturas de 37ºC) contra as próprias hemácias, levando-as à lise pela ativação do
sistema complemento.
 Anemia hemolítica por anticorpos frios: não tem causa conhecida (idiopática), mas pode estar associada a
distúrbios linfoproliferativos (leucemia linfocítica crônica) e complicação transitória diante de infecções por
Mycoplasma pneumoniae e pelo vírus Epstein-Barr. Nesses casos, IgMs são em geral específicas para o
antígeno I/i presente nas membranas das hemácias. Indivíduos com esta patologia devem evitar temperaturas
baixas para evitar aglutinação de hemácias nas extremidades do corpo.
 Anemia hemolítica por anticorpos quentes: os anticorpos IgGs reagem, em temperaturas fisiológicas, com o
antígeno Rh das hemácias. Seu surgimento pode ser idiopático ou associado ao uso de medicamentos ou a
doenças autoimunes (como o lúpus eritematoso sistêmico e artrite reumatoide). A associação de IgG com
hemácias ativa o sistema complemento, causando hemólise grave.
 Anemia hemolítica autoimune induzida por medicamentos: quando os medicamentos agem como haptenos,
estes se associam a moléculas da membrana das hemácias e formam neo-antígenos que induzem à produção
de anticorpos específicos, à ligação destes à membrana das hemácias e à ativação do sistema complemento
pela via clássica. Penicilina e cefalosporina são dois tipos de antibióticos que podem causar anemia por este
mecanismo. Outro mecanismo de formação de neo-antígenos é a associação de um medicamento, como o
quinino, a proteínas plasmáticas fazendo um complexo proteico estranho na superfície das hemácias.
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OBS : Diagnóstico pelo teste de Coombs direto. O diagnóstico da doença hemolítica do recém-nascido e da anemia
hemolítica causada por anticorpos IgG é realizado pelo teste de Coombs direto, no qual identifica-se a presença dessas
Igs na membrana das hemácias do paciente. Nesse teste, as hemácias do paciente, após lavagem em solução salina,
são incubadas com o reagente de Coombs, um antissoro que reconhece as Igs humanas e moléculas do complemento.
Caso as hemácias estejam revestidas de Igs, de moléculas do sistema complemento ou pelas duas simultaneamente,
observa-se reação de aglutinação.

PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA
Alguns medicamentos (analgésicos como a dipirona; tranquilizante e sedativos; anti-histamínicos como
clorfeniramina; antibióticos como a ampicilina; metais como sais de ouro) podem se associar a plaquetas formando neo-
antígenos e induzir à produção de anticorpos específicos.
A ativação do sistema complemento pelos anticorpos leva à lise das plaquetas, reduzindo o seu número no
sangue periférico (trombocitopenia). Como as plaquetas são importantes na coagulação sanguínea, pontos
hemorrágicos podem surgir na pele e nos órgãos internos e a estes se dá o nome de púrpura.
Infecções virais (pelo vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, herpes zoster e HIV) e doenças autoimunes (lúpus
eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e anemia hemolítica autoimune) também podem levar a alterações nas
plaquetas induzindo ao mesmo tipo de mecanismo.

HIPERSENSIBILIDADE POR COMPLEXOS IMUNES

Durante uma resposta imune humoral ocorre formação de complexos
antígeno-anticorpo; estes complexos são eliminados por mecanismos de lise
mediada pelo sistema complemento (via clássica), opsonização e ADCC.
Esses mecanismos são ativados porque há um equilíbrio entre a concentração
do antígeno e do anticorpo, que propicia a formação de complexos de tamanho
adequado para a ativação destes.
No entanto, em alguns casos, o antígeno continua presente em baixas
concentrações concomitante a altas concentrações de anticorpos, levando à
formação de complexos muito pequenos que não ativam o sistema
complemento, não são opsonizados nem eliminados pela ADCC. Nesses
casos, os complexos são depositados em diferentes tecidos com alta pressão
arterial e, com o tempo, aumentam de tamanho e ativam o sistema
complemento, o que propicia o desenvolvimento de resposta inflamatória local.
Há varias situações em que o antígeno é mantido em baixas
concentrações, como em infecções parasitárias, quando a resposta imune não
é eficiente para eliminar todos os parasitas e estes continuam no hospedeiro,
causando infecção crônica.

