JOURNAL

OF HEPATOLOGY
Reimpressão

Estudo randomizado e controlado

do ácido ursodesoxicólico para
esteato-hepatite não alcoólica
Vlad Ratziu, Victor de Ledinghen, Fréderic Oberti,
Philippe Mathurin, Claire Wartelle-Bladou,
Christophe Renou, Philippe Sogni,
Marianne Maynard, Dominique Larrey,
Lawrence Serfaty, Dominique Bonnefont-Rousselot,
Jean-Philippe Bastard, Marc Rivière, Jean Spénard

Journal of Hepatology 2011 vol. 54 | 1011–1019

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EM 5684
Este artigo foi traduzido pela Elsevier Editora Ltda. e distribuído com o apoio da Zambon.
Research
Artigo de Article
Pesquisa
Estudo randomizado e controlado do ácido ursodesoxicólico
para esteato-hepatite não alcoólica
Vlad Ratziu1*, Victor de Ledinghen2†, Fréderic Oberti3†, Philippe Mathurin4†,
Claire Wartelle-Bladou5†, Christophe Renou6, Philippe Sogni7, Marianne Maynard8,
Dominique Larrey9, Lawrence Serfaty10, Dominique Bonnefont-Rousselot11,
Jean-Philippe Bastard12, Marc Rivière13, Jean Spénard13,14 no interesse de FRESGUN††
Université Pierre et Marie Curie, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Hôpital Pitié Salpêtrière, Inserm UMR_S 938, Paris, França;
1

2
Hôpital du Haut Leveque, Pessac Bersol, França; 3Centre Hospitalier Universitaire d’Angers, Angers, França; 4Hôpital Claude Huriez,
Lille, França; 5CHG du Pays d’Aix, Aix en Provence, França; 6CHG d’Hyères, Hyères, França; 7Hôpital Cochin, Paris, França; 8Hôpital Hotel-
Dieu, Lyon, França; 9CHU Montpellier, Montpellier, França; 10Hôpital Saint-Antoine, Paris, França; 11Service de Biochimie Métabolique
Hôpital Pitié Salpêtrière, França, e EA 4466, Faculté de Pharmacie, Université Paris Descartes, França; 12Hôpital Tenon, Paris, França;
13
Axcan Pharma, Inc. Quebec, Canadá; 14Université de Montréal, Quebec, Canadá

Introdução e Objetivos: A esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) é uma doen­
ça hepática prevalente, associada a alta morbidade e mortalidade. O ácido ur-
sodesoxicólico (AUDC) pode ter propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias
e antifibróticas e pode reduzir a lesão hepática em pacientes com EHNA. Até
o momento, não foram publicados estudos avaliando a eficácia e segurança de
altas doses de AUDC (AD-AUDC) em pacientes com EHNA.
Métodos: Nós conduzimos um estudo por doze meses multicêntrico, ran-
domizado, duplo-cego e controlado por placebo com o objetivo de avaliar a
eficácia e segurança de AD-AUDC (28–35 mg/kg/dia) em 126 pacientes com
EHNA comprovada por biópsia e com níveis elevados de alanina aminotrans-
ferase (ALT). O objetivo primário do estudo foi a redução nos níveis de ALT
para os níveis basais em pacientes tratados com AD-AUDC comparado a pla-
cebo. Os objetivos secundários do estudo foram o percentual de pacientes
com normalização de ALT, diminuição relativa nos escores de marcadores
séricos de fibrose e inflamação hepáticas, e segurança e tolerabilidade.
Resultados: AD-AUDC reduziu significativamente os níveis de ALT em
-28,3% com relação a nível basal depois de doze meses comparado a -1,6%
com placebo (p < 0,001). Ao final do estudo, os níveis de ALT normaliza-
ram (< 35 UI/L) em 24,5% dos pacientes tratados com AD-AUDC e em 4,8%
dos pacientes que receberam placebo (p = 0,003). Os dois resultados não
foram decorrentes de mudanças de peso durante o estudo. AD-AUDC redu-
Palavras-chave: doença hepática gordurosa não alcoólica; esteato-hepatite não
alcoólica; aminotransferases; esteatose; fibrose; estudos clínicos randomiza-
dos; resistência à insulina.
Recebido em 29 de junho de 2010; recebido em forma revisada em 2 de agosto
de 2010; aceito em 15 de agosto de 2010; disponível online em 31 de outubro
de 2010
¶ DOI do artigo original: 10.1016/j.jhep.2010.10,009.
*
Autor correspondente. Fax: +33 142161049.
E-mail: vratziu@teaser.fr (V. Ratziu).
†
VDL e FO contribuíram igualmente para o estudo. PM e CWB contribuíram
igualmente para o estudo.
††
Os membros do FRESGUN (Grupo Francês de Estudo para URSO em NASH)
estão listados na seção de Agradecimentos.
Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase;
IMC, índice de massa corporal; HBA1c, hemoglobina glicosilada; CHC, carcino-
ma hepatocelular; IdT, intenção de tratar; DHGNA, doença hepática gordurosa
não alcoólica; EHNA, esteato-hepatite não alcoólica; PP, por protocolo; AD-
-AUDC, ácido ursodesoxicólico em alta dose.
ziu significativamente o marcador de fibrose sérica FibroTest® (p < 0,001)
comparado com placebo. AD-AUDC também melhorou significativamente
os marcadores do controle glicêmico e de resistência à insulina. Não houve
problemas de segurança nessa população.
Conclusões: O tratamento com AD-AUDC foi seguro, melhorou os níveis de
aminotransferase, os marcadores séricos de fibrose e os parâmetros metabó-
licos selecionados. Estudos com desfechos histológicos são necessários.
®
2011 Publicado por Elsevier B.V. no interesse da Associação Europeia para
o Estudo do Fígado.
Introdução
A doença hepática gordurosa não alcoólica vem rapidamente emergindo
como o transtorno hepático mais prevalente no mundo ocidental13 e passou
a ser a causa mais frequente de novos casos diagnosticados de doença he-
pática crônica.58 Esse aumento na prevalência é principalmente atribuível
à epidemia mundial de obesidade e de diabetes mellitus. A esteato-hepatite
não alcoólica (EHNA), que faz parte do espectro da doença hepática gordu-
rosa não alcoólica, é uma condição progressiva que, em uma minoria dos pa-
cientes, pode progredir para cirrose, doença hepática em estágio terminal e
carcinoma hepatocelular.7,46 Vários estudos observacionais de longa duração
demonstraram que EHNA reduz significativamente a sobrevida geral nos pa-
cientes afetados, em comparação com indivíduos comparados para idade e
gênero na população geral, e que aumenta em dez vezes a mortalidade re-
lacionada ao fígado.1,12,19,53 Atualmente, não existem medicamentos aprova-
dos para o tratamento de EHNA e a eficácia das medidas não farmacológicas
nessa população de pacientes é insuficiente.20 Assim, estamos diante de uma
necessidade médica não atendida por agentes farmacológicos que sejam ca-
pazes de interromper ou reverter a progressão da doença.
O ácido ursodesoxicólico (AUDC) é um ácido biliar hidrofílico natural que
normalmente constitui ~3% do pool biliar humano.37 Os atributos farmaco-
lógicos, funções imunomoduladoras e propriedades antiapoptóticas diretas
do AUDC podem interferir na progressão da doença hepática gordurosa não
alcoólica/EHNA.6,24,29,51,52 AUDC reduz a permeabilidade da membrana mito-
condrial e a liberação de enzimas hidrolíticas pelos hepatócitos lesionados,23
melhora a resistência a espécies reativas de oxigênio47 e a expressão das vias
de sinalização antiapoptóticas.42 AUDC também reduz a produção de fator
de necrose tumoral a-proinflamatório em pacientes com cirrose biliar pri-
mária,32 reduz os níveis séricos do fator-a transformador do crescimento,
restaura a atividade de células natural killer (NK) defeituosas e pode inibir a
fibrose em pacientes com EHNA.33
Doenças Genéticas e
Metabólicas

