ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS

(AINES)

Resposta periférica e central à dor e à inflamação:

LESÃO TISSULAR PERIFÉRICA:

 Liberação de neuromediadores (citocinas, bradicininas,

serotonina, prostaglandinas, leucotrienos e radicais livres);
 Estes promovem e facilitam a transmissão dolorosa;
 Hiperalgesia;
 Alterações inflamatórias: edema, calor e vermelhidão (rubor);
 Liberação de neurotransmissores excitatórios (aspartato,
glutamato e substância P).

NÍVEL CENTRAL:

 Os neurotransmissores acima citados são liberados no corno

dorsal da medula espinhal;
 Ativam receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato);
 Provocam a atuação de 2° mensageiros [Fosfolipase C, AMP
cíclico, fosfatidilinositol (IP-3)];
 Promovem a abertura dos canais de cálcio aumentando o
influxo destes íons para o interior das membranas celulares;
 O aumento do cálcio estimula a produção de outros
mediadores químicos (óxido nítrico e metabólitos do ácido
aracdônico);
 Além da formação de ONCOGENES (cfos, fos B, C jun, jun
B e D);
 Estes alteram a transmissão do potencial de ação,
sensibilização medular e fenômeno wind up (aumento da
duração da resposta de certos neurônios);

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  Quanto maior a intensidade do estímulo agressivo, maior a
quantidade de receptores acionados.
 A transmissão dolorosa ascende através da medula espinhal e
faz conexões com:
 Formação reticular, hipotálamo, tálamo, núcleos da base,
sistema límbico, córtex motor e somestésico;
 Transporte de substância P para as fibras nociceptivas
periféricas, promovendo:
 Ativação de fibras adrenérgicas, espasmos musculares
reflexos, alterações imunes e neuroendócrinas, que provocam
aumento da permeabilidade vascular, a atração de células
fagocitárias e aumento da sensibilidade das fibras
nociceptivas à ação dos neuromediadores.

CICLOOXIGENASES (COX)
São enzimas essenciais para a síntese de prostaglandinas a partir do
ácido aracdônico (AA) liberado pelas fosfolipases A2 da membrana
celular.

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 Classificação das CICLOOXIGENASES:
COX-1
Classificação Essencial nos processos
fisiológicos
Vasos Sanguíneos Relaxamento vascular
(PGE1, PGI), e contração,
aumento da permeabilidade
capilar (PGF, TXA)
Brônquios Contração (PGF2, LTC,
LTD, TXA) ou relaxamento
(PGE)
Rins (PGE1, PGI) Mantém o fluxo sanguíneo
renal em pacientes com ICC,
insuficiência renal ou cirrose.
Regula metabolismo de sódio
e potássio.
Plaquetas Indução da agregação
plaquetária (TXA2) ou
inibição (PGI).
Gestação/Parto Induz a contração uterina
(PGE, PGF2α).
SNC Modulação do sistema
neurovegetativo e do
processo sensorial (PGE2,
PGD2, PGH2).
Febre Há produção de PGE2 que
ativa o centro
termorregulatório
hipotalâmico.
Hiperalgesia Potencializa a ação dos
mediadores da dor e
sensibiliza os nociceptores.
Núcleo
Fonte: Silva, P. Farmacologia. (2004)
COX-2
Induzida por processo
inflamatório e
Interleucinas (IL1, IL2 e
TNF-α)
Aumentam na privação do sal.
Aumentam a formação de
PGI2 e PGE2, que estimulam
a secreção de renina.
Não é detectável.
Possui expressão no epitélio
uterino em diferentes períodos
da gestação inicial e é
importante na implantação do
embrião e na angiogênese
necessária para o
estabelecimento da placenta.
Presente apenas no córtex,
hipocampo, hipotálamo e
medula espinhal.
Aumenta COX-2 no endotélio
dos vasos cranianos e
micróglia.
Aumenta a imunorreatividade
para RNAm da COX-2.
Induz apoptose.
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1) FARMACOCINÉTICA:

 Todos os AINES (exceto Paracetamol) são ácidos fracos

facilmente absorvidos no estômago e intestino. A
velocidade de absorção está aumentada com o uso de
comprimidos de rápida dissolução ou efervescentes;
 Ligam-se extensivamente às proteínas plasmáticas (95 –
99%);
 São metabolizados pelo fígado e excretados pelos rins.

2) MECANISMO DE AÇÃO:

• Inibição da síntese de prostaglandinas (PG):

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• Inibe a COX-1 ou COX-2 ou ambas, impedindo a formação de
PG.
• Também antagonizam os receptores das PG.
• Inibem a liberação de histamina dos mastócitos.
• Inibem a migração de leucócitos PMN (polimorfonucleares) e
monócitos, reduzindo a quimiotaxia.
• Redução da permeabilidade capilar, diminuindo o edema e
vermelhidão.
• Inibem a liberação da PGE1 na área pré-óptica do hipotálamo
anterior, inibindo o mecanismo da FEBRE.

