ALCALÓIDES TROPÂNICOS
2.1. Tropanois
1. Introdução
Alcalóides tropânicos tem em
comum a presença de um anel bicíclico
contendo nitrogênio, chamado de
anel tropano, quimicamente: 8-metil-
azabiciclo[3,2,1]octano. Formalmente,
pode-se dizer que o anel tropano é
formado por um anel pirrolidínico e um
piperidínico.
São conhecidos cerca de 200
alcalóides deste grupo, os quais são
distribuídos num pequeno número de
famílias de Angiospermas: Solanaceae
(encontrados em cerca de 20 gêneros),
Erythroxylaceae (Erythroxylon),
Proteaceae (Bellendena e Knightia), e
esporaticamente em alguns gêneros
isolados: Convolvulus e Calystegia
(Convolvulaceae), Bruguiera
(Rhizophoraceae), Phyllanthus
(Euphorbiaceae), Cochlearia
(Brassicaceae) e Heiteria (Olacaceae).
Do ponto de vista terapêutico,
(-)-hiosciamina e seu racemato
(±)atropina, são substâncias de especial
interesse. Elas apresentam
propriedades simpatolíticas e são o
ponto de partida do qual os químicos
orgânicos criaram a maioria dos
anticolinérgicos.
2. Estrutura dos alcalóides tropânicos
Com poucas exceções
(particularmente os pirano- e
dihidropirano-tropanos das Protaceae),
alcalóides tropânicos são ésteres de
álcoois tropânicos e ácidos de várias
estruturas, alifáticos ou aromáticos.
Estes álcoois podem ser
divididos em dois grupos, dependendo
da orientação da hidroxila na posição 3.
Derivados do 3α-tropanol são de longe
os mais comuns, e os do 3β-tropanol
são essencialmente específicos da
família Erythroxylaceae. Na ausência de
outros substituintes, os tropanois são
opticamente inativos. Os tropanois são
freqüentemente hidroxilados na
posição 6 ou 7 ou em ambas e as vezes
epoxilados 6-7. Quase todos os
alcalóides de Erythroxylaceae são
ésteres de ecgonina, o qual é um 3β-
tropanol substituído na posição 2 na
configuração β por um grupo
carboxílico.
2.2. Ácidos
Os ácidos que compõem
os alcalóides tropânicos podem ser
alifáticos (acético, butírico, isovalérico,
2-metilbutírico, ácido 2E,2metil-2-
butenôico, comumente conhecido
como ácido tíglico e ácido angélico) ou
aromáticos. No caso de ácidos
aromáticos, podem ser específicos,
como no caso do ácido (S)-(-)-trópico,
ou podem ser mais distribuídos no
reino vegetal como benzôico,
fenilacético, ácido cinâmico e seus
derivados. Estes ácidos raramente são
heterocíclicos.
1
 3. Alcalóides de Solanaceae e

2.3. Alcalóides
Alguns dos principais
representantes dessa classe de alcalóides
podem ser vistos na figura seguinte. As
configurações axial ou equatorial são
possíveis para a N-metila, mas, na
maioria das vezes a configuração
equatorial prevalece. Alcalóides que
são opticamente ativos como a (-)-
hiosciamina, são facilmente
racemizáveis. Um simples refluxo em
clorofórmio é suficiente para
transforma-lo em (±)-atropina. Apesar
de atropina ser relatada de várias
plantas, cabe um estudo mais profundo
para se determinar a possibilidade da
mesma tratar-se de um artefato.
Erythroxylaceae
Preparados de beladona já eram
conhecido dos antigos hindus e têm
sido usados por médicos a séculos. Na
idade média e Império Romano era
conhecida como planta da sombra da
noite, sendo freqüentemente usado em
envenenamentos. Na terapêutica, sua
importância se deve à sua ação
inibidora da acetilcolina,
antimuscarínica ou bloqueadora de
receptores muscarínicos colinérgicos.
A cocaína só foi detectada em
Erythroxylum coca Lam. e E.
novogranatense (Morris) Hieron. var.
truxillense, com variedades
domesticadas.