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MECANISMO DA HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE

Os complexos Ag-Ac que não são destruídos se depositam em locais de alta pressão sanguínea, e com a
deposição contínua desses pequenos complexos, estes se tornam cada vez maiores e causam a ativação do sistema
complemento. A ativação do complemento leva à produção de anafilatoxinas (C3a, C4a e C5a) que induzem à exocitose
dos grânulos de histamina dos basófilos/mastócitos. A histamina, por sua vez, causa aumento da permeabilidade
vascular e como consequência, são abertos espaços entre a célula do endotélio propiciando a deposição dos complexos
Ag-Ac sobre a membrana basal do endotélio. Neutrófilos, induzidos por fatores quimiotáticos locais, associar-se pelos
receptores Fc de IgG com as IgGs presentes no complexo Ag-Ac e, como não conseguem opsonizar, começam a liberar
enzimas lisossomais e produtos reativos de O 2 e lesionam o tecido onde está ocorrendo o processo: seja numa
articulação, pulmões ou nos glomérulos renais.

FATORES QUE INFLUENCIAM NA DEPOSIÇÃO DOS COMPLEXOS IMUNES

 Tamanho do complexo imune circulante: complexos pequenos e de tamanho médio em geral não são eliminados
e são depositados nos tecidos enquanto complexos grandes o são rapidamente por lise ou opsonização.
 Valência: devem ser monovalentes devido ao menor número de imunoglobulinas associadas, formando um
complexo menor, o que dificulta sua eliminação pelo sistema complemento ou por células fagocíticas. Os
antígenos polivalentes tendem a se associar a um maior número de imunoglobulinas levando a um complexo
maior, os quais são facilmente retirados da circulação.
 Avidez do anticorpo: deve ser baixa, pois quanto menor a avidez do anticorpo pelo antígeno, maior a tendência
dos complexos imunes não serem removidos e serem depositados.
 Carga elétrica do complexo imune: antígenos catiônicos tendem a se depositar melhor na membrana basal dos
glomérulos renais.
 Isótipo de imunoglobulina: IgG e IgA, principalmente. Anticorpos pentaméricos da classe IgM ativam rapidamente
o sistema complemento, levando o antígeno à lise.
 Fatores hemodinâmicos: alta pressão, pois nos locais onde o sangue é submetido a forte pressão há tendência
dos complexos imunes se depositarem.

PATOLOGIAS QUE DESENVOLVEM O MECANISMO DE HIPERSENSIBILIDADE DO COMPLEXO IMUNE

As doenças infecciosas, autoimunes e desencadeadas por fatores ambientais ou extrínsecos nas quais se
desenvolvem mecanismos de hipersensibilidade do complexo imune são, principalmente, as seguintes:

Doença do soro
Foi observada pela primeira vez em 1911, pelo médico Clemens von Pirquet, em paciente diftéricos tratados com
antitoxina diftérica produzida em cavalos.
A antitoxina diftérica é usada para neutralizar a toxina em pacientes com difteria que não tiveram sensibilização
prévia (vacina) e por isso não apresentam anticorpos próprios. Uma semana após a administração do soro, essas
pessoas desenvolvem artrite, febre e erupções cutâneas - sintomas que não são característicos da difteria.
Von Pirquete sugeriu que as proteínas séricas do cavalo reagindo com os anticorpos específicos presentes no
paciente seriam os responsáveis pelos sintomas do que ele denominou doença do soro. A produção de anticorpos
contra as proteínas séricas do cavalo promove a formação de complexos imunes que, por não serem rapidamente
retirados da circulação, são depositados nos vasos sanguíneos e na pele, causando erupções cutâneas, e nos rins e
articulações, levando respectivamente à glomerulonefrite e à artrite.

Malária
A malária causada por várias espécies de Plasmodium é transmitida por mosquitos infectados que introduzem no
hospedeiro os parasitas no estágio de esporozita, que ganham a circulação e se convertem em merozoitas. A resposta
imune depende da fase evolutiva do parasita. A resposta Th2 e a produção de anticorpos do tipo IgG1 é importante nas
fases em que o parasita está no sangue; a resposta a formas hepáticas depende da ativação de LTh1 e LTc. A
imunopatologia da malária tem sido associada ao aumento nos complexos imunes circulantes que podem se depositar
nos glomérulos renais.

Dengue hemorrágica
A febre da dengue hemorragia está associada com a ativação do sistema complemento pelas vias alternativa e
clássica, com coagulação intravascular e presença de complexos circulantes.

Hepatite viral
Ocorre produção contínua de anticorpos durante a infecção crônica por vírus da hepatite B ou C, o que leva à
formação de complexos imunes que se depositam nos rins, no plexo coroide e nas arteríolas.

Alveolite
Formação dos imunocomplexos e depósito dos mesmos nos alvéolos pulmonares.