3) USOS TERAPÊUTICOS:

o Inflamação: são as drogas de 1ª linha para inibir o processo

inflamatório em doenças reumáticas e não-reumáticas,
incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, artrite psoríaca,
espondilite anquilosante. Esses fármacos não revertem a
progressão da doença reumática, mas retardam a destruição das
cartilagens e ossos e aumentam a mobilidade das articulações.
o Analgesia: é a melhor opção para o tratamento da dor leve a
moderada.
o Ação antipirética: os AINES diminuem a temperatura
corporal elevada pela ação nos centros hipotalâmicos.
o Outros: a Aspirina® (AAS) pode ser utilizada
profilaticamente para reduzir a formação de trombos,
profilaxia do infarto e de doenças coronarianas.

CLASSIFICAÇÃO DOS AINES:

1. DERIVADOS DO ÁCIDO SALICÍLICO:

- Ácido salicílico e salicilato de metila (Gelol®): uso externo em

casos de dores articulares e musculares;

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 - Ácido acetil salicílico (AAS) [Aspirina®], salicilato de sódio
(Salicetol®) e Diflunisal (DOR-BID®): V.O.

- FARMACOCINÉTICA:

- A forma não-ionizada é absorvida passivamente por difusão

pelo TGI;
- Mais de 50% ligam-se às albuminas plasmáticas;
- Sofrem ampla distribuição;
- São metabolizados pelas enzimas hepáticas;
- Excretados pelos rins através da filtração glomerular, secreção
tubular e reabsorção tubular;
- São sensíveis ao pH da urina.

REAÇÕES ADVERSAS:

- EFEITOS GASTROINTESTINAIS:
- Desconforto gástrico, náuseas, vômitos, por serem altamente
irritantes para a mucosa gástrica;
- Aumento da secreção ácida gástrica;
- Hemorragias gástricas;
- Úlceras, gastrite medicamentosa;
- Fator: inibição das PGE2 e PGI2 – inibem a secreção ácida
gástrica e promovem a secreção de muco citoprotetor.
- ALTERAÇÕES NO TEMPO DE COAGULAÇÃO:
- Aumenta o tempo de coagulação por inibir a agregação
plaquetária.
- HIPERSENSIBILIDADE:
- Urticárias;
- Choque anafilático.
- ALTERAÇÕES DO EQUILÍBRIO ÁCIDO-BASE:
- Hiperventilação pulmonar: maior consumo de O2 e maior
produção de CO2: alcalose respiratória e aumento do pH
sanguíneo;

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- Intoxicações graves: depressão do centro respiratório com
diminuição ventilatória pulmonar, aumento de íons H+ no
sangue, redução do pH sanguíneo e acidose respiratória;
- INTOXICAÇÃO AGUDA:
- Náuseas, vômitos;
- Hiperventilação pulmonar – alterações do equilíbrio ácido-
base;
- Depressão do centro respiratório, falência respiratória e choque
circulatório;
- Medidas: lavagem gástrica, administração EV de bicarbonato,
administração de vitamina K e transfusão de sangue (em casos
de choque).
- INTOXICAÇÃO CRÔNICA:
- Distúrbios gastrointestinais;
- Úlceras pépticas;
- Alteração do tempo de coagulação;
- Reações de hipersensibilidade.

2. DERIVADOS DA PIRAZOLONA:

- Fenilbutazona (butazolidina)[BUTAZONA®], dipirona

(NOVALGINA®), oxifenilbutazona (TANDERIL®) e
feprazona (Zepelan®).
- São rapidamente absorvidas pelo TGI, metabolizadas pelo
fígado e lentamente excretadas pelos rins;
- Mecanismo de ação: inibem a síntese e liberação de PGs;
- REAÇÕES ADVERSAS:
- Retenção de sódio, cloro e água a nível renal;
- Aumento do volume plasmático;
- Redução do volume urinário;
- Alteração da dinâmica cardíaca;
- Intoxicação aguda:
- Náuseas, vômitos, estimulação do SNC e edema;
- Intoxicação crônica:
- Sintomas da intoxicação aguda;

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- Trombocitopenia, agranulocitose (bloqueio medular);
- Icterícia, febre e lesões orais.

3. DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL:

- Paracetamol (TYLENOL®) e fenacetina (acetofenetidina);

- Analgésicos e antipiréticos;
- São bem absorvidos pelo TGI, metabolizados pelo fígado e
excretados pelos rins;
- Metabolização: conjugação com ácido glicurônico (60%),
sulfato (35%) e cisteína (3%).
- MECANISMO DE AÇÃO: são fracos inibidores das PGs
periféricas, porém potentes inibidores das PGs do SNC;