Journal of Hepatology 2011 vol. 54 | 1011–1019 1011

 Artigo de Pesquisa
Três estudos clínicos que avaliaram a eficácia de AUDC em doses variando
de 12 a 15 mg/kg/dia em pacientes com EHNA tiveram resultados variáveis.
Os dados de um estudo prospectivo não randomizado com duração de um
ano em quarenta pacientes demonstrou que, em comparação com clofibrato,
o tratamento com AUDC produziu melhoras significativas nos níveis de ala-
nina aminotransferase (ALT) e de γ-glutamil transpeptidase (GGT) e reduziu
a esteatose hepática.25 Ao final de um estudo randomizado e controlado com
duração de dois anos em 166 pacientes, não foram observadas diferenças
nas provas de função hepática ou na histologia entre AUDC e placebo.27 Da-
dos de outro estudo de dois anos, com randomização dos participantes para
tratamento com AUDC + vitamina E, monoterapia com AUDC, ou placebo,
demonstraram que a combinação de AUDC + vitamina E reduziu significati-
vamente os níveis de ALT e a esteatose, em comparação com os outros dois
tratamentos.11
Muitos medicamentos exibem uma relação de dose-resposta e o tratamen-
to com AUDC em dose mais alta (20 mg/kg/dia) demonstrou efeitos benéfi-
cos na bioquímica do fígado e na fibrose hepática em pacientes com colangite
esclerosante primária.31 Com base nesses achados, especula-se se doses mais
altas de AUDC (28–35 mg/kg/dia) poderiam ter efeito benéfico em casos de
EHNA. Tendo em vista os resultados controversos obtidos previamente com
relação à eficácia de AUDC em pacientes com EHNA, foi planejado um estudo
exploratório no qual os objetivos de eficácia foram melhorias das enzimas he-
páticas e dos marcadores de fibrose. Com essa escolha de objetivos, inferiu-
se que apenas uma melhora significativa e clinicamente relevante daqueles
parâmetros poderia proporcionar uma base lógica sólida para a realização
de um estudo subsequente testando a melhora histológica.
Pacientes e métodos
Desenho do estudo
Esse estudo de fase II multicêntrico, randomizado, duplo-cego, com grupos
paralelos e controlados por placebo com uso de AD-AUDC foi realizado em 15
centros na França entre dezembro de 2005 e outubro de 2008. Os critérios de
inclusão foram: (1) idade ≥18 anos; (2) níveis elevados de ALT (>50 UI/L) em
pelo menos três ocasiões nos 12 meses que precederam a triagem; (3) nível
de ALT >50 UI/L medido por ocasião da triagem no laboratório central do
estudo; e (4) uma biópsia hepática realizada dentro de 18 meses da triagem e
demonstrando alterações histológicas compatíveis com EHNA (i.e, esteatose
>20% associada com balonização dos hepatócitos e/ou necrose intralobular
hepática) depois de uma revisão central por um mesmo patologista desco-
nhecedor da designação para grupos de tratamento.
Os critérios de exclusão foram: (1) mais de um valor normal de ALT no ano
precedente à triagem; (2) presença de esteatose com inflamação inespecífica
considerada insuficiente para o diagnóstico de esteato-hepatite pela revi-
são patológica central; (3) cirrose classe B ou C de Child-Pugh; (4) consumo
­diário de álcool ≥20 g em mulheres e ≥30 g em homens; (5) outras causas de
doença hepática crônica; (6) EHNA secundária; (7) tratamento com AUDC
dentro dos últimos 12 meses, com vitamina E dentro dos últimos seis me-
ses ou com glitazonas dentro dos últimos três anos anteriores à triagem; (8)
terapia anti-hiperglicêmica recém-instituída (i.e, metformina, sulfonamidas,
insulina) dentro dos quatro meses anteriores à triagem; (9) perda de ≥15%
do peso corporal desde a biópsia hepática; e (10) presença de carcinoma he-
patocelular. Mulheres grávidas ou amamentando também foram excluídas do
estudo.
Os pacientes que satisfizeram os critérios de inclusão e exclusão com
base na avaliação local passaram por uma pré-triagem, com o envio de
suas amostras de biópsia hepática para revisão por um patologista central
(FC). Os pacientes cuja avaliação central confirmou o diagnóstico histoló-
gico de EHNA foram subsequentemente submetidos a uma triagem para
inclusão (Figura 1). Os pacientes (N = 126) foram randomizados em uma
relação de 1:1 em blocos de quatro, para receber AD-AUDC na dose de 28–
35 mg/kg/dia (500-mg, Urso-DS® em comprimidos revestidos de película,
Axcan Pharma Inc., Mont-Saint-Hilaire, Quebec, Canadá) ou placebo du-
rante doze meses. Os tratamentos foram administrados em doses dividi-
das, junto com as refeições. Os pacientes foram incentivados a perder peso
se estivessem com sobrepeso, a praticar exercício e consumir uma dieta
saudável, mas não foram instituídos a outras medidas dietéticas específi-
Doenças Genéticas e
cas. Também foram orientados para que retornassem qualquer medicação
Metabólicas
1012 Journal of Hepatology 2011 vol. 54 | 1011–1019
não utilizada em cada consulta do estudo, para que fossem realizados os
cálculos de adesão pela contagem dos comprimidos. O estudo foi indepen-
dentemente monitorado por UMANIS SA (Levallois-Perret, França), tendo
sido realizado de acordo com as normas para a Boa Prática Clínica e em
conformidade com os princípios definidos na Declaração de Helsinki. O
protocolo do estudo foi aprovado pelas comissões de ética em cada uma
das instituições participantes.
Objetivos do estudo
O objetivo primário foi redução relativa de ALT ao final do período de trata-
mento (mês 12 [M12]). Os objetivos secundários foram percentual dos pa-
cientes com normalização de ALT (i.e, <35 UI/L), redução relativa nos escores
dos marcadores séricos de fibrose e de inflamação hepática (FibroTest®, Acti-
Test®, BioPredictive, Paris, França) e segurança e tolerabilidade.
Coleta de dados
Foram marcadas consultas de acompanhamento para exame físico e ava-
liações de segurança a cada três meses durante o tratamento (i.e, M3, M6,
M9, e M12). Foram realizadas provas de função hepática, glicose sérica,
insulina sérica e níveis de hemoglobina glicosilada e foram obtidos mar-
cadores de fibrose sérica (FibroTest e ActiTest) e estudos de ácido hia-
lurônico, e os resultados foram analisados em um laboratório central. Os
valores normais utilizados para ALT e aspartato aminotransferase foram
35 e 32 UI/L, respectivamente, em homens, e 27 e 28 UI/L, respectiva-
mente, em mulheres. Os achados histológicos de EHNA foram classifica-
dos e estadiados segundo método de Kleiner et al.22 Os níveis séricos de
adiponectina foram determinados por ensaio imunoadsorvente ligado a
enzima (Quantikine™ adiponectina, R&D Systems, Oxford, Inglaterra). A
sensibilidade desse teste foi 0,25 ng/mL e as variações inter- e intrates-
tes foram <10%.
Análise estatística
Estimamos em 50% e em 20%, respectivamente, as diferenças médias
esperadas clinicamente significativas com relação aos níveis basais de
ALT, nos grupos de AD-AUDC e de placebo no final do tratamento. Con-
siderando a = 0,05 e potência = 0,91, foi de 54 o tamanho estimado da
amostra para cada grupo de estudo, de acordo com o método de correção
de Yates. Supondo um percentual de 10% de desistência por grupo de
tratamento, foi planejada a inclusão de 60 pacientes por grupo de tra-
tamento. Foi realizada uma análise estatística descritiva para cada gru-
po de tratamento e para a população inteira, de acordo com a natureza
das variáveis (i.e, qualitativas ou quantitativas). As variáveis qualitativas
foram apresentadas como valores e percentuais reais, enquanto que as
variáveis quantitativas foram apresentadas como valores reais, médias,
desvio-padrão (DP), mediana, primeiro e terceiro quartis, máximos e
mínimos. Foram feitas observações por ocasião da triagem/ingresso no
estudo e dados demográficos para as populações com intenção de tra-
tar e de segurança. As diferenças, dentro de cada grupo de tratamento,
com relação aos valores basais, foram calculadas e comparadas para AD-
-AUDC comparado com placebo; para tanto foi utilizado o teste exato de
Fisher (parâmetros qualitativos ou observações paramétricas que não
atendiam às hipóteses para os testes paramétricos) ou o teste t de Stu-
dent (parâmetros quantitativos).
Resultados
Participantes no estudo
A Figura 1 ilustra o fluxograma da participação dos pacientes no estu-
do. Entre os 192 pacientes submetidos à pré-triagem, o patologista cen-
tral não confirmou o diagnóstico histológico de esteato-hepatite em 26.
Entre os 146 pacientes submetidos à triagem, 19 não satisfizeram os
critérios de nível elevado de ALT (>50 UI/L) na determinação central,
126 foram randomizados (62 no grupo de AD-AUDC e 64 no grupo de
placebo) e 116 completaram o estudo.
PRÉ-TRIAGEM 192
TRIAGEM 146
RANDOMIZADOS
126
(POPULAÇÃO IdT)
62 AD-AUDC 64 PLACEBO
RX COMPLETADO 55 AD-AUDC 61 PLACEBO
(POPULAÇÃO PP)
Figura 1. Fluxograma de participação no estudo. EA, evento adverso; ALT, alanina aminotransferase; AD-AUDC, ácido ursodesoxicólico em alta dose; IdT, intenção de
tratar; EHNA, esteato-hepatite não alcoólica; PP, por protocolo; RX, tratamento.
As características basais dos pacientes estão mostradas na Tabela 1. Não
houve diferenças significativas entre os grupos, exceto para o percentual de
hipertensão arterial tratada, que estava mais elevado – embora apenas com
significado limítrofe – no grupo de AD-AUDC. Por ocasião da inclusão, muitos
dos pacientes estavam assintomáticos, assim permanecendo ao longo de todo
o estudo. Por ocasião da inclusão, astenia foi informada por 30% dos pacientes
no grupo de placebo e 48% no grupo de AD-AUDC, dor abdominal em 9% com-
parado com 15%, e dor no quadrante direito superior em 6% comparado com.
DO 19%, respectivamente.
Durante todo o período de estudo não foram informadas mudanças signi-
ficativas no estilo de vida em qualquer dos grupos de tratamento. O percen-
tual de pacientes que informaram qualquer grau de atividade física foi 42%
no início e 56% no final do tratamento no grupo de placebo (p = 0,15) e 44%
e 50%, respectivamente, no grupo de AD-AUDC (p = 0,58). Nos dois grupos, o
consumo de álcool permaneceu estável ao longo de todo o estudo.
Eficácia
Desfecho primário
Ao final do tratamento (M12), a redução média de ALT (± DP) foi significati-
vamente maior no grupo de AD-AUDC (-28,3 ± 55,0%) que no grupo placebo
(-1,6 ± 35,4%; p <0,001). A redução mediana de ALT também foi significati-
vamente diferente em M12 nos pacientes tratados com AD-AUDC comparado
com grupo placebo (-43,5% comparado com -0,4%; p <0,001). Esses resulta-
dos foram confirmados em M12 na população por protocolo, pois os pacien-
tes que foram tratados com AD-AUDC informaram reduções medianas de ALT
Journal of Hepatology 2011 vol. 54 | 1011–1019
26 sem EHNA na avaliação central
19 recusaram participação
1 grande ingestão de álcool
19 ALT abaixo de 50 UI/L
1 critério de exclusão (ingestão
de corticosteroide)
1 retirou o consentimento no início do estudo
2 perdidos para o acompanhamento
2 interromperam por causa de EA
5 por razões pessoais
significativamente maiores, em comparação com os níveis basais comparado
com pacientes tratados com placebo (-33,9% comparado com DO+3,1%; p
<0,001). A Figura 2 ilustra a cinética da resposta bioquímica durante a terapia
(i.e, redução precoce e continuada de ALT no grupo de AD-AUDC, persistindo
ao longo de todo o período de tratamento). Os valores absolutos medianos de
ALT no início do estudo e em M3, M6, M9 e M12 foram 85, 62, 59, 58 e 55 UI/L,
respectivamente, no grupo de AD-AUDC, e 81, 79, 83, 88 e 78 UI/L, respec-
tivamente, no grupo de placebo, confirmando a redução continuada de ALT
durante o tratamento com AD-AUDC. Esses resultados foram confirmados na
população por protocolo, com redução relativa mediana de ALT de 33,86%
em comparação ao nível basal comparado com aumento mediano de 3,06%
no grupo de placebo (p <0,001) em M12.
Desfechos secundários
A Figura 3 mostra o percentual de pacientes com normalização de ALT em M6
e M12. Em M12, 24,5% dos pacientes tratados com AD-AUDC tinham níveis
normais de ALT comparado com 4,8% dos pacientes que receberam placebo
(p <0,003). Os valores do FibroTest também mudaram significativamente duran-
te o curso do estudo. Foram observados decréscimos medianos em M6 (-18,0%)
e M12 (-10,5%) em pacientes tratados com AD-AUDC comparado com aumen-
tos medianos (+3,8% e +9,6%, respectivamente) nesses pontos cronológicos em
pacientes que receberam placebo (p <0,006 para os dois pontos cronológicos).
A Figura 4 ilustra os valores médios absolutos e relativos de FibroTest para
todos os pacientes e também para os pacientes com e sem fibrose avançada
(em ponte) no início do estudo. Aparentemente, os pacientes sem fibrose
Doenças Genéticas e
avançada parecem ter sido mais beneficiados com o uso de AD-AUDC. Nesses
Metabólicas
1013
 Research Article
Artigo de Pesquisa
Table 1. Patient characteristics at baseline (ITT/safety population).

