Química Orgânica

Substituição
substituição nucleofílica alifática

1
Índice

reações de SN2

reações de SN1

comparação entre SN2 e SN1

concorrência entre SN e eliminação

Literatura recomendada

• Clayden
Clayden,, Greeves,
Greeves, Warren, Wothers (1ª ed.): cap. 17
• Vollhardt (4ª ed.): cap. 6 e 7
• McMurry (6ª ou 7ª ed.): cap. 11
• Bruice (4ª ou 5ª ed.): cap. 10
• Solomons
Solomons,, Fryhle (7ª ou 8ª ed.): cap. 6 2
O que é uma reação de substituição nucleofílica?

O átomo ou grupo, que é substituído ou eliminado nestas

reações, é chamado grupo abandonador

3
 Reações de SN2
H2O
aquecimento
CH3Cl + NaOH CH3OH + NaCl

-
V = k [CH3Cl] [OH ]

A reação de substituição nucleofílica bimolecular é um

processo de segunda ordem: a velocidade é proporcional à

concentração do substrato e do nucleófilo. Um mecanismo

consistente com a cinética deve ser bimolecular.

4
 Mecanismo de uma reação SN2

ET pentacoordenado | inversão de Walden

Substituição nucleofílica bimolecular (SN2) é um processo que ocorre em

um única etapa: há o ataque pela parte de trás, o que significa que o

nucleófilo aproxima-se do substrato com um ângulo de 180º em relação

ao grupo abandonador. Esta aproximação minimiza a repulsão estérica e

eletrônica entre substrato e nucleófilo (March, Advanced OC, p. 374). 5

 Mecanismo Geral de uma reação SN2

Orbitais envolvidos em uma reação SN2

6
Por que o nucleófilo ataca pela face oposta
oposta?
?
Uma explicação utilizando
utilizando--se orbitais moleculares.
moleculares.
a) Ataque do Nu pelo lado oposto do GP

b) Ataque do Nu pelo mesmo lado do GP

7
Diagrama de Energia Potencial para uma SN2

8
 A Estereoquímica de Reações SN2

As reações de SN2 ocorrem com inversão de configuração. Exemplo:

A reação de SN2 é estereospecífica? E estereosseletiva?

9
Reação Regiosseletiva: formação preferencial de um isômero
constitucional:

Reação Estereosseletiva: Formação Preferencial de um

Estereoisômero:

Reação Estereospecífica: Cada

reagente estereoisomérico produz
um produto estereoisomérico
diferente (ou um diferente
conjunto de produtos):
10
 Reação Estereoespecífica

• reação, na qual reagentes estéreoquimicamente

diferentes levam a produtos diferentes;
Ou: um reagente com determinada estereoquímica
fornece, preferencialmente, ou exclusivamente, um
produto com estereoquímica definida
(chamada de X % estéreo-específica).
Exemplos: adição de bromo a cis-2-buteno e trans-
2-buteno; reação SN2;
11
 Reação Estereosseletiva

• reação, na qual, a partir de um reagente não

definido estereoquimicamente, um estéreo-
isômero (ou par de enantiômeros) é formado com
velocidade (cinética) maior, ou em maior
quantidade, (equilíbrio termodinâmico) que outros
possíveis produtos estereoisômeros.
Exemplo: formação preferencial de trans-2-buteno, e
não cis-2-buteno, a partir de (R) ou de (S) 2-
bromobutano 12
Confusão: uso de “estereosseletiva” para uma
Confusão
reação “estereoespecífica” com uma especificidade
menor que 100%, embora a IUPAC permita esta
terminologia, ela não recomenda; (nem eu!!!)

13
Evidências Experimentais para o Mecanismo
da Reação SN2
1. A velocidade de reação depende da concentração
do haleto de alquila e do nucleófilo (segunda ordem).

2. A velocidade de reação depende da reatividade do

nucleófilo (nucleofilicidade).

3. A velocidade de reação com um certo nucleófilo

diminui com o aumento do tamanho substrato.

