Antifúngicos

• Fungos são seres eucarióticos multicelulares.

• Milhares de espécies.
• Dermatofitose - causada pelos fungos dermatófitos Microsporum
Canis,Microsporum gypseum e Trichophyton mentagrophytes.

• Esporotricose - causada pelo fungo Sporotrix schenckii.

• Histoplasmose - causada por Histoplasma capsulatum.

• Pacientes susceptíveis à infecções fúngicas:

– Pacientes cirúrgicos

– Pacientes em UTI

– Pacientes com próteses

– Pacientes imunocomprometidos (transplante de órgão , terapia

imunossupressora , terapia contra o câncer).

• Os principais agentes químicos usados são:

-Os imidazois (cetaconazol, miconazol, clortrimazol, econazol)

-Os triazóis ( itraconazol e fluconazol)
-Flucitosina
-Anfotericina B, nistatina e griseofulvina
 Anfotericina B

É pouco absorvido por via oral, sendo administrado topicamente.

Normalmente não atravessa a barreira hematoencefálica, sendo uma
exceção nos casos de meningite, por exemplo, meningite criptocócica.

• É um antibiótico poliênico, produzido pelo Streptomyces nodosus

• Local de ação são as membranas celulares fúngicas, onde interfere na
permeabilidade e nas funções de transporte.
• Possui ação seletiva, ligando-se avidamente as membranas dos fungos e
de alguns protozoários, menos avidamente as células dos mamíferos-
ergosterol

• Amplo espectro de atuação - Maioria dos fungos e leveduras. Continua

sendo o agente antifúngico com maior espectro de ação. Possui atividade
contra leveduras clinicamente importantes (Candida albicans,
Cryptococcus neoformans), microorganimos responsáveis por micoses
endêmicas (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis) e fungos
filamentosos patogênicos (Aspergillus fumigatus).

• Atua sobretudo em infeções sistêmicas graves.

Mecanismo de ação – Liga-se a membrana celular dos fungos (avidez do
fármaco pelo ergosterol presente na membrana), criando poros na mesma,
por onde há perda de K+.

K+

Além de sua atividade na formação de poros, desestabiliza as membranas

dos fungos através da geração de radicais livres tóxicos com a oxidação
do fármaco.
• Aspectos farmacocinéticos
- Muito pouco /não absorvida pela via oral
- Pode ser usada topicamente
- Infecções sistêmicas - administração via injeção intravenosa lenta
- Fortemente ligada a ptns (95%)
- Eliminada muito lentamente pelos rins

• Efeitos adversos
Pode ser dividida em duas amplas categorias - reações imediatas,
relacionadas com a infusão do medicamento ou aquelas que ocorrem
mais lentamente.
Toxicidade relacionada com a infusão;

• Hipotensão;
• Febre;
• Calafrios;
• Vômitos;
• Cefaléias.

Toxicidade que ocorre mais lentamente:

•Nefrotoxicidade – Vasoconstrição – Reduz taxa de filtração

glomerular;
•Anemia;
•Trombocitopenia.
 Resistência

Ocorre quando a ligação com o ergosterol

é prejudicada.

[ergosterol] da Modificação da
membrana molécula esterol alvo

Afinidade com o
fármaco
Nistatina

• Estrutura similar à da anfotericina B

• Mesmo mecanismo de ação

• Solução tópica ou oral

• Uso limitado às infecções por Candida na pele e mucosas,
inclusive no TGI.

• Efeitos adversos – raros

- Vômitos

- Diarreia
Por ser demasiadamente tóxica por via parenteral é utilizada apenas
topicamente ou oral. Praticamente não ocorre absorção pelas mucosas ou
pela pele. O uso limita-se a infecções de pele e do trato gastrointestinal.
Mostra-se ativa contra a maioria das espécies de Candida.
 Equinocandinas

• Descoberta na década de 70
• Três equinocandinas estão aprovadas para uso clínico:
caspofungina, a anidulafungina e a micafungina, com mesmo
mecanismo de ação, variando em suas propriedades
farmacológicas
• Todos os fármacos desse grupo estão baseados na estrutura da
Equinocandina B, que é encontrada naturalmente no Aspergillus
nidulans
• Aspectos farmacocinéticos
- Equinocandinas diferem pouco entre si

- Baixa ou nula biodisponibilidade oral

- Extensa ligação a proteínas ( > 97%)

- Ausência de depuração renal

- Via intravenosa
 Mecanismo de ação

Equinocandidas
Mecanismo de ação – Inibem a formação de β(1,3)D-glucanos na
parede celular. Os fungos sensíveis consistem em espécies de
Candida e Aspergillus.