M0, mean
Tabela 1. Características dos pacientes no início do estudo (população IdT/segurança) 1.2
1,2
Characteristic HD-UDCA Placebo p
Características (n = 62) Placebo
AD-AUDC (n = 64) p

Vezes de elevação média de ALT

1.0

M0, média
(n49.8
= 62)(10.2) (n49.6
= 64) 1,0
Age, yr (SD) (12.6) 0.93
Idade,
Gender, anos % (DP)
males 49,876(10,2) 49,6 75
(12,6) 0,930.92

com from
0,920.92 0.8
0,8
Gênero,
BMI, kg/m % 2de homens
(SD) 76 30.9 (5.2)75 30.9 (5.1)

elevation
Waist
IMC, circumference,
kg/m 2
(DP) cm (SD) 30,9106 (12)
(5,2) 30,9 106
(5,1)(13) 0,920.76
0.6
0,6
Systolic BP, mm
Circunferência da Hg (SD) cm (DP)
cintura, 106134
(12)(12) 137 (17)
106 (13) 0,760.22

comparação
Diastolic
PA sistólica,BP,mmHg
mm Hg (SD)
(DP) 13482 (8)
(12) 84 (11)
137 (17) 0,220.52
0.4
0,4 Placebo
PA diastólica, mmHg (DP) n (%)
Type 2 diabetes mellitus, 82 (8) (39)
24 16 (25)
84 (11) 0,520.10 Placebo

em ALT
AD-AUDC HD-UDCA
Arterial hypertension,
Diabetes mellitus tipo 2,n n(%)(%) 30 (48)
24 (39) 20 (31)
16 (25) 0,100.05
0.2
0,2

Mean fold
Dyslipidemia,
Hipertensão arterial, n (%) n (%) 39 (85)
30 (48) 34 (76)
20 (31) 0,050.30
Alcohol consumption
Dislipidemia, n (%) 39 (85) 34 (76) 0,30
Teetotalers, n (%) 40 (65) 44 (69) 0.71 0.0
0,0
Consumo de álcool MO M3 M6 M9
MO M3 M6 M9 M12
M12
Daily consumption,* n (g) 13 (10) 11 (10) 0.67 Placebo, n 64 61 61 61 62
Abstinentes, n (%) 40 (65) 44 (69) 0,71 Placebo, nn 64 61 61 61 62
ALT, IU/L (SD) 109 (70) 103 (69) 0.60 AD-AUDC, 62 57 57 51 53
Consumo diário,* n (g) 13 (10) 11 (10) 0,67
AST, IU/L (SD) 61 (31) 59 (31) 0.67 HD-UDCA, n 62 57 57 51 53
ALT, UI/L (DP) 109 (70)
GGT, IU/L (SD) 122 (148)103 (69)
126 (118) 0,600.86
AST, UI/L (DP) 61 (31) Figura 2.2.Níveis
Fig. de ALT
ALT levels durante
during o tratamento.
treatment. Results Os
are resultados
expressed as means
estão ± SD of fold
expressos
Bilirubin, µmol/L (SD) 12 (6) 59 (31) 14 (8) 0,670.32
comoelevation
médias ± over
DP dobaseline
númerovalues
de vezes
at de time versus
elevação
each valores treatment
point during basais em cada
with HD-
GGT, UI/L (DP)
Glucose, mmol/L (SD) 1225.6
(148)
(1.8) 126 (118)
5.5 (1.5) 0,860.63 pontoUDCA
cronológico durante
(triangles) and oplacebo
tratamento com ALT,
(circles). AD-AUDC
alanine(triângulos) e placeboHD-UDCA,
aminotransferase; (cír-
Bilirrubina,
Insulin, µUI/L †
µmol/L (DP) 12 (6)
14.5 (15) 14 (8)14.9 (20) 0,320.93 culos). ALT, alanina
high-dose aminotransferase;
ursodeoxycholic AD-AUDC,
acid; M, month; ácido ursodesoxicólico
SD, standard deviation. em alta
† dose; M, mês; DP, desvio-padrão.
HOMA mmol/L (DP)
Glicose, 5,6 3.74
(1,8)(5.50) 3.47 (6.5)
5,5 (1,5) 0,630.98
�19.2% at M6, �18.6% at M9, and �18.9% at M12 in the HD-UDCA
HbA1c, µUI/L
Insulina, % (SD) †
14,56.4 (1.7) 14,9 5.9
(15) (20)(0.9) 0,930.51
arm compared with 0%, +7.3%, �2.5%, and 0%, respectively, in the
HDL-cholesterol,
HOMA † mmol/L (SD) 3,741.26 (0.4)3,47 1.26
(5,50) (6,5) (0.3) 0,980.54
placebo arm. Treatment with HD-UDCA was associated with a
Liver biopsy
HbA1c, % (DP) 6,4 (1,7) 5,9 (0,9) 0,51 decréscimo no FibroTest.
significant (p <0.001) reduction in GGT levels (median change,
Steatosis grade,
HDL-colesterol, mmol/L n (DP) 1,26 (0,4) 1,26 (0,3) 0,54 �62% vs. +15% in the placebo arm; Fig. 5). Alkaline phosphatase,
20%–33% 19 12 total bilirubin, and serum hyaluronic acid levels were not signif-
Biópsia hepática Outros objetivos de eficácia
33%–66% 36 52 icantly affected. Asthenia improved significantly (p <0.004) in the
Grau de esteatose, n A redução de aspartato aminotransferase seguiu uma tendência similar à
>66% 45 36 HD-UDCA arm but not the placebo arm (48% of patients in the
20%–33% 19 12 redução de ALT, embora em menor grau. As mudanças medianas para as-
NAS score, mean (SD) 5.15 (1.17) 4.88 (1.00) 0.17 HD-UDCA
partato arm reported
aminotransferase being
com relação aostired
valoresat basais
baseline
foramcompared
-19,7% emwith
33%–66% 36 31 52 39 22% atem the
3–4, % M3, -19,2% M6,end of treatment).
-18,6% em M9 e -18,9%There wasnoalso
em M12 grupoa trend (baseline
de AD-AUDC
>66% 5, % 45 29 36 33 vs. M12)
comparado toward
com 0%, +7,3%,improvement of upper right
-2,5% e 0%, respectivamente, quadrant
no grupo placebo.pain
Escore>5, NAS, % média (DP) 5,1540(1,17) 4,88 28
(1,00) 0,17
O (19.4%
tratamentovs. com
7.4%; p = 0.10)
AD-AUDC and bloating
foi associado a uma(29% vs. significativa
redução 17%; p = 0.13)
(p in
<0,001) nos níveis
patients de GGT
treated with(mudança
HD-UDCA.mediana, -62%
In the comparado
placebo arm,comthe+15%
only sig-
Fibrosis
3–4, % stage, % 31 39 0.29
no grupo placebo;
nificant Figura
clinical 5). Os níveis
change fromséricos de fosfatase
baseline to M12alcalina, bilirrubi-
was improvement
0 7 11 na total e ácido hialurônico não foram significativamente afetados. A astenia
5, % 29 33 in bloating (20% vs. 7%; p = 0.035).
1 29 23 melhorou significativamente (p <0,004) no grupo de AD-AUDC, mas não no
>5, % 40 28 grupo placebo (48% dos pacientes no grupo de AD-AUDC informaram sentir
2 16 30
Estágio3de fibrose, % 0,29 Metabolic
fadiga response
no início do estudo, em comparação a 22% no final do tratamento).
40 28
Também foi notada uma tendência (dados basais comparados com M12) em
0 4 7 8 11 8
favorPatients
de melhoras na dorwith
treated no quadrante
HD-UDCA superior direito (19,4%
experienced comparado
significant reduc-
⁄ 1 drinkers.
Among 29 23 7,4%; pin= 0,10)
com tions serum e naglucose,
distensãoglycosylated
abdominal (29% comparado com
hemoglobin, and 17%;
serum