4. A velocidade de reação depende da qualidade do grupo de

partida.

5. A configuração do produto de substituição é invertida,

comparada com a configuração do substrato
quiral, utilizado como reagente.

14
Efeito da Estrutura do Substrato

15
Impedimento Estérico em Reações SN2

Um substituinte volumoso no substrato reduz a

reatividade (velocidade): impedimento estérico
16
 Impedimento Estérico em Reações SN2

R−Br + Cl− R−Cl + Br−

CH3

<< 1 H3C C Br

CH3

CH3
1-Propil 1-Propil
H3C C CH2 Br Metil Etil
anti CH3 e Cl gauche CH3 e Cl
Reatividade

CH3

CH3

500 H3C C Br

H
1-Propil 2- Metil-1-propil 2,2-Dimetil-1-propil
40.000 H3C C Br gauche CH3 e Cl dois CH3 e Cl gauche
H

2.000.000 H C Br

H 17
Diagramas de Energia Potencial para SN2
Impedimento Estérico

Diagramas da coordenada de reação

(a) reação SN2 de brometo de metila
(b) reação SN2 com um brometo de alquila impedido
18
 Reatividade SN2: Grupo de Partida

velocidades relativas

Melhor Grupo Abandonador (Grupo de Partida – GP), ou seja, base

mais fraca leva a maior velocidade de SN2.

19
 Reatividade SN2: Grupo de Partida
Basicidade de Íon Haletos:

Acidez de Haletos de Hidrogênio: HI > HBr > HCl > HF

Como explicar este fato experimental? Eletronegatividade?

Qualidade de Grupo de Partida de Íons Haletos:

•quanto mais fraca a base, melhor é o GP

•quanto mais forte o ácido correspondente, melhor o GP
•estabilidade da base determina qualidade do GP 20
 Reatividade SN2: Grupo de Partida
Grupo
de Partida Kb

I- 6,3.10-20
HSO4- 1,0.10-19
Melhor Grupo de Partida: Base Fraca

Basicidade
Estabilização do Ânion
Br- 2,0.10-19

Eletronegatividade
Cl- 6,3.10-17
Ressonância
H 2O 2,0.10-16
Tamanho
CH3SO3- 6,3.10-16
F- 1,6.10-11
CH3CO2- 5,0.10-10 H 2O + B - BH + OH-
NC- 1,6.10-5
CH3S- 1,0.10-4 [BH] [OH-]
CH3O- 32
Kb =
Eficiência

[B-]
HO- 50
H 2N - 1,0.1021
H 3C - ~ 1,0.1036
21
 Comparação entre Basicidade e
Nucleofilicidade
Bases fortes são tipicamente bons nucleófilos. Entretanto, existe uma
diferença fundamental entre as duas propriedades:

Basicidade é uma propriedade termodinâmica:

-
K -
A + H2O HA + HO K = constante de
equilíbrio

Nucleofilicidade é um fenômeno cinético:

- k
Nu + R-X Nu-R + X- k = constante
de velocidade
22
 Reatividade SN2: Influência do Nucleófilo
Carregado X Neutro
CH3Cl + HO − CH3OH + Cl − Rápido
CH3Cl + H2O CH3OH2+ + Cl − Muito Lento

CH3Cl + H2N − CH3NH2 + Cl − Muito Rápido

CH3Cl + H3N CH3NH3+ + Cl − Lento

Eletronegatividade do Átomo Central

CH3CH2Br + H3N CH3CH2NH3+ + Br − Rápido

CH3CH2Br + H2O CH3CH2OH2+ + Br − Muito Lento

CH3CH2Br + H2N − CH3CH2NH2 + Br − Muito Rápido

CH3CH2Br + HO − CH3CH2OH + Br − Lento

H2N− > HO− > NH3 > F− > H2O

23
A Influência do Nucleófilo nas Reações de SN2

Conclusão?
24
A Influência do Nucleófilo nas Reações de SN2

Conclusão?