2
4. Origem biossintética
Alguns precursores estão
envolvidos na elaboração de alcalóides
tropânicos:
- Fenilalanina está na origem
dos ácidos aromáticos C6-C1 e C6-C3
como também do ácido trópico.
- Isoleucina é o precursor dos
ácidos alifáticos C5 tais como ácido
tíglico ou 2-metil-butanôico.
- Ornitina está na origem do
anel pirrolidínico do núcleo tropano.
- O acetato (na forma de
acetoacetil coenzima A ou malonil
coenzima A) contribui com átomos de
carbono adicionais necessários para
construir o anel piperidínico do núcleo
tropano.
4.1. Formação do núcleo
tropano
Ornitina, o precursor do
núcleo tropano, é rapidamente
descarboxilada para putrecina, a
qual é em seguida metilada para N-
metilputrescina. A oxidação de
N-metilputrescina leva a 4-
metilaminobutanal, o qual é benzôico, isovalérico, d-α-metilbutírico,
subseqüentemente ciclizado ao sal N-
metil-Δ1-pirrolineo. Em seguida, ocorre
a formação do anel piperidínico por
condensação com acetoacetato e
ciclização para tropinona via Reação de
Manich. O passo final é a redução da
cetona para formar o tropanol. Todos
os passos da formação podem ser
vistos na figura abaixo.
4.2. Formação do ácido trópico
O precursor desse
composto é a fenilalanina. Técnicas
com carbonos marcados, revelam que
ocorre uma migração do grupo
carboxílico de C-2 para C-3 com
retenção de configuração, no entanto,
o mecanismo dessa reação ainda
permanece inexplicado. Se sabe que o
acido fenil-lactico é um intermediário
obrigatório.
5. Ocorrência e quimiotaxonomia
Alcalóides tropânicos isolados
de várias espécies das famílias
Convolvulaceae, Dioscoreaceae,
Erythroxylaceae, e Solanaceae, exibem
a mesma estrutura básica. Todos são
ésteres de ácidos orgânicos (atrópico,
tíglico, trópico, truxílico e verátrico)
combinados com uma série de
hidraminas bicíclicas (metilecgonina,
nortropina, pseudotropina, escopina,
tropina e outros).
3
 Esses alcalóides estão presentes
em cerca de 20 dos 85 gêneros da
família Solanaceae, destacando-se
Atropa, Datura, Duboisia, Mandragora
e Scopolia, sendo encontrados porém
em menor número nas famílias
Erythroxylaceae, Convolvulaceae e
Dioscoreaceae. Todas as espécies
possuem misturas de alcalóides
tropânicos, principalmente com
hiosciamina e escopolamina, nas folhas
e sementes, enquanto que as folhas e
raízes apresentam misturas mais
complexas de ésteres tropínicos e de
outros derivados tropânicos.
Hyoscyamus niger L. é oficial em
muitos países e conhecida a muito
como espécie que contem hiosciamina
e escopolamina. H. muticus L. que
contém um teor maior de hiosciamina
e tetrametilputrescina também é usada
farmaceuticamente. Todas as espécies
estudadas do gênero contem
hiosciamina e escopolamina em folhas
e sementes.
A cocaína pode ser encontrada
nas folhas de Erythroxylon coca Lam. e
nas variedades domesticadas como a
var. spruceanum Bruck, também
conhecida como coca do Peru ou coca
de Java e em E. novogranatense
(Morris) Hieron var. truxillense
chamada de coca da Colômbia (coca-
truxilo).