Median
2 values (interquartile range). 16 30
3 40 28 30
4
declined by 10% in the HD-UDCA 8 arm and8 increased by 7.6% in
30 24.5
% of patients with NALT

the consumidores
*Entre placebo arm (p <0.002). Eighteen patients treated with HD-
de álcool. 25
†Valores medianos (faixa de interquartis).
UDCA reported stable or increased FibroTest values at M12 com- 24,5 HD-UDCA
% dos pacientes com ALTN

25
pared with baseline, while 35 patients in the HD-UDCA treatment 20
Placebo
AD-AUDC
arm reduced their FibroTest values by �5% or more. In these 35 20
15 14.3 Placebo
FibroTest responders, the median GGT reduction was 62%.
pacientes, os escores médios de FibroTest declinaram em 15% depois do tra- 14,3
Despite the unchanged or increased FibroTest values in the 18 15
tamento com AD-AUDC e aumentaram em 11,2% depois de terem recebido 10
FibroTest
placebo (p = nonresponders,
0,001). Em pacientes thecommedian
fibroseGGT reduction
avançada, was
o escore �37%,
mediano 6.5
desuggesting that the
FibroTest declinou GGTnoreduction
em 10% associated
grupo de AD-AUDC with HD-UDCA
e aumentou em 7,6% 10
5 4.8
noaccounts for only(pa<0,002).
grupo de placebo portion of the FibroTest decrease. 6,5
4,8
Dezoito pacientes tratados com AD-AUDC informaram valores estáveis 5 0 0
ou aumentados de FibroTest em M12, em comparação com os valores ba-
0
Other efficacy end points 0 0
sais, enquanto que 35 pacientes no grupo de tratamento com AD-AUDC 0 M0 M6 M12 M0 M6 M12
reduziram seus valores em -5% ou mais. Nesses 35 pacientes responden- M0 M6 M12 M0 M6 M12
Aspartate
tes aminotransferase
ao FibroTest, a redução mediana reduction followed
de GGT foi de 62%.aApesar
similardos
trend
valo-as Fig. 3. Proportion of patients with ALT normalization (<35 IU/L) at end of
ALT
res reduction,
inalterados ou albeit to a lesser
aumentados degree. Median
para FibroTest aspartate
nos 18 não amino-
respondedores treatment
Figura (M12).
3. Percentual <0.003 between
dosp pacientes groups. NALT,
com normalização denormalized alanine
ALT (<35 UI/L) amino-
ao fi-
desse teste, a redução
transferase changes mediana de GGT
relative to foi -37%, sugerindo
baseline que a redução
were �19.7% at M3, transferase;
nal do tratamento HD-UDCA,
(M12). p high-dose ursodeoxycholic
<0,003 entre acid; M,aminotransferase
grupos. ALTN, alanina month.
Doenças Genéticas e

dessa enzima, associada ao uso de AD-AUDC, explicaria apenas parte do normalizada; AD-AUDC, ácido ursodesoxicólico em alta dose; M, mês.
Metabólicas

1014 Journal of Hepatology 2011 vol. 54 j 1011–1019

1014 Journal of Hepatology 2011 vol. 54 | 1011–1019
 JOURNAL OF HEPATOLOGY
JOURNAL OF HEPATOLOGY
Table
Table 2.2. Relative
Table 2. Relative change
Relative change in
change in glycemic
in glycemic parameters
glycemic parameters and
parameters and insulin
and insulin resistance
insulin resistance
resistance
AA
AA BBB
B Tabela 2. Mudança relativa nos
surrogate markers at ⁄⁄⁄⁄
parâmetros glicêmicos e nos marcadores su-
1,0
1,0
1,0 100
100
100 surrogate
surrogatemarkers
brogados markersat
de resistência àM12
atM12
M12 .. .
insulina em M12*

comparado com M0, média

do FibroTest
reduction
fibroTest reduction
75
75
75
0,8
0,8
0,8 Parâmetro
Parameter
Parameter
Parameter AD-AUDC
HD-UDCA
HD-UDCA
HD-UDCA Placebo
Placebo
Placebo
Placebo pppp
Value
Value
do FibroTest

mean
M0, mean
50
50
50 Nível sérico de glicose -2,2 +3,9 0,002
Serum
Serum glucose
Serumglucose level
glucoselevel
level -2.2
-2.2
-2.2 +3.9
+3.9
+3.9 0.002
0.002
0.002
0,6
0,6
0,6 25
25
25 Nível de HbA1c -2,3 +5,2 <0,001
FibroTest
FibroTest

of fibroTest
HbA1c
HbA1c level
HbA1clevel level -2.3
-2.3
-2.3 +5.2
+5.2
+5.2 <0.001
<0.001
<0.001

from M0,
000

de redução
Nível de insulina -19 -0,2 0,038
0,4
0,4
0,4 -25
-25
-25 Insulin
Insulin level
Insulinlevel
level -19
-19
-19 -0.2
-0.2
-0.2 0.038
0.038
0.038

from
Escore HOMA -20 +6 <0,009
Valor

-50
-50
-50 HOMA
HOMA score
HOMAscore score -20
-20
-20 +6
+6
+6 <0.009
<0.009
<0.009

% of
0,2
0,2
0,2 *Mudança relativa percentual entre os valores medianos no início do estudo e em M12.
-75
-75
-75 ⁄⁄⁄⁄

%%
Percent
Percent relative
Percentrelative change
relativechange between
changebetween baseline
betweenbaseline median
baselinemedian values
medianvalues and
valuesand M12.
andM12.
M12.
0,0
0,0
0,0 -100
-100
-100
M0
M0
M0 M6
M6 M12
M6 M12
M0 M6 M12
M12 M0
M0 M6
M0 M6
M0 M12
M6 M12
M12
M6 M12 homeostatic
homeostatic
homeostatic model model assessment
model assessment
assessment scores scores
scores (r (r(r===�0.08;
�0.08; ppp===0.96),
�0.08; 0.96),
0.96), oror
or
mas não estatisticamente significativa (p <0,09), no peso corporal médio
C glycosylated
(± glycosylated
glycosylated
DP) em pacientes hemoglobin
hemoglobin
hemoglobin levels
levels
tratados com AD-AUDClevels (r (r(r===0.11;
(-1,65 0.11;
0.11;
± 3,82 ==0.43),
ppp=kg)0.43),
0.43),
comparadosuggesting
suggesting
suggesting
com
CC
C DDD
D that
that the
that thethe metabolic
metabolic
metabolic effects associated with HD-UDCA were not
1.0
1.0
1.0 1,0
1,0
1,0 S placebo (-0,37 ± 4,14 kg),effects
effects associated
equivalendo associated
a uma mudança with
with HD-UDCAHD-UDCA
relativa were
were not
em compara- not
attributed
çãoattributed
attributed
com os valores to
to weight
toweight
weight(±
iniciais changes
changes
changes during
during
DP) de -1,75during
± 4,00% treatment.
treatment.
treatment.
e -0,4 ± 4,0% Moreover,
Moreover,
Moreover,
nos grupos among
among
among
de
0,8
0,8
0,8 0,8
0,8
0,8
Value
Value