- Vantagens:
- Não afetam o equilíbrio ácido-base;
- Não afetam o tempo de coagulação;
- Não provocam irritações nem hemorragias gástricas;
- REAÇÕES TÓXICAS:
- Necrose hepática;
- Náuseas, vômitos, dores abdominais;
- Insuficiência hepática;
- BIOATIVAÇÃO: é a produção de intermediários metabólicos
altamente reativos para as células hepáticas. Isto só ocorre em
altas doses de Paracetamol. Ou seja, uma vez que estes
metabólitos tóxicos não são mais conjugados devido à
depleção do sulfato e do ácido glicurônico, eles reagem com
compostos nucleofílicos presentes nas macromoléculas
(proteínas, lipídeos, glicoproteínas, etc.).
- ANTÍDOTO: administração de compostos contendo grupos
SULFIDRILA, como N-acetilcisteína, cisteína, cisteamina e
metionina.
- A N-acetilcisteína (Fluimucil®) é a preferida para o
tratamento das intoxicações: 140mg/Kg, diluídos em soluções

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 a 5%, seguida de 70mg/Kg a cada 4 horas, num total de 18
DOSES, por via oral.
- Suspensão imediata da droga.

4. DERIVADO DO ÁCIDO FENILACÉTICO:

 Diclofenaco de sódio (Voltaren®, Biofenac®, Dorgen®) e de

potássio (Cataflan®).
 Rapidamente absorvido por via oral e parenteral. O pico da
concentração plasmática é alcançado dentro de 2 horas;
 Após absorção, liga-se a 99,7% das proteínas plasmáticas.
 Possui excelente atividade antiinflamatória, analgésica e
antitérmica.
 Tem sido recomendado até para analgesia pós-operatória em
infusão IV contínua.
 Interações: aumenta as concentrações plasmáticas do lítio,
digoxina e metotrexato (MTX), quando administrado
concomitantemente.
 Em altas doses, inibe a agregação plaquetária. Tem que haver
precaução na administração com outros antiagregantes
plaquetários.
 Contra-indicação: portadores de úlceras, gastrites ou pessoas
alérgicas ao fármaco. Não administrá-lo a crianças,
hepatopatas, gestantes e lactantes.
 Reações adversas: sangramento, ulceração ou perfuração da
parede intestinal. Hepatotoxicidade: pode evoluir para hepatite
tóxica com ou sem icterícia.
 Induração no local da aplicação da injeção IM, abscesso e
necrose local. Deve administrar somente no GLÚTEO.
 Insônia, irritabilidade, convulsões, visão borrada, diplopia.

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5. DERIVADOS DO ÁCIDO INDOLACÉTICO:

- Indometacina (Indocid®) e sulindaco (Clinoril®);

- Ação antiinflamatória de intensidade equivalente à da aspirina,
ação antitérmica e analgésica comparável;
- Potente inibidor da síntese das PGs;
- Reações adversas: cefaléia, náuseas, vômitos, anorexia, dores
abdominais, vertigens, leucopenia, hipersensibilidade;
- Sulindaco: pró-droga – baixa incidência de toxicidade TGI.

6. DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO:

- Naproxeno (Naprosyn®), ibuprofeno (Motrin®), cetoprofeno

(Profenid®), fenoprofeno (Algipron®);

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- Bem absorvidos pelo TGI;
- Acopla-se às proteínas plasmáticas (90%);
- É extensamente metabolizado pelo fígado;
- É excretado pelos rins;
- Potente inibidor das PGs;
- Reações adversas: irritação do TGI e lesões pré-ulcerosas.

7. DERIVADOS DO ÁCIDO FENILANTRANÍLICO:

- Ácido mefenâmico (Ponstan®) e ácido flufenâmico

(Mobilisin®);
- Ácido mefenâmico: antiinflamatório, analgésico e antipirético;
- Ácido flufenâmico: apenas antiinflamatório;
- São absorvidos lentamente pelo TGI;
- Possuem efeitos tóxicos (não devem ser utilizados por tempo
prolongado);
- Cefaléias, tonturas, perturbações gastrointestinais,
agranulocitoses e reações de hipersensibilidade.

8. DERIVADOS DOS ÁCIDOS ENÓLICOS:

- Piroxicam (Feldene®), tenoxicam (Tilatil®);

- Piroxicam: meia-vida longa, o que permite administração em
dose única diária;
- É completamente absorvido pelo TGI, liga-se extensamente às
proteínas plasmáticas (99%) e é excretado pela urina;
- Tem atividade analgésica, antiinflamatória e antitérmica;
- Sua atividade antiinflamatória é superior à da Indometacina,
Naproxeno e Fenilbutazona;
- Sua atividade analgésica é superior à do Ibuprofeno,
Naproxeno, Fenilbutazona e Fenoprofeno;
- Ambos são indicados para inflamação reumática e não-
reumática;

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- Provocam discrasias sanguíneas tais como púrpura, anemia,
trombocitopenia e leucopenia;
- Provocam lesões gástricas, náuseas, vômitos, diarréia, gastrite;
- Aumentam o tempo de coagulação.
- CONTRA-INDICAÇÕES:
- Portadores de úlceras e outros problemas do TGI;
- Portadores de alterações da coagulação somente quando
indispensável e sob rigorosa supervisão médica;
- Não foi estabelecido o risco do uso em crianças, gestantes e
lactantes.

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