linfócito B e o BCR

• Os anticorpos produzidos pelo fígado (tipo A na imagem) são chamados de células B-1 B.
o São formados durante o desenvolvimento fetal e perduram até a morte do indivíduo;
o Principalmente associados às mucosas.;
o Só são capazes de produzir anticorpos do tipo IgM;
o Ligam-se, principalmente, a antígenos não-proteicos;
o Mesmo sendo anticorpos, são considerados da imunidade inata.
• As células B2 da zona marginal do baço também sintetizam somente anticorpos do tipo IgM e que só
reconhecem antígenos não-proteicos.
o Estão intimamente relacionados a algumas doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso
sistêmico.
• O receptor das células B – BCR – nada mais é que uma molécula de IgM associada à membrana.

Estágios de maturação da célula B

 Estrutura da imunoglobulina

• Formada por quatro cadeias polipeptídicas.

o 2 cadeias pesadas idênticas e 2 cadeias leves idênticas.
▪ Braços do Y = local de reconhecimento do antígeno.
▪ Base do Y = parte constante da molécula que reconhece os fagócitos, liga-se às proteínas do
SC etc.
• As quatro cadeias polipeptídicas são mantidas juntas a partir de ligações ponte dissulfeto entre as
cadeias (intercadeias).
• Existem, também, pontes dissulfeto intracadeia que mantém os domínios das cadeias unidos.
o Cadeia leve = dois domínios;
▪ Domínio variável de cadeia leve = VL (localizado nas pontas, onde há a ligação ao antígeno);
▪ Domínio constante de cadeia leve = CL;
o Cadeia pesada = quatro domínios.
▪ Domínio variável de cadeia pesada = VH (localizado nas pontas, onde há a ligação ao
antígeno);
▪ Domínio constante de cadeia pesada = CH (1, 2 e 3);

O domínio ig
• Os domínios recebem esse nome porque apresentam,
além de função distinta, uma estrutura tridimensional
característica.
o Dobramento proteico específico – dobramento de
imunoglobulina.
▪ Consiste em 7 folhas beta antiparalelas,
conectadas entre si por loops.
▪ Esse dobramento apresenta alta estabilidade e
permite a alternância entre estruturas secundárias
(folhas β) e estruturas flexíveis (loops).
• Essas características fornecem certa
plasticidade à molécula, que é capaz de
manter-se estável e flexível ao mesmo tempo.
 Organização do lócus de ig (h)

• Na medula óssea, são gerados diferentes clones de linfócitos B, cada um com um receptor, que vão
reconhecer determinado antígeno.
o Virtualmente, o corpo humano se prepara para encontrar qualquer tipo de antígeno.
• O domínio variável dos anticorpos não possui um gene responsável por sua codificação.
o Em vez disso, ele é formado segmentos gênicos reunidos aleatoriamente para gerar o domínio
variável das cadeias (pesada e leve).
• O gene que codifica determinado domínio variável de cadeia pesada é composto por um segmento
gênico V, um segmento D e um segmento J.
o L codifica o peptídeo sinal.
• Os demais domínios, constantes, são codificados por uma série de blocos gênicos:
o C: codifica domínios constantes de IgM;
o C: codifica domínios constantes de IgD;
o Cγ: codifica domínios constantes de IgG;
o C: codifica domínios constantes de IgE;
o Ca: codifica domínios constantes de IgA.
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• Na diferenciação dos linfócitos pró-B para pré-B, há o surgimento de um pré-BCR, constituído de cadeia
pesada de anticorpo.
o A cadeia pesada surge na superfície da célula trazendo consigo peptídeos acompanhantes que a
estabilizarão no local.
o Nessa etapa da diferenciação, há a expressão de RAG e de TdT.
▪ RAG = enzima recombinase que age na recombinação do DNA. Responsável por reunir os
segmentos gênicos V, D e J para formar o domínio variável da cadeia pesada.
▪ TdT = enzima desoxinucleotidil-transferase terminal, age como polimerase de DNA porque
transfere deoxinucleotídeos para uma extremidade terminal 3’OH livre do DNA.
• Não precisa de molde/fita guia.
 Organização dos genes nos loci de ig

• Processo de recombinação ocorre no cromossomo.