Value
Value
do FibroTest

AD-AUDC e placebo, respectivamente. ALTEm pacientes tratados comloss

AD-AUDC,
do FibroTest

patients
patients
patients with
with normalized
withnormalized
normalized ALT
ALT levels
levels
levels at
at M12,
atM12,
M12, weight
weight
weight loss tended
losstended
tended
a mudança
to
to be
tobebelowerno peso
lower
lower innão
in
in theteve
the
the correlação
HD-UDCA
HD-UDCA
HD-UDCA arm
armcom(n
arm (nmudanças
(n ===13;
13;
13;mean nos níveis
mean
mean séricos
relative
relative
relative de
change
change
change
0,6
0,6
0,6 0,6
0,6
0,6
FibroTest
FibroTest

FibroTest
FibroTest

glicose
from (r = 0,09;
baseline p = 0,54), nos níveis séricos de insulina (r = 0,03; p = 0,83),
from baseline±±±SD,
from baseline SD, �3.02±±±4.90%)
SD, �3.02
�3.02 4.90%)
4.90%) than than
than in in the
in the placebo
the placebo
placebo arm arm
arm
0,4
0,4
0,4 0,4
0,4
0,4 no HOMA-IR (r = -0,08; p = 0,96), ou nos níveis de hemoglobina glicosilada
(n
(n(n===3;
3; �9.26±±±4.40%;
3;�9.26
�9.26 4.40%;
4.40%;ppp===0.06).
0.06).
0.06).The The
Thesamesame
sameweightweight
weightloss loss trend
losstrend
trendwas was
was
(r = 0,11; p = 0,43), sugerindo que os efeitos metabólicos associados ao uso
Valor

Valor

reported
reported
reported by
by
by patients
patients
patients without
without
without ALT
ALT
ALT normalization
normalization
normalization
de AD-AUDC não foram atribuídos às mudanças de peso durante o tratamen- in
inin the
the
the HD-UDCA
HD-UDCA
HD-UDCA
0,2
0,2
0,2 0,2
0,2
0,2
arm
to.arm
arm(n (n
(n===39;
Ressalte-se 39;
39; �1.34
�1.34
ainda que ±
�1.34 ±±3.8%)
3.8%)
3.8%)
entre compared
compared
compared
os pacientes com with
with
with
níveis patients
patients
patients
normalizadosin
in the
inthe placebo
placebo
thede placebo
ALT
0,0
0,0
0,0 0,0
0,0
0,0 arm
emarmM12,(n
arm (na==perda
(n 58;
58;00de
=58; 0±±±3.8%;
3.8%;
3.8%;
peso <0.08),
ppp<0.08),
tendeu suggesting
a sersuggesting
<0.08), suggesting
menor no grupo that
that
thatALTALT
ALT
de normalization
normalization
normalization
AD-AUDC (n =
M0
M0 M6 M12
M0
M0 M6
M6 M12
M6 M12
M12 M0
M0
M0 M6
M0 M6 M12
M6 M12
M12
M6 M12 13;was
mudança
was
was also
also relativa
alsonotnot fully
notfully média
fully comparadato
attributable
attributable
attributable com
to valor basal
weight
toweight
weight loss.
loss.
loss. ± There
DP,
There
There-3,02 ± 4,90%)
was
was
was aaatrend
trend
trend
comparado
towardcom
toward
toward grupoprofound
aaamore
more
more placebo (nreduction
profound
profound =reduction
3; -9,26 ± 4,40%;
reduction of
of serum
ofserum
serum p = 0,06). A mesma ten-
adiponectin
adiponectin
adiponectin levels
levels
levels
Figura
Fig.
Fig.
Fig. 4. 4. Mudanças
4.4.Changes
Changes
Changes in
in nos valores
FibroTest
in FibroTest
FibroTest do FibroTest
values
values
values during
during durante
treatment.
during treatment. o tratamento.
treatment. (A)
(A) Absolute
(A) Absolute
Absolute(A) Mu-
mean
mean
mean dência de perda de peso foi informada pelos pacientes sem normalização de
dança
change.
change.
change. média
(B)
(B) absoluta.
Relative
(B)Relative
Relative (B) Mudança
mean
mean
mean change.média
change.
change. (C)
(C) relativa.mean
Absolute
(C)Absolute
Absolute (C)
meanMudança
mean change
change
changemédia
in
in absoluta
patients
inpatients
patients em
with
with
with from
from baseline
from baseline
baseline to to M12
to M12
M12 in in patients
in patients
patients given given placebo
given placeboplacebo (�22%; (�22%;
(�22%; 36 36
36
ALT no grupo de AD-AUDC (n = 39; -1,34 ± 3,8%) comparado com grupo pla-
pacientes
baseline
baseline com fibrose
fibrosis.
baselinefibrosis.
fibrosis.(D)
(D) no iníciomean
Absolute
(D)Absolute
Absolute do estudo.
mean
mean (D)in
change
change
change inMudança
in patientsmédia
patients
patients without
withoutabsoluta
without baseline
baseline emfibrosis.
baseline pacien-
fibrosis.
fibrosis. patients
patients
cebo with
(n = 58; 0with
patients with
± 3,8%; paired
paired
paired
p <0,08), M12
M12
M12 and
and
sugerindoand que M0
M0 measurements;
measurements;
M0a normalização
measurements; median
de ALTmedian
median
tam-
tes sem fibrose no início do estudo. M, mês. change,
change,
change, 0.78
0.78
0.78 [interquartile range, 0.58]; ppp===de 0.12) than with HD-
M,
M, month.
M,month.
month. bém não podia ser[interquartile
completamenterange,
[interquartile range,
atribuível0.58];
0.58];
à perda 0.12)
0.12)
peso. than
than with
withHD-
Observamos HD-
umaUDCA
UDCA
UDCA (�5%;
(�5%;
tendência(�5%;para2929
29
uma patients;
patients;
patients;
redução maiormedian
median
median change,
change,
nos níveis change,séricos 0.95
0.95
0.95 [interquartile
[interquartile
[interquartile
de adiponectina,
insulin
insulin levels,
insulinlevels,
levels,asas well
aswell
wellasas homeostatic
ashomeostatic
homeostaticmodel model assessment
modelassessment
assessmentscores scores
scores range,
dorange,
range,
início do 0.61]).
0.61]).
0.61]).
estudo até M12, em pacientes que receberam placebo (-22%; 36
compared
compared
pcompared
= 0,13) em with
with
with patients
patients
patients
pacientes who
who
who
tratados received
received
com received
AD-AUDC. placebo
placebo
placebo
No grupo (Table
(Table
(Table 2).
2). High-
2).aHigh-
placebo, High-
única pacientes com determinações pareadas para M12 e M0; mudança mediana,
mudança
density
density clínica
densitylipoprotein significativa,
lipoprotein
lipoprotein desde o low-density
cholesterol,
cholesterol,
cholesterol, início do estudolipoprotein
low-density
low-density até M12, foi acholes-
lipoprotein
lipoprotein melhora
choles-
choles- 0,78 [faixa interquartis, 0,58]; p = 0,12), em comparação com AD-AUDC (-5%;
Predictors
Predictors
Predictorsof of response
ofresponse
response
na distensão
terol,
terol,
terol, total
total abdominal
cholesterol
totalcholesterol
cholesterol (20%
andcomparado
and
and serum
serum com 7%; p = 0,035).
triglycerides
serumtriglycerides
triglycerides were
were unchanged.
wereunchanged.
unchanged. 29 pacientes; mudança mediana, 0,95 [faixa interquartis, 0,61]).
There
There
Therewaswas
wasaaamoderate
moderate
moderatebut but not
butnot statistically
notstatistically significant
statisticallysignificant
significant(p (p <0.09)
(p<0.09)
<0.09) Multivariate
Multivariate analyses
Multivariateanalyses showed
analysesshowedshowedthat that independent
thatindependent predictors
independentpredictors
predictorsof of ALT
ofALT
ALT
reduction
reduction
reduction in
in
in
Resposta metabólica mean
mean
mean body
body
body weight
weight
weight (±SD)
(±SD)
(±SD) in
in
in patients
patients
patients treated
treated
treated with
with
with Preditores
reduction
reduction
reductionde resposta
were
were treatment
weretreatment
treatmentwith with HD-UDCA
withHD-UDCA
HD-UDCA(p (p <0.0001),
(p<0.0001),
<0.0001),highhigh base-
highbase-
base-
HD-UDCA
HD-UDCA
HD-UDCA (�1.65 (�1.65
(�1.65±±±3.82
3.82 kg)
3.82kg) compared
kg) compared
compared with with placebo
with placebo (�0.37
placebo (�0.37(�0.37±±± line
line ALT
lineALT levels
ALTlevels
levels(p(p
(p===0.0003),
0.0003), increased
0.0003),increased
increasedage age
age(p(p
(p===0.001),
0.001),
0.001),andand male
andmale
male
Os
4.14
4.14 pacientes
4.14 kg),
kg),
kg), whichtratados
which
which com AD-AUDC
amounted
amounted
amounted toto aexperimentaram
to aa relative
relative
relative changereduções
change
change from
from
fromsignificativas
baseline
baseline
baseline As análises multivariadas demonstraram que preditores independentes de
na glicose sérica, na hemoglobina glicosilada e nos níveis séricos de insulina gender
gender
gender (p
(p(p <0.02).
<0.02).
<0.02). When
When
When an
an
an alternate
alternate
alternate definition
definition
definition
redução de ALT foram tratamento com AD-AUDC (p <0,0001), níveis basais of
of
of treatment
treatment
treatment
(±SD)
(±SD)
(±SD)ofof �1.75±±±4.00%
of�1.75
�1.75 4.00%
4.00%andand �0.4±±±4.0%
and�0.4
�0.4 4.0% in
4.0%in the
inthe HD-UDCA
theHD-UDCA
HD-UDCAand and pla-
andpla-
pla- response
response
response was
was
was used (i.e., >30% reduction in ALT levels at the end
e também nos escore HOMA-IR, em comparação com os pacientes que rece- elevados de ALT (pused
=used (i.e.,
0,0003), >30%
>30%reduction
(i.e.,aumento reduction
da idade (pin=ALT
in ALTlevels
0,001) levels at
e gêneroatthe
the
mas-end
end
cebo
cebo arms,
ceboarms, respectively.
arms,respectively.
respectively.In In patients
Inpatients treated
patientstreated with
treatedwith HD-UDCA,
withHD-UDCA,
HD-UDCA,the
beram placebo (Tabela 2). Não houve mudanças no colesterol total, no coles-
the
the of
of treatment
oftreatment
culino treatment
(p <0,02). Ao compared
compared
compared
ser empregada with
with
with baseline),
baseline),
uma HD-UDCA
definiçãoHD-UDCA
baseline), was
alternativa was
HD-UDCA was
de associated
associated
associated
resposta ao
change
change
change in
inin weight
weight
weight did
did
did not
not
not correlate
correlate
correlate with
with
with changes
changes
changes in
inin
terol LDL ou HDL, nem nos triglicérides séricos. Ocorreu redução moderada,serum
serum
serum glucose
glucose
glucose tratamento
with
with
withan an(i.e,
an >30% deof
odds-ratio
odds-ratio
odds-ratio redução
of 6.2
of6.2 nos níveis
(95%
6.2(95%
(95% de ALT interval,
confidence
confidence
confidence ao final do2.6–14.8)
interval,
interval, tratamentofor
2.6–14.8)
2.6–14.8) for
for
levels
levels (r(r===0.09;
levels(r 0.09;
0.09;ppp===0.54),
0.54), serum
0.54),serum insulin
seruminsulin levels
insulinlevels (r(r===0.03;
levels(r 0.03;
0.03;ppp===0.83),
0.83),
0.83), comparado
meetingcom
meeting
meeting this
this níveis
this endbasais),
end
end point.oNo
point.
point. tratamento
No
No histologic com features
histologic
histologic AD-AUDC
featuresfoi
features associado
(e.g.,
(e.g.,
(e.g., a
steatosis,
steatosis,
steatosis,
uma razão de probabilidades [OR] de 6,2 (intervalo de confiança de 95%,
AD-AUDC Placebo fibrosis,
fibrosis, nonalcoholic
fibrosis,nonalcoholic
nonalcoholicfatty fatty liver
fattyliver disease
liverdisease activity
diseaseactivity score)
activityscore) were
score)were asso-
wereasso-
asso-
2,6–14,8) para obtenção deste desfecho. Nenhum dos achados histológicos
HD-UDCA
HD-UDCA
HD-UDCA Placebo
Placebo
Placebo ciated
ciated
ciated with
with
with ALT
ALT
ALT reduction.
reduction.
reduction.
(p. ex., esteatose, fibrose, escore de atividade de doença hepática gordurosa
não alcoólica) estava associado à redução de ALT.
ALT AST GGT
ALT
ALT
ALT AST
AST
AST GGT
GGT
GGT Safety
Safety
Safety
M12 vs. M0 M12 vs. M0 M12 vs. M0
M12
M12 vs
M12vs M0
vsM0
M0 M12
M12 vs
M12vs M0
vsM0
M0 M12
M12 vs
M12vs M0
vsM0
M0
Segurança
There
There were
Therewerewereno no deaths,
nodeaths, cirrhotic
deaths,cirrhotic complications
cirrhoticcomplications (including
complications(including progres-
(includingprogres-
progres-
30
30
30
% de mudança, média (DP)