25
A Influência do Nucleófilo nas Reações de SN2
Nucleófilos com átomos centrais da mesma família
mas de períodos diferentes

Nucleófilo maior é mais forte, apesar da sua basicidade ser menor

I- > Br- > Cl- > F-

(válido para solventes polares próticos, p. ex.: H2O e álcoois)

Explicações:
Explicações (i) energia dos orbitais;
(ii) polarizabilidade (tamanho);
(iii) solvatação.

26
Explicação Nucleofilicidade
Nucleofilicidade:: energia dos orbitais

27
 Explicação Nucleofilicidade
Nucleofilicidade:: polarizabilidade

Polarizabilidade: Proporcional ao Raio Atômico

CH3−X + Nu: − CH3−Nu + X −

Porém: Reatividade depende do SOLVENTE

CH3OH : I− > Br− > Cl−

DMSO : Cl− > Br− > I−

Efeito de Solvente. Não Polarizabilidade

28
 Explicação Nucleofilicidade
Nucleofilicidade:: solvatação

Solvatação de Nu:− por

Solventes Próticos

Fluoreto (alta densidade de carga) é mais solvatado que iodeto (baixa

densidade de carga:
•Assim, iodeto fica “mais livre” e mais nucleofílico;
•Solvatação estabiliza mais o fluoreto,
•maior energia de ativação devido à “dessolvatação” necessário para chegar
ao estado de transição (ET);
•ET possui menor densidade de carga que o fluoreto e é menos solvatado.

29
Solvatação de Íons por um Solvente Polar Prótico
•Interação íon-dipolo e ligações de hidrogênio

Estabilização de ânions através Estabilização de cátions através

de ligações de hidrogênio de interações íon – dipolo

30
Solvatação de Íons por um Solvente Polar Aprótico
• Somente interação íon-dipolo

R
R R

R R R R
R R
R R
R R
R R
R

Estabilização de ânions não é Estabilização de cátions através

possível: não pode formar de interações íon - dipolo
ligações de hidrogênio 31
32
33
 Explicação Nucleofilicidade
Nucleofilicidade:: solvatação

Solvatação de Nu:− por

Solventes Próticos

Porém: Reaçaõ com Nucleófilos Neutros de Periodos Diferentes

Porém
CH3−X + Nu: CH3−Nu+ + X −

Reatividade:
H2Se > H2S > H2O e PH3 > NH3

Solvatação pouco importante ⇒ Energia dos orbitais

e/ou Polarizabilidade
34
 Efeito do Solvente sobre Nucleofilicidade
Solventes próticos solvatam bem ânions:
ligação de hidrogênio mais fortes entre o solvente e base
forte (alta densidade de carga): NUC baixa para base forte.
•fluoreto (fortes interações de ligação de hidrogênio) é
nucleófilo fraco em solventes polares próticos;

apróticos, não solvatam ânions:

Solventes polares apróticos
facilitam as reações SN2 de nucleófilos iônicos,
•fluoreto é nucleófilo forte nestes solventes

Para NUC neutros:

neutros
•a nucleofilicidade pode ser explicado pela penergia dos
orbitais e/ou pela polarizibilidade do átomo central do
NUC.
35
 Reatividade SN2: Influência do Nucleófilo

Átomo Central do Mesmo Período:

Nucleofilicidade = Basicidade

Átomo Central da Mesma Família:

Nucleofilicidade = energia dos orbitais (EO)
polarizabilidade, menor solvatação.
solvatação.

Grupo de Partida:
Melhor = ⬇ Basicidade

36
 Reações de Substituição Nucleofílica de
Primeira Ordem: SN1

Evidências Experimentais da Reação SN1:

1. A velocidade de reação depende somente da

concentração do haleto de alquila.
2. A velocidade de reação é aumentada pela presença
de grupos volumosos no haleto de alquila.

3. Na substituição de haletos de alquila quirais, é obtida

uma mistura racêmica como produto de reação.