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OBS : Reação de Arthus. Por volta de 1960, observou-se que, quando um animal está sensibilizado com altas doses
de determinado antígeno, o inoculo subcutâneo do mesmo antígeno causa vasculite e necrose no local. Isso ocorre
porque quando o antígeno é inoculado pela via subcutânea formam-se pequenos complexos que se depositam nas
paredes das pequenas artérias no local de inóculo do antígeno, causando reação inflamatória. A formação de um
pequeno halo eritematoso em minutos ou horas, determina a suscetibilidade à desenvolver hipersensibilidade do tipo III.

DETECÇÃO DE COMPLEXOS Ag-Ac

Para identificar complexos imunes teciduais, faz-se uso de técnicas de imunofluorescência utilizando
anticorpos específicos para Igs humanas ou proteínas do sistema complemento marcados com moléculas fluorescentes.
Para detectar complexos imunes circulantes, faz-se precipitação com polietileno glicol (PEG) ou por radioimunoensaio
(RIA).
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OBS : Haptenos: moléculas pequenas e de baixo peso molecular que mesmo estranhas, não apresentam a capacidade
de desencadear uma resposta imune; no entanto, se estiver ligado a uma substância transportadora (proteína) de maior
peso molecular, adquire a capacidade de induzir a resposta do organismo. Contudo o hapteno consegue ligar-se,
sozinho, aos produtos da resposta imunológica.

HIPERSENSIBILIDADE TARDIA
A hipersensibilidade tardia (tipo IV ou mediada por linfócitos) é a única em que ocorre ativação exclusiva de
linfócitos Th1 (enquanto que a Th2 está relacionada com alergias, a resposta Th1 é exclusiva para a hipersensibilidade
tardia) num primeiro contanto com um alérgeno. A partir do segundo contanto, linfócitos Th1 e macrófagos migram para
esse local desencadeando, após 48-72 horas, uma reação que se manifesta de acordo com o tecido onde ela se
desenvolveu inicialmente.
Trata-se de uma resposta imune exacerbada mais tardia cujos danos teciduais acontecem devido a ativação
supra-fisiológica de linfócitos T. Esse tipo de hipersensibilidade pode apresentar-se de quatro formas diferentes: a
reação do tipo Jones-Mote (observadas em animais após a administração intradérmica de albumina de ovo e
caracteriza-se pela migração de basófilos), a hipersensibilidade de contato, a tipo tuberculina, e a granulomatosa.

MECANISMO DA HIPERSENSIBILDADE TARDIA

Para que esta se desenvolva, deve haver uma fase de sensibilização ao alérgeno e o desencadeamento dos
sintomas após o segundo contanto. Há, portanto, duas fases:
 Fase de sensibilização: fase em que acontece o contato de um hapteno com a pele e a sua associação a
proteínas da epiderme, adquirindo capacidade de induzir uma resposta imune. Os linfócitos T CD4 são
apresentados aos antígenos por meio das APCs, polarizam a resposta Th1 e secretam IFN-γ (ativa macrófagos)
e IL-2.
 Resposta inflamatória desencadeada no segundo contato: após o primeiro contanto com o alérgeno, os
linfócitos T efetores morrem por apoptose e os linfócitos T de memória passam a fazer parte da população
recirculante. Quando ocorre um segundo contato com o mesmo alérgeno, nas primeiras 4 horas observa-se
aumento na migração de neutrófilos, típico de respostas inflamatórias. Essa migração depende da interação da
E- selectina e do ICAM-1, moléculas presentes no endotélio com, respectivamente, o ligante da E-selectina e o
LFA-1 nos neutrófilos. Linfócitos T de memória com receptores para o complexo peptídeo-MHC II associam-se
ao endotélio, induzindo-o a produzir prostaciclina (PGI2), TNF-α e óxido nítrico, moléculas responsáveis pelo
aumento da permeabilidade vascular. Outras citocinas agem no local da inflamação, tais como: a IL-2 (aumenta
a proliferação dos LT específicos para o antígeno), o TNF-β (mantém a ativação do endotélio e a migração de
novas células para o tecido inflamado), e o IFN-γ (aumenta a ativação dos macrófagos e de outras APCs). A
presença de linfócitos T ativados no tecido mantém a ativação dos macrófagos que produzem citocinas pró-
inflamatórias (TNF-α, IL-1 e IL-12), mediadores lipídicos (prostaglandinas, leucrotrienos, fator ativador de
plaquetas-PAF) e produtos tóxicos derivados do oxigênio (ROI) e do nitrogênio (RNI).

HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO
Difere-se da hipersensibilidade tipo II (alergia) devido à natureza do antígeno. A dermatite de contanto é causada
normalmente pelos chamados haptenos.
Ocorre após o contanto da epiderme com moléculas provenientes de metais (níquel, cobre), de borracha
(mercaptobenzatiazol e tetrametiltiurano), de couro (dicromato de potássio), de plantas (pentadecatecol e urushiol da
hera venenosa) e de outras procedências. No caso de dermatite causada pelo contanto com protetores solares, como as
moléculas só se tornam sensibilizantes e desencadeiam reações após contato com a luz ultravioleta, é denominada
dermatite fotoalérgica de contato.
As células de Langerhans (APCs da pele) reconhecem o complexo hapteno-proteína carreadora e o fagocitam.
Daí, a APC processa este antígeno, cai na circulação linfática e passa a apresentar o antígeno aos linfócitos T CD4 nos

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linfonodos drenantes mais próximos. Os linfócitos polarizam, então, a resposta Th1 e recrutam outras células do
processo inflamatório: macrófagos e polimorfonucleares, causando um processo inflamatório nesta área.

HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TUBERCULINA

Desenvolve-se em indivíduos que tiveram tuberculose ou foram vacinados e apresentam linfócitos Th1 de
memória específicos para antígenos do Mycobacterium tuberculosis. Quando os antígenos purificados oriundos desse
bacilo – tuberculina ou PPD (do inglês, derivado proteico purificado) – são administrados por via intradérmica, essas
células migram para o local, onde ativam macrófagos levando a uma reação nodular e pruriginosa.
Quando o indivíduo é vacinado (por meio da BCG), o bacilo atenuado na vacina ativa o sistema imune, o qual
passa a produzir células e anticorpos de memória contra o agente
etiológico da tuberculose, comprovando que o indivíduo está imune
contra a doença. O teste do PPD (que é realizado após a vacina) busca
encontrar justamente a presença destas células de memória, garantindo
o processo de imunização.
O PPD é administrado pela via intradérmica e a leitura do
resultado é feita após 48 horas. Nesse período de tempo, os linfócitos
Th1 de memória específicos para os antígenos da micobactéria migram
para o local do inoculo e ativam os macrófagos; o acúmulo dessas
células no local forma uma enduração resultado do processo inflamatório.
O diâmetro da reação está correlacionado com o grau de
sensibilização do indivíduo a este antígeno.
 0 – 4,9 mm: significa que a pessoa não apresenta forte resposta
Th1 ou apresenta resposta Th2, ou que a resposta Th1 está
suprimida pelo uso de medicamentos ou infecção.
 5 – 10 mm: significa boa resposta Th1 adquirida por meio de
vacinas e contatos ambientais com micobactérias similares.
 Acima de 10 mm: pode estar relacionado a contatos recentes
com portadores da bactéria e uma reativação de linfócitos T de
memória, a uma infecção que tenha sido resolvida ou uma
infecção presente.

HIPERSENSIBILIDADE GRANULOMATOSA
Ocorre quando o antígeno se torna persistente pela
incapacidade das células do sistema imune em destruí-lo. Nesse
caso, os macrófagos se tornam cronicamente ativados e levam à
fibrose tecidual com um infiltrado de células do sistema imune em
torno deste antígeno, formando granulomas.
Em caso de persistência do antígeno, a ativação crônica dos
macrófagos faz tornarem-se células com aspecto de célula epitelial,
razão pela qual são chamadas de células epitelioides. Já os
macrófagos, quando se tornam células epitelioides, mantêm seu
potencial secretor, sobretudo de TNF-α e de PGF (Fatores de
Crescimento de Fibroblastos, responsável por induzir a proliferação
de fibras no local). Esses macrófagos ativados cronicamente podem
ainda se fundir formando células gigantes multinucleadas.
As células epitelioides, as células gigantes, os monócitos, os
macrófagos normais e os linfócitos T podem se aglomerar em torno
do antígeno, formando nódulos palpáveis de tecido inflamatório aos
quais se dá o nome de granuloma. O granuloma consiste em uma
estratégia natural de formação de uma barreira de isolamento do
antígeno, o qual está sendo mantido dentro do organismo sem ser
destruído.
No caso da tuberculose, o granuloma forma como uma
paliçada em trono das células infectadas, impedindo que as
bactérias se disseminem para os tecidos adjacentes. Esse tipo de
hipersensibilidade pode ocorrer em outras doenças infecciosas
crônicas, como a hanseníase e a esquistossomose, e em doenças
autoimunes, como a doença de Crohn (que afeta o intestino) e a
sarcoidose (que afeta, entre outros órgãos, os pulmões).

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