19
19 (48)
19(48)
(48)
20
20
20 Nãosion
sion
sion to
to liver
toliver
ocorreramliver failure),
failure),
failure),
óbitos, or
or reports
orreports
reports
complicações of
of hepatocellular
ofhepatocellular
hepatocellular
cirróticas carcinoma
carcinoma
carcinoma
(inclusive progressão in
atéin the
in-the
in the
999(37)
(37)
(37)
(SD)
mean (SD)

10
10
10 suficiência
study.
study.
study.Two hepática)
Two
Twopatients ou relatos
patients
patients in
ininthedeHD-UDCA
the
the carcinoma hepatocelular
HD-UDCA
HD-UDCA arm
arm
armdiscontinued no estudo.
discontinued
discontinued theDois
the
the treat-
treat-
treat-
000 pacientes
ment
ment no
mentbecause grupo de
because
because ofAD-AUDC
of
of diarrhea
diarrhea
diarrhea descontinuaram
and
and abdominal
andabdominal
abdominal o tratamento
discomfort.
discomfort.
discomfort.devido a diar-
There
There
There was
was
was
change, mean

-2
-2 (35)
-2(35)
(35) reia e difference
desconforto abdominal. Não houve
-10
-10
-10
-8
-8 (59)
-8(59)
(59)
no
no
no difference
differencein in the
inthe incidence
theincidence
incidence ofofdiferença
of severe
severe na incidência
adverse
severeadverse
adverse events
events de (AEs)
events efeitos
(AEs)
(AEs)or or
or
-20
-20
-20 (EAs) adversos graves ou na intensidade de EAs não graves entre os dois
intensity
intensity
intensity of of non-severe
of non-severe
non-severe AEs AEs between
AEs between
between the the two
the two treatment
two treatment
treatment arms.arms.
arms.
% change,

-30
-30
-30 grupos de tratamento. Quase todos os EAs foram emergentes, mas de inten-
-28
-28 (55)
-28(55)
(55) Most
Most
Most
sidade AEs
AEs
benigna. were
AEs were
weretrês
Para emergent
emergent
pacientesbut
emergent but
but
no mild.
mild.
mild.
grupo Three
deThree patients
Three patients
AD-AUDC patients in
in the
in the HD-
the HD-
houve necessidade HD-
-40
-40
-40
UDCA
deUDCA
UDCAarm
mudança arm required
na required
arm required
dose; dosage
dosage
dosage
não houve changes
changes
changes
mudança compared
de compared
compared
dose no grupo with
with
with none
none
nonein
de placebo. in the
Osthe
in the
-50
-50
-50
%

<0.001
p<0.001
<0.001
p pp<0,001 EAsplacebo
placebo
placebo arm.
arm.
mais comumente The
arm.TheThe most
most
informadoscommonly
mostcommonly
commonly reported
reported
reportedAEs
foram gastrintestinais AEs
AEs were
were
(Tabela gastrointes-
gastrointes-
were3).gastrointes-
Diarreia
-60
-60
-60 -51
-51 (28)
-51(28)
(28)
e desconforto
tinal
tinal (Table
tinal (Table abdominal
(Table 3).
3). ocorreram
Diarrhea
3). Diarrhea
Diarrhea andcom
and
and mais frequência
abdominal
abdominal
abdominal no grupo occurred
discomfort
discomfort
discomfort de AD-
occurred
occurred
Median
Median
Median -AUDC
more
more
more comparado
frequently
frequently
frequentlycomin grupo
in
in theplacebo.
the
the HD-UDCA
HD-UDCA
HD-UDCAarm arm than
armthan
thanin in the
inthe placebo
theplacebo
placeboarm. arm.
arm.
Redução -44%
--44% vs.
44%vs.
-44% 0%
vs.0%
vs. 0%
0% -19%
-19%
-19%vs.
vs.
-19%vs.0%
0%
vs.0%
0% -62%
-62%
-62% vs.
-62%vs.
vs. 15%
vs.15%
15%
15%
reduction
reduction
reduction
mediana
Fig.
Fig. 5.5.Biochemical
Fig.5. Biochemical response
Biochemicalresponse (LFTs).
response(LFTs). Mean
(LFTs).Mean percent
Meanpercent change
percentchange
changeat at end
atend of
endof treatment
oftreatment
treatment
Figura 5. Resposta bioquímica (PFHs). Mudança percentual média no final do Discussão
(M12)
(M12) compared
(M12)compared with
comparedwith baseline
withbaseline (M0)
baseline(M0) for
(M0)for ALT,
forALT, AST,
ALT,AST, and
AST,and GGT
andGGT in
GGTin
tratamento (M12) comparada com os níveis basais (M0) para ALT, AST e GGT no
the
inthe HD-UDCA
theHD-UDCA
HD-UDCAarm arm
arm Discussion
Discussion
Discussion
(black boxes) and placebo arm (white boxes).
(black
(black boxes)
grupo deboxes) and
and placebo
AD-AUDC placebo arm
(retângulos arm (white
negros) e no grupoNegative
(white boxes).
placebonumbers
boxes). Negative
Negative numbers
de indicate
indicate aaa
numbers indicate
(retângulos cinzas). Neste estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, o uso
reduction
reduction during
reductionduring the
duringthe trial.
thetrial. ALT,
trial.ALT, alanine
ALT,alanine aminotransferase;
alanineaminotransferase;
aminotransferase;AST, AST, aspartate
AST,aspartate amino-
aspartateamino-
amino- deHD-UDCA
AD-AUDC reduziu significativamente
Os números
transferase;
transferase;
transferase;
negativos
GGT,
indicam
-glutamyl
redução durante
transpeptidase;
o estudo. ALT,
LFTs, liver
alanina
function
aminotrans-
tests; M, month;
HD-UDCA
HD-UDCA significantly
significantly
significantly reducedosaminotransferase
reduced
reduced níveis de aminotransferase
aminotransferase
aminotransferase levels
levels in
levels in
in
ferase; AST, GGT, -glutamyl
GGT,ccc
aspartato-glutamyl transpeptidase;
transpeptidase;
aminotransferase; LFTs,
LFTs,liver
liverfunction
GGT, γ-glutamil functiontests;
tests;M,
transpeptidase; M,month;
month;
PFHs, pro- em pacientes com EHNA histologicamente comprovada; e um quarto dos
Doenças Genéticas e