37
 Mecanismo da Substituição Nucleofílica de
Primeira Ordem: SN1
Mecanismo da Reação SN1:

38
Diagrama da Coordenada de Reação para SN1

Reatividade relativa em reações SN1: haleto 3º > 2º >>> 1º

•relacionado à estabilidade do carbocátion intermediário formado. 39
 Características dos Carbocátions
6 elétrons de valência, altamente reativos, intermediários em
reações orgânicas, carbono sp2.

40
Estabilização de Carbocátions
Carbocátions:: Hiperconjugação

41
Estabilidade de Carbocátions

42
Velocidade Relativa em Reações de Solvólise

43
 A Estereoquímica de Reações SN1

O carbocátion intermediário da reação leva à formação de dois estereo-

isômeros (enatiómeros) no caso de reagentes com um carbono quiral.

44
 A Estereoquímica de Reações SN1

(R)-3-metil-3-hexanol

(R)-3-Bromo-
3-metil-hexano
Planar, Aquiral

(S)-3-metil-3-hexanol

Mistura Racêmica

45
 A Estereoquímica de Reações SN1

 A reação ocorre com racemização, mas esta pode não ser total.

 Por que ocorre racemização?

 Por que esta racemização pode ser parcial?

46
A Estereoquímica de Reações SN1: Efeito da
Solvatação

•Extensão da inversão depende do grupo de partida, estabilidade

do carbocátion, qualidade do nucleófilo e do solvente.
•NUNCA pode ocorrer retenção da configuração.
47
O Efeito do Grupo de Partida e do Nucleófilo
em uma Reação SN1

Quando melhor o GP maior a velocidade da reação

•Efeito análogo ao na SN2 (na
na SN1 o efeito do GP é maior, por quê?)
quê?

O nucleófilo não tem efeito sobre a reação SN1:

• ‘qualidade’ e concentração do NUC não influenciam a velocidade;

• ataque nucleofílico não ocorre no passo limitante.

48
Efeito do Grupo de Partida em SN1 e de SN2

49
 O Efeito do Solvente em Reações SN1 e SN2

δ−

Polaridade do Solvente
SN1 Velocidade
Meio
Relativa
(CH3)3CBr + H2O (CH3)3COH + HBr H2O 400.000
H2O/Acetona 1:9 1

Prótico X Aprótico Velocidade

Meio
Relativa
SN2 CH3OH 1
HCONH2 12,5
CH3I + Cl − CH3Cl + I − HCONHCH3 45,3
HCON(CH3)2 1.200.000
50
 Ocorrência de Rearranjos em Reações SN1

Como na reação SN1 se forma um carbocátion intermediário,

há a possibilidade de rearranjos para o carbocátion mais
estável (Rearranjo de Wagner – Meerwein) .
51
Reatividade SN1 e SN2 de Haletos de Benzila e Alila

Haletos de benzila e alila reagem rapidamente por SN2 (conjugação no estado

de transição) e SN1 (formação de carbocátions estáveis).

52
 Reatividade SN1 e SN2 de Haletos de Arila e Vinila
Haletos de vinila e arila não sofrem SN2: Impedimento estérico e alta
densidade eletrônica.

Ocorre substituição nucleofílica em derivados aromáticos,

porém, não pelo mecanismo SN2.

Haletos de vinila e arila não sofrem SN1: Baixa estabilidade dos

Carbocátions.

RCH CH Cl X RCH CH + Cl-

X + Br-
Br 53
Comparação entre SN1 e SN2

54
Diagramas da Coordenada de Reação para
SN2 e SN1
SN2 SN1

Coordenada de Reação Coordenada de Reação

55
Comparação entre SN1 e SN2

56
 Comparação entre SN1 e SN2

Grupo de Partida
Tem pouco efeito em qual mecanismo é predominante. Por quê?