Na ausência desse polímero, as células fúngicas perdem a

integridade e se destroem.

• Efeitos adversos
-Mínimos e raramente levam a interrupção do fármaco
-Caspofungina - flebite no local da infusão

• Interações medicamentosas

-Caspofungina – Aumenta os níveis de tacrolimo em 16%. Fármacos

que ativam a CYP3A4 podem causar leve redução nos níveis de
caspofunginas.
-Micafungina – fraco inibidor de CYP3A4
-Anidulafungina – não são conhecidos.
 AZÓIS

• Os antifúngicos azóis abrangem duas grandes classes;

- Os imidazóis e os triazóis, que compartilham o mesmo
espectro antifúngico e o mesmo mecanismo de ação.

• Triazóis sistêmicos são metabolizados mais lentamente e

exercem menos efeitos sobre a síntese de esteróides humanos
que os imidazóis

• Mais usados são os triazóis

• Espectro de ação

Os azóis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais,

cutâneas, subcutâneas, profundas e oportunistas como: Malassezia,
dermatófitos, agentes de cromoblastomicose, Paracoccidiodes,
Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Sporotrix schenckii
Candida e Cryptococcus.

Os triazóis mais recentes também atuam em Aspergillus,

Fusarium e Sedosporium
 AZÓIS

Mecanismo de ação – Inibem a ação da enzima lanosina 14α-desmetilase

(enzima CYP3A), que é responsável pela conversão de lanosterol em
ergosterol. O acúmulo de 14-α-metilesteróis desagregam os fosfolipídeos
da membrana e comprometem as funções de enzimas ligadas as
membranas, resultando em alteração da permeabilidade.
Exibem atividade contra: espécies de Candida, Histoplasma capsulatum,
Aspergillus spp, Sporothrix schenckii.

Resistência
• Interações medicamentosas:

- Azóis interagem com as CYPs hepáticas como substratos e

inibidores, fornecendo diversas possibilidades para a interação
dos azóis com muitos outros medicamentos
Principais azóis clinicamente utilizados:

1)Cetaconazol - sobretudo uso tópico.

2)Miconazol e outros azóis de uso tópico
3)Fluconazol
4)Itraconazol
5)Voriconazol
6)Posaconazol

1) Cetoconazol

• Primeiro que pôde ser adm oralmente para tratar infecções

sistêmicas
• Eficaz sobre vários tipos diferentes de microorganismos
• Tóxico
• Bem absorvido pelo TGI
• Amplamente distribuído nos tecidos
• Metabolizado no fígado e eliminado na bile e na urina
2) Miconazol e outros azóis de uso tópico

✓É um imidazol que embora seja fornecido em formulação para

aplicação endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutâneas
causadas por dermatófitos e Candida, e para infecções vaginais.
✓Não é droga de primeira escolha para tratamento de infecções do
couro cabeludo, barba e unhas.
✓absorção sistêmica por via cutânea ou vaginal é mínima. Na forma
de creme, pomada, pó, solução (1 a 2%),
✓Existem outras opções farmacológicas mais efetivas e cômodas
indicadas para o tratamento da candidíase vaginal, como creme e
supositórios vaginais.
2) Miconazol e outros azóis de uso tópico

•Efeito adverso
- Qualquer droga de uso tópico pode produzir prurido, irritação ou
queimação local.