SD,
SD, standard
SD,standard
standard deviation. patients
patients with
patients with histologically
with histologically proven
histologically proven NASH
proven NASH
NASH in in this
in this randomized,
this randomized,
randomized,
vas de funçãodeviation.
deviation.
hepática; M, mês; DP, desvio-padrão. pacientes tratados com AD-AUDC normalizaram sua ALT durante o cur-
Metabólicas

Journal
Journal
Journal of
ofof
Journal of Hepatology
Hepatology
Hepatology
Hepatology 2011
2011
2011vol.
2011 vol.
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jj j 1015
1015
1015
1015
 Artigo de Pesquisa
Tabela 3. EAs emergentes que ocorreram em >10% dos pacientes
Parâmetro AD-AUDC Placebo p mesmo em pacientes com valores do FibroTest estáveis ou aumentados.
(n = 62) (n = 64)
Diarreia, n 24 11 <0,01
Cólicas abdominais, n 17 12 0,29
Desconforto abdominal, n 16 7 <0,04
Astenia, n 15 25 0,09
Flatulência, n 10 15 0,37
Dor nas costas, n 5 7 0,76
Prurido, n 3 7 0,32
so da terapia. Embora tenha ocorrido uma modesta redução, não signifi-
cativa, no peso corporal no grupo de AD-AUDC, isso não foi responsável
pela redução dos níveis de ALT. Os pacientes tratados com AD-AUDC e que
normalizaram seus níveis de ALT perderam apenas 3% do peso corporal –
quantidade insuficiente para promover a normalização de ALT. Por outro
lado, os poucos pacientes no grupo placebo que normalizaram os níveis de
ALT tiveram uma perda de peso de 9,3%, o que é comparável aos dados já
reportados. A redução de ALT foi documentada depois dos primeiros três
meses de tratamento, continuando durante todo o período do tratamento
nos pacientes do grupo de AD-AUDC. Esse achado contrasta com a estabili-
dade dos valores de ALT ao longo de um ano nos pacientes que receberam
placebo e fortalece ainda mais a suposição de que a redução de ALT se
deveu ao tratamento com AD-AUDC. Uma confirmação adicional foi pro-
porcionada pela análise multivariada, que identificou o tratamento com
AD-AUDC como um preditor independente de redução de ALT.
É tentador especular que a redução dos níveis de ALT reflete uma melho-
ra na inflamação hepática. Dados demonstraram que ALT (mas não GGT ou
outros parâmetros biológicos) é um substituto válido para a avaliação da
melhora na necroinflamação hepática. Em um estudo que comparou dois
anos de tratamento com AUDC comparado com placebo em 102 pacientes
com EHNA, Suzuki et al. demonstraram que, em seguida ao ajuste para os
níveis basais de ALT, os percentuais de mudança de ALT durante o trata-
mento tinham correlação significativa com mudanças na inflamação, mas
não com a estea­tose ou fibrose.54 Isoladamente, as mudanças de ALT foram
prognósticas para melhora ou piora histológica, conforme ilustra a área sob
as curvas ROC (0,72–0,77).54 Assim, os dados deste estudo, que revelam uma
redução robusta e continuada dos níveis de ALT, sugerem que AD-AUDC
pode melhorar a necroinflamação hepática. Isso parece ser biologicamente
plausível, pois diversas ações in vivo e in vitro de AUDC são consistentes com
as ações hepatoprotetoras. AUDC exibe efeitos antiapoptóticos,47,48 ao indu-
zir sinais de sobrevida por meio da estimulação da via MAPK,42 e doenças
proapoptóicas como a EHNA14 podem ser beneficiadas com essa atividade
antiapoptótica. Um pequeno estudo piloto demonstrou que AUDC reduz
praticamente pela metade o número de hepatócitos apoptóticos.4 AUDC
também pode melhorar a inflamação hepática, ao alterar o metabolismo do
ácido araquidônico.18 Além disso, efeitos como estabilização da membrana,
mudanças no conteúdo dos lipídios hepáticos5 e imunomodulação também
podem resultar em citoproteção contra o estresse oxidativo e a morte ce-
lular. Infelizmente, esses dados experimentais e os resultados do presente
estudo não constituem evidência direta de um benefício histológico. Embora
o único modo de se chegar a uma demonstração formal dos benefícios de
AD-AUDC seja por meio de estudos bem conduzidos e com objetivos histo-
lógicos, os dados aqui apresentados fornecem uma prova de princípio que
poderá servir de base para futuros estudos.
Os marcadores bioquímicos de fibrose hepática foram amplamente vali-
dados em pacientes com hepatite viral, inclusive com validação longitudinal
em estudos terapêuticos,38,40,41 em que mudanças nos escores do FibroTest
se correlacionavam com mudanças nos estados histológicos da fibrose.39 Fo-
ram publicadas validações específicas para alguns desses marcadores em
pacientes com EHNA.3,8,15,45 Dados do presente estudo demonstraram que
pacientes tratados com AD-AUDC (mas não com placebo) tiveram redução
significativa nos escores do FibroTest. Pode-se argumentar que pelo menos
parte do decréscimo nos escores de FibroTest talvez tenha sido decorrente
Doenças Genéticas e
das reduções em GGT (um dos componentes do escore desse teste), embora
Metabólicas
1016 Journal of Hepatology 2011 vol. 54 | 1011–1019
AD-AUDC tenha reduzido os níveis dessa enzima em uma mediana de 32%,
Embora esse achado sugira que a redução em GGT não foi completamente
responsável pela redução nos escores do FibroTest, seria importante uma
nova demonstração dos efeitos antifibróticos potenciais de AD-AUDC, com o
uso de marcadores diferentes que não tomem por base os valores de GGT. Os
níveis séricos do ácido hialurônico não mudaram durante esse estudo, mas
esse marcador tem um desempenho diagnóstico insuficiente, em particular
no estágio pré-cirrótico.
Os dados sobre a eficácia de AUDC em casos de EHNA são limitados e
contraditórios. No maior estudo randomizado já publicado, Lindor et al.
demonstraram que o tratamento com AUDC durante dois anos reduziu os
níveis de ALT na mesma extensão que os do placebo.27 Não houve ganho
histológico com o tratamento, exceto pela melhora na esteatose em 46%
dos pacientes tratados com AUDC e em 37% dos pacientes que receberam
placebo. É digno de nota que a magnitude da redução de ALT em pacientes
tratados com AUDC naquele estudo tenha sido parecida com os dados do
presente estudo, embora os altos percentuais de melhora em ALT e na
esteatose informados no grupo de placebo no estudo de Lindor et al. con-
trastem nitidamente com os resultados do presente estudo e de estudos
prévios,11,44 quando essas mudanças foram mínimas. Não está ainda escla-
recido se problemas metodológicos ou de condução do estudo poderiam
explicar os resultados observados no artigo de Lindor et al. Houve grande
percentual de desistências no grupo de AUDC (apenas 56 de 80 pacien-
tes possuíam dados disponíveis ao final do tratamento) e um quarto dos
pacientes randomizados não completou o estudo (metade devido a EAs,
um percentual muito maior que o do presente estudo). Em um segundo
estudo randomizado, Dufour et al. não demonstraram qualquer benefí-
cio significativo de AUDC comparado com placebo em termos de redução
de ALT, embora a combinação de AUDC e vitamina A tenha sido benéfi-
ca.11 Embora o estudo em questão tivesse pouca potência (17 ou menos
pacientes por grupo), os pacientes no grupo de AUDC tiveram redução
média de 35 UI/L, apesar dos níveis basais de ALT mais altos no grupo
de AUDC, em comparação ao grupo placebo. Finalmente, em um estudo
mais antigo (controlado, mas não randomizado), Laurin et al. foram os
primeiros a sugerir um efeito benéfico de AUDC nos níveis de ALT e na
esteatose.25 Embora esses estudos tenham gerado resultados conflitantes,
todos foram realizados com uma dose padronizada de AUDC (13 a 15 mg/
kg). Nós hipotetizamos de que uma dose mais alta poderia resultar em
um efeito biológico mais marcante, com base nos resultados de estudos
centrados em doenças diferentes da EHNA. Em pacientes com colangite
esclerosante primária, o enriquecimento da bile com AUDC aumenta de
43%, em doses de 10–13 mg/kg, para 58%, em doses de 26–32 mg/kg.49
Ainda precisa ser demonstrado in vivo se os outros efeitos citoprotetores