Nucleófilo

• Alta concentração: SN2 Baixa concentração: SN1

• Nucleófilo Forte: SN2 Nucleófilo Fraco: SN1

57
Sistemas Secundários reagem tanto pelo
Mecanismo SN1 quanto pelo SN2

SN2: Bom nucleófilo e solvente polar aprótico

SN1: Nucleófilo ruim e solvente polar prótico, GP muito boa

58
 Comparação entre SN1 e SN2
Substrato secundários podem reagir por SN1 ou por SN2

59
Concorrência entre Reações SN1 e SN2

SN1 SN2
Resumo

RCH2X Não Favorecida

Concorrência
R2CHX Alílica e Benzílica
com E2
Favorecida em
R3CX Não
Solventes Próticos

R2CHX: SN1/SN2

Grupo de Partida (↑) : SN1

Nucleófilo (↑) : SN2

Solvente Prótico (Polaridade ↑): SN1

Solvente Aprótico: SN2
60
Concorrência entre Substituição e Eliminação
E1 e SN1

E1 SN1

61
Concorrência entre Substituição e Eliminação
E2 e SN2

E2

SN2

62
Comparação entre Substituição e Eliminação
E1 e SN1
Etapa determinante da velocidade da reação igual para E1 e SN1; etapa
rápida determinante para a formação do produto.

Etapa determinante:
igual para E1 e SN1

Etapa não determinante para velocidade determina

a quantidade relativa de produtos obtidos

63
 Concorrência entre E1 e SN1

Um maior número de substituintes no

alqueno, favorece E1 em relação a SN1.

64
Comparação entre Substituição e Eliminação
O produto da reação e o mecanismo dependem da estrutura do haleto de
alquila e das condições de reação:

i) Haletos Primários não impedidos: impedimento estérico do NU

SN 2

SN 2

E2

A reação de haletos primários não impedidos com nucleófilos / bases fracos

(exemplo MeOH) não ocorre.
65
ii) Haletos Primários ramificados. Natureza do NU / Base

SN 2

E2

(deve ocorrer SN2 também, mas

produto de E2 é o principal)

A reação de haletos primários não impedidos com nucleófilos / bases fracos

(exemplo MeOH) não ocorre.

66
iii) Haletos Secundários: Natureza do NU / Base

CH3 CH3
EtOH
H3C C Br H3C C OCH2CH3 + CH3CH=CH2 SN1 e E1
- HBr
H H

SN 2

E2

67
iv) Haletos Terciários: Natureza do NU / Base

NU / Base Fracos: SN1 e/ou E1

CH3 H2 O CH3
acetona
H3CH2C C Br H3CH2C C OH + Alcenos SN1 ou E1
- HBr
CH3 CH3

NU / Base Fortes: somente E2

CH3
CH3
CH2 -
CH3O , CH3OH CH2
H3C H2C C Cl
- HCl H3C H2C C CHCH3 E2
CH2
CH3

68
O Efeito da Estrutura do Substrato

69
O Efeito da Estrutura do Substrato

70
Concorrência entre Substituição e Eliminação

O direcionamento da reação para um mecanismo SN1,

SN2, E1 ou E2, depende:

1. Estrutura do substrato;
substrato
2. Natureza do grupo abandonador;
abandonador
3. Nucleofilicidade e basicidade do Nu;
4. Solvente
olvente da reação;
5. Temperatura
emperatura.

71
Concorrência entre Substituição e Eliminação
Nu fraco – Nu forte – Nu forte - base Nu forte –
Reagente base fraca base fraca forte, pequeno base forte,
(H2O) (I-) (CH3O-) grande
((CH3)3CO-)
metila Não SN2 SN2 SN2

1o linear Não SN2 SN2 E2 / (SN2)

1o ramif. Não SN2 E2 / (SN2) E2

2o SN1 / E1 SN2 E2 / (SN2) E2

3o SN1 / E1 SN1 / E1 E2 E2

Aumento de temperatura favorece a eliminação (E2).