A seleção de um desses agentes é baseada no custo e na

disponibilidade, visto que não existe correlação entre a
resposta clínica e os resultados obtidos nos testes de
sensibilidade in vitro.
3) Fluconazol - Triazol

✓ Primeiro da classe dos

antifúngicos triazóis
✓ Espectro limitado a leveduas e
alguns fungos dimórficos
✓ Eficaz contra a maioria das
formas mucocutâneas de
candidíase
3) Fluconazol – Triazol
• Efeitos adversos
- Náuseas, êmese, cefaleia e urticária
- Pode ocorrer hepatotoxicidade e o fármaco deve
ser usado com cautela em pacientes com disfunção
hepática

• Interações medicamentosas
- Inibidor daCYP3 e da CYP2CA9
4) Itraconazol - Triazol

✓ Amplo espectro antifúngico

comparado ao fluconazol

✓ Fármaco de escolha para

tratamento de blastomicose,
esporotricose, histoplasmose e
paracocicidioidomicose
4) Itraconazol – Triazol
• Efeitos adversos
- Náuseas, êmese, urticária (pacientes imunocomprometidos)
Hipopotassemia, hipertensão, edema, cefaleia

• Interações medicamentosas
- Tem efeito inotrópico negativo e deve ser evitado em
pacientes com evidência de disfunção ventricular
5)Voriconazol - Triazol

✓ Amplo espectro antifúngico

✓ É aprovado para o tratamento
inicial de candidemia e
aspergilose invasiva.
aspergilose invasiva.
5) Voriconazol – Tiazóis
•Efeitos adversos

Efeitos adversos similares a outros azóis.

• Interação medicamentosa
6) Posaconazol - Triazol

✓ Amplo espectro e estruturalmente

similar ao itraconazol
✓ Usado comumente para o tratamento
profilático de infecções invasivas por
Candida e Aspergillus.
6) Posaconazol
•Efeitos adversos
- Mais comuns distúrbios no TGI (náuseas, êmese e
diarreia) e cefaleia.
-Como outros azóis pode causar elevação nas
transaminases hepáticas séricas.

•Interações medicamentosas
-Fármacos que alteram o pH gástrico, com por exemplo ,
inibidores da bomba de prótons, podem diminuir a
absorção oral e devem ser evitados se possível.
-Devido a potente inibição da CYP3A4 não recomendado
o uso com inúmeros outros fármacos.
Flucitosina
Mecanismo de ação – É convertida em 5-fluorouracil nas células dos
fungos por ação da enzima citosina desaminase. A 5-fluorouracil
inibe a timidilato sintetase (compete com a uracila) e
consequentemente a síntese de DNA.
A ação fungicida é decorrente da privação de proteínas essenciais,
da interferência com o metabolismo de pirimidinas e da falta da
síntese de ácidos nucleicos.
 • Descoberta em 1957

• Espectro de ação muito mais estreito do que anfotericina B

• Disponível em formulação oral

Quando administrada isoladamente é comum o aparecimento de

resistência, de modo que é geralmente combinada com a anfotericina.
É administrada por VO e EV. Distribui-se amplamente incluindo o
líquor. Efeitos adversos: São raros (anemia, distúrbios
gastrointestinais). São revertidos com a interrupção do tratamento.

• Aspectos farmacocinéticos
- Eficiente e rapidamente absorvida no TGI

- Distribuído de forma ampla pelo organismo

- Ligação mínima a ptns plasmáticas

- Excretado aproximadamente 80 % de modo inalterado

 Resistência

Mecanismo de resistência pode consistir

Da atividade da
Perda da permease UPRTase/ citosina
desaminase
Usos terapêuticos

• Predominantemente em combinação com a Anfotericina B para

tratamento da meningite criptocócica em doentes com AIDS, de
infecções por Candida.

• Para cromoblastomicose pode ser usada isoladamente, pois seus

agentes não apresentam altas taxas de resistência.
 Efeitos adversos

+ Frequente ; pacientes
Diminuir a síntese de DNA nessas células com Aids
Tratamento radioterapia
Deprimir a medula
óssea

Leucopenia = taxa Trombocitopenia = Nº

sanguínea de leucócitos de plasquetas nosangue
Griseofulvina

Mecanismo de ação – Interage com os microtúbulos interferindo na

mitose (são fungistáticos). É administrada por via oral e induz as
enzimas microssomais, sendo importante fonte de interações. Foi
substituída em grande parte por antifúngicos mais novos, como o
itraconazol e a terbinafina.