de AUDC tidos como benéficos em casos de EHNA também dependem da
dose. Os dados atualmente disponíveis de estudos de AD-AUDC são con-
flitantes. Foram observados ganhos em pacientes com colangite esclero-
sante primária em alguns estudos,10,16,31 mas não em outros.28 Ressalte-se
ainda que foram informados resultados positivos em pacientes com fibro-
se cística,9,56 mas não com cirrose biliar primária.2 Recentemente, Leusch-
ner et al. apresentaram os resultados de um estudo randomizado de 18
meses de doses altas de AUDC (23–28 mg/kg), sem que fosse percebido
um efeito histológico benéfico comparado com placebo.26 No entanto, os
critérios de inclusão foram complexos, mesclando aspectos tanto histoló-
gicos como clínicos e biológicos. A validade dos aspectos histológicos (p.
ex., uma definição de caso de AUDC) também foi questionável, por ter sido
utilizado um escore combinado não validado e porque esteatose não foi
utilizada como aspecto compulsório. Além disso, analogamente ao estudo
de Lindor, mas em nítido contraste com o presente estudo e com outros
artigos, AUDC não foi capaz de reduzir os níveis de ALT em um nível signi-
ficativamente mais expressivo, em comparação com placebo.43,44 Portanto,
além dos critérios de inclusão não padronizados e de um período de in-
clusão excepcionalmente longo (seis anos), a compreensão das diferenças
no curso do grupo placebo pode ser a chave para que sejam solucionadas
as discrepâncias entre os diferentes resultados dos estudos. Este estudo
é um acréscimo aos dados que demonstram a eficácia de AD-AUDC, pelo
menos nos parâmetros bioquímicos em pacientes com EHNA.
Um achado inesperado do presente estudo é a melhora significativa em
alguns parâmetros metabólicos, inclusive controle glicêmico, níveis de in-
sulina em jejum e marcadores de resistência à insulina. A magnitude desse
ganho não pode ser explicada pela perda de peso mínima e não signifi-
cativa observada nos pacientes do grupo de AD-AUDC. Se esse efeito for
confirmado, poderá oferecer uma explicação para as melhoras na esteato-
se informadas em alguns estudos sobre AUDC. Curiosamente, um estudo
muito menor não encontrou qualquer efeito do uso exclusivo de AUDC na
glicose sérica, insulina sérica ou adiponectina4 – o que questiona direta-
mente os resultados obtidos neste estudo. Há necessidade de mais dados,
mas os resultados do presente estudo abrem o campo das ações metabóli-
cas de AUDC às investigações futuras. Não existe uma explicação biológica
pronta para nossos resultados. AUDC reduz os níveis séricos do TNF-a,32
uma citocina pró-oxidante promotora de resistência à insulina.17,55 AUDC
na dose de rotina não é um modulador potente de TGR5,21,50 receptor-a
de farnesoide X [30,35], ou do pequeno partner heterodimérico57 – todos
reguladores importantes do metabolismo dos lipídios e da glicose. Pare-
ce improvável (embora ainda não haja refutação) que doses mais altas de
AUDC possam resultar em uma modulação significativa desses receptores
nucleares/celulares. Por outro lado, AUDC conjugado com taurina, funcio-
nando como chaperone químico, alivia o estresse no retículo endoplas-
mático59 que ocorre na obesidade, melhora a ação da insulina no fígado,
restaura a sensibilidade sistêmica à insulina e elimina o fígado gorduroso
em roedores.34 Ainda está por ser comprovado se AD-AUDC resulta em
ações similares. Os dados apresentados no presente estudo certamente
fornecem uma linha de raciocínio para uma exploração mais aprofundada
dos efeitos metabólicos benéficos de AD-AUDC.
Um achado importante deste estudo é o excelente perfil de segurança de
AD-AUDC em pacientes com EHNA. Apenas dois pacientes precisaram inter-
romper o uso do fármaco (devido a EAs do trato digestivo) e não foi informa-
da qualquer deterioração da função hepática. Estudos prévios que testaram
doses altas de AUDC (20–32 mg/kg) não revelaram qualquer EA novo ou gra-
ve e a tolerância geral ao uso de AD-AUDC foi similar à tolerância para doses
regulares.2,10,16 Mas um estudo recente de AUDC em alta dose demonstrou um
percentual elevado (e não esperado) de progressão da doença hepática em
pacientes com colangite esclerosante primária.28 Ademais, em pacientes de
cirrose alcoólica acompanhada de icterícia, o tratamento com a dose de roti-
na de AUDC aumentou o número de complicações cirróticas comparadas com
placebo, embora parte desse efeito deletério possa não ter sido independente
da gravidade inicial da doença hepática.36 Esses desfechos adversos não fo-
ram observados no presente estudo; seus participantes não tinham icterícia,
insuficiência hepática, cirrose descompensada ou doença biliar obstrutiva.
AD-AUDC parece ser opção segura para uso em pacientes com EHNA sem
icterícia ou cirrose descompensada.
Em conclusão, este estudo demonstra que AD-AUDC na dose de
28–35 mg/kg/dia é seguro e bem tolerado em pacientes com EHNA. O tra-
tamento com AD-AUDC resultou em uma redução importante e continuada
dos níveis de ALT, sugerindo que as numerosas ações hepatoprotetoras dessa
molécula, que foram previamente documentadas em modelos experimen-
tais/pré-clínicos, podem resultar em melhora da lesão aos hepatócitos e da
inflamação em pessoas com EHNA. A potência de AD-AUDC em termos da
redução dos subrogados bioquímicos de fibrose hepática em casos de EHNA
ainda está à espera de dados confirmatórios com o uso de marcadores não
invasivos diferentes. Sem que esperássemos, AD-AUDC resultou em efeitos
benéficos no controle glicêmico e na sensibilidade à insulina, como contin-
gência de ações metabólicas putativas, embora ainda não caracterizadas, e
não por causa da perda de peso. Os ganhos informados com o uso de AD-
-AUDC neste estudo servem de incentivo para a implementação de estudos
de maior porte com objetivos histológicos em pacientes com EHNA.
Conflitos de interesse
Esse estudo foi patrocinado e financiado por Axcan Pharma S.A. V. Ratziu é
consultor de Astellas Pharma, Axcan Pharma, Gilead Sciences, Genentech, In-
tercept Pharmaceuticals e Sanofi-Aventis.
Agradecimentos
Os autores agradecem aos médicos e outros profissionais envolvidos no estu-
do FRESGUN (French Study Group for Urso in EHNA):
Si Nafa Si Ahmed (CHR La Source, Orléans), S. Ben Ali (Hôpital Saint-Jo-
Journal of Hepatology 2011 vol. 54 | 1011–1019
seph, Marselha), R. Anty (Hôpital de l’Archet II, Nice), F. Bailly (Hôpital HO-
TEL DIEU, Lyon), C. Bernhardt (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris), M. Bourlière
(Hôpital Saint-Joseph, Marselha), J. Boursier (CHU d’Angers, Angers), J.P. Bro-
nowicki (Hôpital Brabois, Nancy), C. Bureau (Hôpital PURPAN, Toulouse), V.
Canva (Hôpital Huriez, Lille), X. Causse (CHR La Source, Orléans), F. Charlot-
te (Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris), O. Chazouillères (Hôpital Saint-Antoine,
Paris), S. Darhancy (Hôpital Huriez, Lille), Y. Deugnier (Hôpital Pontchaillou,
Rennes), N. Dib (CHU d’Angers, Angers), M. Doffoel (Hôpital Civil, Estrasbur-
go), J. Foucher (Hôpital du Haut-Levêque, Bordeaux), F. Habersetzer (Hôpital
Civil, Estrasburgo), F. Lainé (Hôpital Pontchaillou, Rennes), P. Lebray (Hôpital
Pitié-Salpêtrière, Paris), S. Métivier (Hôpital PURPAN, Toulouse), J.B. Nous-
baum (CHU La Cavale Blanche, Brest), V. Oulès (Hôpital Saint-Joseph, Mar-
selha), J.M. Péron (Hôpital PURPAN, Toulouse), M. Picon-Coste (CHG du Pays
d’Aix, Aix en Provence), P. Podevin (Hôpital COCHIN, Paris), F. Tanné (CHU La
Cavale Blanche, Brest), A. Tran (Hôpital de l’Archet II; Nice).
Os autores também agradecem a P. Colin e G. Chauvière, por suas suges-
tões no planejamento deste estudo, M. Mouret, pela ajuda na análise estatís-
tica, e J. Wert, pela assistência editorial na produção deste manuscrito, com o
patrocínio de Axcan Pharma Inc.
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 Estudo ácido/mai/2011 - 203021
Separata
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