6. Propriedades físico-químicas
Dentre os mais importantes
alcalóides tropânicos, devem ser
destacados os compostos da família
Solanaceae. Dentre estes, temos como
principais a hiosciamina e a
escopolamina. A hiosciamina é o
composto levógiro formado a partir do
ácido (-)-trópico. A Atropina é o
composto racêmico, isto é, (RS)-
hiosciamina, o qual parece não existir
na planta fresca. Aparentemente, a
mesma se forma durante os processos
de colheita, secagem e principalmente
de extração. Embora possa ser obtida
por síntese, a atropina ainda se obtém
de fontes naturais. Na forma de base
livre, é obtida como cristais incolores e
apresenta baixa solubilidade em água e
boa solubilidade em clorofórmio e
etanol. A forma de sulfato é a mais
utilizada quando se necessita de
solubilidade em veículos aquosos.
A escopolamina é o
estereoisômero levorotatório, isto é,
(S)-(-)-escopolamina (hioscina); em
meio alcalino ocorre a racemização,
resultando na mistura denominada
atroscina. Na forma de base livre é um
líquido viscoso solúvel em água. Forma
um mono-hidrato cristalino, de ponto
de fusão 59 oC. utilizada também na
forma de bromidrato e butilbrometo.
Nas folhas de coca pode ser
encontrado um outro grupo de
alcalóides considerado exclusivo para
as mesmas. Este grupo é formado por 3
tipos básicos de compostos.
a- Derivados da ecgonina:
cocaína, cinamoilcocaína e a cocamina
(α- e β-truxilina).
b- Derivados da tropina:
tropacocaína e valerina, os quais se
diferenciam dos anteriores pela
ausência da carboxila em C-2 e posição
α da hidroxila.
c- Derivados da higrina:
higrolina e cushohigrina, caracterizados
pelo N-metil-pirrolidina monocíclico.
Do ponto de vista comercial,
somente os derivados da ecgonina são
importantes. A composição da mistura
de alcalóides nas folhas varia de acordo
com a variedade da planta e o estágio
de desenvolvimento das folhas.
4
 A cocaína não pode ser obtida
diretamente das folhas de coca, devido
à dificuldade de separação da
cinamoilcocaína e cocamina. As bases
extraídas são hidrolisadas a ecgonina, a
qual é transformada por síntese parcial
em cocaína, através de esterificação
com metanol, seguida de benzoilação
do intermediário (éster metílico da
ecgonina). O sal mais utilizado é o
cloridrato, obtido como um pó
cristalino branco, inodoro, de sabor
amargo e acre, seguido de uma ação
anestésica sobre a língua.
7. Extração e caracterização
Os alcalóides tropânicos
comportam-se de forma semelhante à
maioria dos alcalóides. Seus sais (forma
natural presente na planta) são solúveis
em água e suas bases livres em
solventes orgânicos. Ao se usar a
marcha de alcalóides, deve-se evitar o
uso de bases fortes, pois, pode
acontecer a hidrólise dos ésteres
(atropina, cocaína) ou ainda promover
racemização como hiosciamina para
atropina.
Os reagentes gerais para
alcalóides (Dragendorff, Mayer,
Bertrand e Bouchardat) funcionam bem
com os tropânicos
O teste mais utilizado para
cocaína é a reação de coloração com
uma solução de tiocianato de potássio
a 2% em glicerina-água. Em caso
positivo esse teste desenvolve uma
coloração azul.
Pesquisa e indústria utilizam
hoje em dia métodos cromatográficos
para a detecção destes compostos. Os
métodos mais utilizados são CCD e
CLAE acoplada a espectrometria de
massas.
Existem ainda métodos
biológicos para detecção de alcalóides
tropânicos. No entanto, estes são
pouco utilizados na indústria
farmacêutica. Baseando-se na
propriedade de midríase, injeta-se uma
pequena quantidade da droga em um
camundongo. Doses mínimas de
atropina (0,002 mg) injetada
subcutaneamente em camundongos,
provocam a dilatação da pupila.
8. Atividades farmacológicas e
biológicas
Os alcalóides da beladona são
absorvidos rapidamente a partir do trato
gastrointestinal. Aplicados topicamente
nas mucosas, penetram na corrente
sangüínea. Tem limitada absorção pela
pele. A maior parte da atropina é
excretada intacta na urina e fezes nas
primeiras 12 horas após sua
administração. No entanto, os efeitos
oculares podem persistir por alguns
dias.
