MANUAL

INFLAMOX
 A infecção pelo novo coronavírus pode ser assintomática, ou moderada a grave, com
sintomas como: febre, dificuldade de respirar e tosse. Nos casos mais graves, evidenciam-
se complicações cardíacas, síndrome do desconforto respiratório agudo, síndrome da
falência de múltiplos órgãos, choque séptico e morte.

Como o novo Coronavírus se reproduz?

A enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) fornece o ponto de entrada para o
coronavírus se conectar e infectar uma ampla gama de células humanas. Essa enzima está
presente nas células epiteliais de diferentes tecidos, incluindo pulmões, coração, vasos
sanguíneos, rins, fígado e trato gastrointestinal. Nos pulmões, a ACE2 é altamente
abundante nos pneumócitos do tipo 2 (alvéolos), onde o oxigênio é absorvido e o dióxido de
carbono é liberado.
A função da ACE2 é converter a angiotensina II (Ang II), que possui potente ação
vasoconstritora, para angiotensina-(1-7) que antagoniza o efeito da Ang II.
Entretanto, independente da pressão sanguínea, a Ang II pode causar eventos
hipertróficos, proliferativos, inflamatórios e oxidantes, que resultam na agressão e morte
celular com evolução à fibrose do tecido (remodelação cardiovascular).

Fonte: The Lancet

Quando o vírus SARS-CoV-2 se liga à ACE2, ele impede que a enzima desempenhe
sua função normal de converter a Ang II. Assim, a ação da ACE2 é “inibida”,
disponibilizando mais Ang II para danificar os tecidos. Esse mecanismo provavelmente
contribui para o desenvolvimento das lesões, especialmente nos pulmões e coração, em
pacientes com COVID-19.
 A ACE2 está presente em todas as pessoas, mas a quantidade pode variar entre
indivíduos e em diferentes tecidos e células. Estudos mostraram que a falta de ACE2 em
camundongos está associada a lesões graves no coração, pulmões e outros tipos de
tecidos.
Quando a quantidade de ACE2 é reduzida porque o vírus está ocupando o receptor,
os indivíduos podem ser mais suscetíveis aos sintomas mais graves da COVID-19. Isso
ocorre porque a ACE2 está disponível para facilitar a entrada viral, mas a diminuição da sua
atividade contribui para mais lesões mediadas pela Ang II.

InflamOX
Assim, podemos pensar que um ponto central para evitar e/ou minimizar os efeitos
da infecção pelo novo coronavírus seria prevenir e monitorar a inflamação e o estresse
oxidativo celular.
Sugere-se que a replicação viral desencadeia uma liberação exacerbada de citocinas
e outros estímulos relacionados ao sistema imunológico, como estresse oxidativo, que
resultam em uma hiperinflamação.

O InflamOX é um teste capaz de avaliar conjuntamente os biomarcadores

inflamatórios e o estresse oxidativo sistêmico. Esse teste consiste na avaliação de:
 Potencial redox do organismo;
 Relação óxido nítrico/peroxinitrito;
 Citocina pró-inflamatória IL-6;
 Citocina anti-inflamatória IL-10.

Qual a importância de se avaliar o estresse oxidativo sistêmico?

As espécies reativas de oxigênio (ERO) e nitrogênio agem de forma benéfica ao
organismo quando usadas pelo sistema imune para combater agentes patogênicos, ou
atuando como moléculas mensageiras em vias de sinalização celular.
Todos os organismos vivos possuem um sistema redutor biológico que garante o
equilíbrio entre as formas oxidada e reduzida de moléculas. Entretanto, quando ocorre
desequilíbrio entre a produção de ERO e a sua neutralização através dos sistemas
redutores biológicos, esse processo metabólico denomina-se estresse oxidativo.
Perturbações neste equilíbrio redox podem provocar a produção de radicais livres que
danificam todos os componentes celulares, incluindo proteínas, lipídios e o DNA. Em
humanos, o estresse oxidativo encontra-se ligado a diversas doenças, como aterosclerose,
doença de Parkinson, doença de Alzheimer e doenças virais.

Avaliação Redox
O teste Estresse Oxidativo Sistêmico foi criado para avaliar, através de um estímulo
antioxidante, o grau de dano oxidativo do organismo e se estes são reversíveis ou não.
Dessa forma, esse teste permite avaliar a proporção de danos oxidativos que estão sendo
gerados por agentes estranhos ao nosso organismo e principalmente se esses danos são
persistentes.