Efeitos indesejáveis:

•Cefaléia;
•Fotossensibilidade;
•Distúrbios gastrointestinais.
• Pequeno espectro – Utilizado no tratamento de dermatofitoses

• Isolado das culturas de Penicillium griseofulvum

• Interfere na mitose pela ligação com os microtúbulos fúngicos.

• Amplamente superada por outros fármacos

• Insolúvel em água.

• Espectro de ação

A griseofulvina tem atividade seletiva para dermatófitos,

atuando sobre todas as espécies dos gêneros Microsporum,
Trichophyton e Epidermophyton.
• Aspectos farmacocinéticos

-Lipossolubilidade determina que absorção gastrointestinal

seja muito variável.
-Para melhorar a biodisponibilidade oral, são utilizadas
partículas ultramicrocristalinas, que em associação com a
ingesta de alimentos gordurosos, melhoram a absorção por
facilitar o contato da droga com a superfície absortiva.

-Meia-vida plasmática de 1 dia

-Apresenta boa distribuição pelo organismo
-É metabolizada no fígado, sendo que 50% de seu principal
metabólito, a 6- metilgriseofulvina, é excreta na urina.
• Usos terapêuticos

✓ Indicação específica para o tratamento sistêmico de

dermatofitoses do couro cabeludo e de lesões extensas da pele
que não regridem bem com uso tópico de outras medicações.

✓ Para onicomicoses, cujo tratamento deve ser sistêmico, a

indicação de primeira escolha recai sobre terbinafina ou
itracomazol, ficando a griseofulvina como 3ª opção.
•Efeitos colaterais

✓Envolvendo distúrbios gastrointestinais (vômitos);

✓hepatotoxicidade e alteração nas porfirias;

✓neurológicos (cefaléia em 15% a 50% dos pacientes, neurite
periférica, letargia, confusão, fadiga, síncope, vertigem, visão
embaçada, edema macular transitório);

✓dermatológicos (urticária, fotossensibilidade);

✓hematológicos (diversas citopenias);

✓renais (albuminúria e cilindrúria);

✓além de efeito teratogênico e carcinogênico.

• Por via oral é o fármaco escolha para tratamento da
dermatófito-onicomicose
• É ativa contra Trichophyton

• Aspectos farmacocinéticos
- Bem absorvida
- Biodisponibilidade reduzida em virtude do metabolismo
hepático de primeira passagem
- Altamente ligado a proteínas plasmáticas
Terbinafina

Mecanismo de ação – Inibe a enzima esqualeno epoxidase (enzima que

produz ergosterol a partir do esqualeno). O acúmulo de esqualeno é
tóxico para o fungo.
É um composto fungicida. É administrado por VO e topicamente.

• Efeitos colaterais

- Bem tolerada

- São leves e raros (prurido, tonteira, cefaléia).

- Muito raramente, podem ocorrer hepatotoxicidade

• Interações medicamentosas

- Rifampicina diminui as contrações plasmáticas de

terbinafina

- Cimetidina aumenta as contrações plasmáticas de

terbinafina
 Outros Antifúngicos
IODETO DE SÓDIO E DE POTÁSSIO

•Mais antigos no tratamento de micoses profundas, nas

esporotricoses
•Pouco se sabe sobre o mecanismo de ação – aumento da
atividade do sistema halida peroxidase nas células fagocitárias
•Ainda hoje tem sido usado no tratamento de esporotricose em
cães, gatos e equídeos

•Reações adversas
•Corrimento oculonasal
•Vômitos
•Anorexia
•Depressão
•Colapso
TOLNAFTATO

•Sintético, usado topicamente no tratamento das dermatofitoses. Pode

se associar a griseofulvina para se obter efeito mais rápido.
•Ativo apenas em células fúngicas em crescimento

ÁCIDO UNDECILÊNICO

•Em doses normais é um fungiostático, mas em altas doses e em

exposições prolongadas é um fungicida
•Empregado no tratamento de várias dermatomicoses.
Local de ação dos antifúngicos