As ações antimuscarínica da
atropina e da escopolamina variam
quantitativamente. A escopolamina
tem ação mais potente sobre a íris, o
corpo ciliar e certas glândulas
secretoras (salivares, brônquicas e
sudoríparas), sendo a atropina mais
potente no coração, nos intestinos e
músculos bronquiolares, além de ter
ação mais prolongada. O fator
diferenciador principal nesses dois
compostos é o fato de que a
escopolamina causa depressão no SNC,
enquanto que a atropina, em doses
usadas clinicamente não causa esse
efeito e portanto torna-se a droga de
escolha.
Um dos efeitos mais conhecidos
das substâncias atropínicas é seu efeito
na dilatação da pupila (midríase) e
paralisador da acomodação visual
(cicloplegia).
A ingestão deliberada ou
acidental de alcalóides da beladona é
uma das principais causas de
5
intoxicação com medicamentos,
plantas ou extrativos vegetais.
Intoxicações podem ocorrer após a
ingestão deliberada, para efeitos
alucinogênicos, de medicamentos para
asma brônquica, que contenham
beladona. Existem casos de
intoxicações graves em crianças que
ingerem sementes de plantas que
contêm alcalóides tropânicos. No Brasil
os acidentes ocorrem especialmente
com espécies dos gêneros Datura e
Brugmansia.
Os efeitos farmacológicos da
cocaína serão descritos em drogas
vegetais clássicas.
9. Emprego farmacêutico
Medicamentos contendo
alcalóides tropânicos são utilizados para
diminuição de cólicas nos ureteres
provocadas por cálculos renais. São
usados também para combater os
espasmos brônquicos nas crises de asma
brônquica, nos espasmos do trato
gastrointestinal e em hipersecreção
gástrica. Estes compostos tem uso
também como anestésicos locais,
devido a sua ação dessensibilizando os
terminais nervosos.
Um outro uso importante é
como antídoto em envenenamentos
por inibidores da colinesterase, como
por exemplo, inseticidas
organofosforados e carbamatos.
Bromidrato de escopolamina e
sulfato de atropina são sais solúveis,
usados como por via oral, parenteral ou
na forma de solução oftálmica.
A cocaína é usada
terapeuticamente apenas como
anestésico local.
10. Drogas vegetais clássicas
10.1. Beladona
Nome científico: Atropa belladonna L.
Família botânica: Solanaceae
Parte usada: Folhas e sumidades
floridas
A beladona já era
provavelmente conhecida desde os
tempos antigos, no entanto relatos
exatos sobre a droga só aparecem no
início do século XVI. As folhas foram
introduzidas na London Pharmacopeia
de 1809.
O nome Atropa deriva de uma
das parcas da mitologia grega, a qual
era encarregada de interromper o “fio
da vida” e a designação popular
belladonna, deriva da Itália, onde as
mulheres utilizavam o sumo dos frutos
que dilatavam suas pupilas e as
tornavam “mais bonitas”.
Folhas de beladona são
utilizadas principalmente para
preparações internas, pela ação
antiespasmódica, em cólicas do trato
gastrintestinal e nos canais biliares e
para diminuir as secreções. As
preparações de raízes são de
preferência utilizadas externamente.
Dados químicos
As folhas de A.
belladonna L. contêm em média 0,3 a
0,5 % de alcalóides, sendo o principal a
(-)-hiosciamina. Pequena quantidade de
bases voláteis como nicotina, piridina e
N-metilpirrolina estão presentes, bem
como glicosídeos flavônicos e as
cumarinas escopoletina e escopolina. A
relação hiosciamina-escopolamina é de
20:1, fator diferenciador entre essa
espécie e estramônio e meimendro,
que são mais ricos em escopolamina.
As raízes contêm de 0,4 a 0,8 %
de alcalóides.
Dados farmacológicos e
toxicológicos
A droga, tanto partes
aéreas como raiz, tem ação
antiespasmódica sobre a musculatura
lisa do TGI, vesícula biliar e bexiga,
6
além de diminuir as secreções. Em
doses elevadas é estimulante do SNC,
podendo induzir o indivíduo ao coma
profundo.