Relação óxido nítrico/peroxinitrito

A síntese de óxido nítrico (NO) se realiza através da ação da enzima óxido nítrico
sintetase (NOS), que converte o aminoácido L-arginina em L-citrulina e NO. Para essa
reação, dois cofatores são necessários: oxigênio e nicotinamida adenina dinucleotídeo
fosfato (NADPH).
O NO é produzido por uma ampla variedade de tipos celulares que incluem células
epiteliais, nervosas, endoteliais e inflamatórias. Existem três formas de NOS:
 Duas denominadas constitutivas e dependentes de cálcio (cNOS). Presentes
no endotélio e neurônios, elas sintetizam NO em condições normais;
 Uma independente de cálcio (iNOS), que se expressa em baixas quantidades
em condições fisiológicas.

O NO participa dos processos inflamatórios e na cicatrização de tecidos, e também é

considerado um radical livre importante na defesa contra tumores, bactérias e vírus.
Em uma infecção generalizada, os macrófagos podem produzir NO de maneira
exacerbada, o que leva a uma vasodilatação generalizada e consequentemente à
hipotensão. Dessa forma, os radicais livres não são necessariamente tóxicos às células,
mas sinalizadores moleculares essenciais para a homeostase celular e uma ameaça apenas
em altas concentrações.

Mas como podemos explicar esse efeito dual do NO sendo uma molécula tão
necessária ao nosso organismo, mas ao mesmo tempo tão nociva em concentrações
elevadas?
Para responder a essa pergunta precisamos entender outro composto encontrado no
nosso organismo: o peroxinitrito.
O peroxinitrito (ONOO−) não é um radical livre, mas um poderoso agente oxidante e
promotor de nitração, que pode danificar diversas moléculas existentes nas células,
incluindo proteínas e o DNA. A sua formação in vivo se deve à reação do radical livre
ânion superóxido com o NO:

Assim, uma análise da relação NO/ONOO− pode orientar o quanto da molécula de

NO está sendo direcionada para o seu efeito benéfico ao organismo ou o quanto a sua
elevação pode estar sendo direcionada para a formação do ONOO− devido ao aumento do
estresse oxidativo celular.

Como podemos relacionar o estresse oxidativo com a inflamação?

As ERO em excesso são capazes de gerar danos nas células que ativam o sistema
enzimático IKK (proteína cinase), que faz a translocação do fator NF-ĸB do citoplasma
celular para o núcleo. Este processo ocasiona a síntese de citocinas pró-inflamatórias, como
a IL-6, gerando a inflamação.
 A COVID-19 é caracterizada por um curso clínico heterogêneo. Enquanto a maioria
dos pacientes experimenta apenas sintomas leves, uma proporção relevante desenvolve
progressão grave da doença com aumento da hipóxia até síndrome de angústia respiratória
aguda.
Um estudo realizado por Herold e colaboradores (2020) em um hospital universitário
em Munique mostrou que níveis elevados de IL-6 estavam fortemente associados à
necessidade de ventilação mecânica em pacientes com COVID-19. Além disso, o risco de
insuficiência respiratória para pacientes com níveis de IL-6 muito altos (> 80 pg/mL) foi 22
vezes maior em comparação aos pacientes com níveis de IL-6 mais baixos. Dessa forma, o
estudo mostra que a IL-6 é um marcador eficaz em prever com alta precisão a insuficiência
respiratória e ajudar os médicos no tratamento dos pacientes em um estágio inicial.
Outro estudo (Han et al., 2020) mostrou a relação entre IL-6 e IL-10 como preditores
da gravidade da infecção. Os níveis dessas citocinas aumentaram significativamente nos
pacientes com sintomas críticos da COVID-19.
Referências
Guéant, J.L. et al. Blood myeloperoxidase-DNA, a biomarker of early response to SARS-
CoV-2 infection? Allergy. 2020;00:1–4. DOI: 10.1111/all.14533

Han, H. et al. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are
disease severity predictors. Emerging Microbes & Infections, v. 9, 2020.
https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1770129

Herold, T. et al. Elevated levels of IL-6 and CRP predict the need for mechanical ventilation
in COVID-19. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. 2020.
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.008

Perrotta, F. et al. Severe respiratory SARS-CoV2 infection: Does ACE2 receptor matter?
Respiratory Medicine, v. 168:105996, 2020. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.105996

Strabelli, T.M.V.; Uip, D.E. COVID-19 e o coração. Sociedade Brasileira de Cardiologia.

2020. https://doi.org/10.36660/abc.20200209