(E2).
Aumento da entropia na eliminação. 72
 Reações SN1 e SN2 na Síntese
Síntese::
Algumas transformações importantes

Reação de Troca de Haletos

NaI
Br I
O Acetona O

Trata-se o haleto de alquila com NaI/acetona. Como o brometo e o cloreto de

sódio são menos solúveis, ocorre uma precipitação do sal. Isto permite a
remoção de NaCl ou NaBr com uma simples filtração.

73
 Reações SN1 e SN2 na Síntese:
Reações de alcoóis, éteres e epóxidos
epóxidos::
•a ativação dos grupos de partida ruins HO- e RO- através da protonação
•formação de haletos de alquila, a partir de álcoois, e de éteres, a partir de
alcoóis e haletos de alquila

Transformação de Álcoois em Haletos de Alquila

74
Álcoois Secundários e Terciários Reagem
pelo Mecanismo SN1

75
Álcoois Secundários podem Sofrer
Rearranjos na Reação SN1

76
 Álcoois Primários Reagem via SN2

Transformação de álcoois secundários e terciários em haletos de alquila é

difícil, em muitos os casos esta transformação é acompanhada pela formação
de produtos de eliminação.

77
Outros Métodos para Converção de um
Álcool em Haleto de Alquila:
Alquila: PBr3

Br-

78
 Outros Métodos para Converção de um
Álcool em Haleto de Alquila:
Alquila: SOCl2

Esta reação pode ocorrer também por uma SN2i

Em ambos os casos ocorre a substituição do grupo de partida HO-

(ruim) em Br2PO- e SO2 (muito melhor).

79
 Reação de Éteres pelo Mecanismo SN1

Como no caso da reação de álcoois, o éter é “ativado” por protonação,

formando o bom GP álcool (CH3OH no caso) ao em vez do alcoolato.

80
 Clivagem de Éteres pelo Mecanismo SN2

Também neste caso, o éter é “ativado” por protonação, formando um bom

GP, o álcool. Este reação funciona bem somente com HI, com outros HX
pode ocorrer preferenciamlemte eliminação (maior basicidade de haleto)

81
Transformação de Álcoois:
Álcoois: Método alternativo

82
Transformação de Álcoois:
Álcoois: Método alternativo

Sulfonatos de alquila fornecem um método indireto de executar reações

de substituição nucleofílica com os álcoois.

83
 ‘Super’ grupos abandonadores

-
-

tosila (Ts) mesila (Ms) triflato (Ts)

84
Epóxidos são Éteres Cíclicos com Anéis de
Três Átomos
Átomos..

85
Reatividade de Epóxidos comparada com
Éteres Acíclicos
Reação de óxido de etileno e éter dietílico com hidróxido

86
Abertura de Anel de Epóxidos Catalisada por
Ácido

87
Abertura de Anel de Epóxidos Assimétricos
Catalisada por Ácido

produto principal
carbotátion secundário em formação

produto secundário
carbotátion primário em formação

88
 Abertura de Anel de Epóxidos Assimétricos
Catalisada por Base

Ataque preferencial ao carbono menos impedido

Reação por um mecanismo SN2

89
 Posição de Ataque a Epóxidos Assimétricos
Protonados ou não Protonados.
Protonados.

O ataque do nucleófilo ao epóxido não protonado ocorre preferencialmente

ao carbono menos impedido (SN2)

O ataque do nucleófilo ao epóxido protonado ocorre principalmente para a

formação do carbocátion parcial mais estável, ou seja, no carbono mais
substituído (tipo SN1)

90
Epóxidos como Reagentes na Síntese

Adição de Acetileto:

Adição de Cianeto:

Esta transformação pode ser utilizada para a formação de

ácidos β-hidróxi-
hidróxi-carboxílicos
91
 Substituição Inter vs. Intramolecular
Reação Intermolecular:

Formação de polímeros ou oligômeros

Reação Intramolecular:

Formação de éteres cíclicos

• Concentração baixa favorece o processo intramolecular.

• O processo intramolecular também é favorecido quando
se formam anéis de cinco ou seis membros. 92