A beladona é conhecida como
uma espécie altamente tóxica, tendo
sido utilizada como veneno desde os
tempos antigos. Todas as partes do
vegetal devem ser consideradas
tóxicas, no entanto, seu fruto preto, de
sabor doce, é responsável pela maioria
dos casos de intoxicação,
principalmente em crianças, nas quais,
3 a 4 frutos já podem ser considerados
letais. A intoxicação ocorre com secura
da boca e da pele, hipertermia,
dilatação das pupilas e dificuldade de
visão, sede e dificuldade de deglutição,
taquicardia, agitação, dor de cabeça,
estado de excitação, descoordenação
muscular, apatia, alucinações e perda
de consciência.
10.2. Coca
Nome científico: Erythroxylon coca
Lam. e E. novogranatense (Morris)
Hieron var. truxillense
Família botânica: Erythroxylaceae
Parte usada: Folhas
A espécie é um arbusto de
aproximadamente 2 metros de altura,
nativo da região Andina. A coca tem
longa tradição de uso indígena,
inclusive com utilização religiosa na
cultura dos Incas. Os espanhóis cedo
aprenderam as propriedades da coca e
por razões “econômicas” disseminaram
seu uso entre os trabalhadores
indígenas do Peru e Bolívia.
A sua importância está
relacionada com a presença de cocaína,
a qual foi isolada pela primeira vez por
Niemann em 1860. O uso clínico da
cocaína na Europa foi iniciado por
Sigmund Freud e Karl Koller durante a
segunda metade do século XIX. Até
1904, quando seu uso foi
definitivamente proibido, algumas
bebidas continham cocaína em sua
composição – Coca-cola®.
Existem mais de 200 espécies de
Erythroxylon, mas somente E. coca e E.
novogranatense var. truxillense contêm
quantidades consideráveis de cocaína.
Essas espécies e variedades são
cultivadas legal e ilegalmente no Peru,
Colômbia, Bolívia e Indonésia para a
obtenção de cocaína e para o uso das
folhas como complemento alimentar.
Dados químicos
A espécie E. coca
contem de o,2 a 0,8 5 de alcalóides,
sendo 90 5 cocaína. Esses alcalóides
podem ser divididos em 3, somente a
ecgonina possui importância comercial.
O método de extração da
cocaína praticada pelos produtores
ilegais da mesma, seguem um
procedimento parecido com o método
clássico de extração de alcalóides,
adaptado para as condições
rudimentares onde esses processos são
realizados. Inicialmente obtém-se a
pasta de coca, a qual por métodos de
purificação levam à cocaína pura, que
normalmente é adulterada (adição de
ácido salicílico, pó de mármore, etc.)
para aumento do rendimento.
Dados farmacológicos
A cocaína é absorvida
por todas as membranas e mucosas.
Sua meia vida plasmática é de
aproximadamente 1 hora. Aplicada
localmente, bloqueia o início da
condução do impulso nervoso.
Sua atividade começa com
sensações de euforia e bem estar. Após
pequenas doses, a atividade motora é
bem coordenada; com o aumento da
dose podem ocorrer tremores e crises
convulsivas. Os centros vasomotor e do
vômito podem também participar da
7
estimulçao e provocar emese. Dose de
50 mg de cocaína já provocam
alucinações. A estimulação central é
seguida por depressão. Os centros
medulares vitais são deprimidos,
resultando em morte por insuficiência
respiratória.

Referências bibliográficas

Bruneton, J. (1995) em
Pharmacognosy, Phytochemistry and
Medicinal Plants Pgs 643-674. Intercept
Ltd., London, England.

Bacchi, E.M. (2000) em

Farmacognosia, da planta ao
medicamento. (2a Ed.) Capítulo 30, Pgs
657-677. Editora da Universidade
Federal de Santa Catarina,
Florianópolis, SC.