• Enzima RAG, ao ser expressa, age sobre o lócus de cadeia pesada de um cromossomo ligando o DNA
de um segmento gênico J a um segmento D.
o Enzima cliva o DNA e justapõe os segmentos.
o O DNA cromossomal presente entre os dois segmentos que serão justapostos é excisado e,
posteriormente, degradado.
• Depois, a enzima age novamente ligando ao segmento recém formado DJ um segmento V.
o Novamente, o DNA entre o V e o segmento DJ é excisado e degradado.
• Chega-se, assim, ao DNA rearranjado, com os segmentos VDJ sobrepostos para formar o domínio
variável da cadeia pesada.
• A partir do cromossomo que foi rearranjado, o DNA é transcrito em um mRNA que contém L (peptídeo
sinal), VDJ rearranjado e os dois primeiros domínios constantes do anticorpo.
o Íntrons serão removidos, gerando um RNA maduro por processamento (splicing) alternativo.
• RNA maduro é, então, traduzido em um polipeptídio com seu peptídeo sinal direcionando-o para o
retículo endoplasmático.
o A peptidase sinal irá clivar o
peptídeo de forma a surgir no
lúmen do reticulo uma cadeia
pesada de IgM ou IgD.
• Receptor da célula B é constituído
por uma cadeia pesada do tipo
IgD ou IgM.
o Possuem os mesmos
aminoácidos e reconhecem os
mesmos antígenos, porque a
troca de IgM para IgD é feita
somente na porção dos
domínios constantes por
splicing alternativo.
• As cadeias leves só possuem os segmentos V e J, logo, seu rearranjo gênico possui apenas uma etapa:
o A enzima RAG é expressa novamente e entra em ação e realiza a justaposição se um segmento V
e um segmento J.
o O segmento VJ rearranjado é transcrito em um mRNA primário com a região constante, os íntrons
são excisados para gerar o mRNA maduro.
o O peptídeo sinal o encaminhará para o retículo endoplasmático e, lá, encontrará o gene da cadeia
pesada, formando a molécula do receptor.

Geração de diversidade
• Considerando a existência de diferentes segmentos V,
diferentes segmentos D e diferentes segmentos J, o
domínio variável tem, de fato, grande variabilidade.
o Diferentes combinações.
• Quando a RAG corta o DNA para fazer a justaposição, ela
libera uma extremidade 3’OH livre nesse DNA.
o Isso faz com que a enzima TdT se ligue à fita, iniciando
a adição de nucleotídeos sem a necessidade de um
molde.
▪ Diversidade de junção.

O linfócito b amadurece e produz anticorpos

• Apenas uma pequena porção dos linfócitos que começam o processo de diferenciação na medula
conseguem, de fato, tornar-se uma célula madura (e naïve) que sairá da medula para a periferia.
o É antígeno-independente ➔ o antígeno que a célula vai ter como alvo ainda não foi reconhecido.
Ela reconheceu, apenas, os antígenos próprios da medula como um controle de qualidade.
o Pode ser que nos linfonodos ou no baço essa célula B encontre seu antígeno específico. Assim,
sofrerá mais um processo de diferenciação – agora na periferia – e se tornará um plasmócito.
▪ Plasmócito ➔ célula especializada na produção e secreção de anticorpos.
• O primeiro anticorpo a ser produzido quando há o reconhecimento antigênico é aquele expresso na
membrana da célula B.
o Passará a ser secretada (solúvel).
o Por isso, o IgM é o primeiro anticorpo a aparecer em resposta a um dado antígeno.
 Ordem da expressão de genes de ig(h)
• Os seres humanos são diploides, ou seja, possuem dois
alelos de um mesmo cromossomo;
o Isso significa que, se existe um lócus de domínio
variável de cadeia pesada em um cromossomo,
esse lócus existe também no outro cromossomo.
• O processo de recombinação começa, primeiro, em
apenas um dos dois alelos que possui o lócus de Ig de
cadeia pesada.
o Há um checkpoint: se o rearranjo gênico foi
produtivo, o processo continua e se forma a
cadeia pesada. Caso contrário, o processo é
pausado e começa o rearranjo no outro alelo.
o Caso nenhum dos dois alelos
• No caso das cadeias leves, tem-se dois loci em dois
cromossomos diferentes, ou seja, existem quatro
possibilidades de recombinação para o domínio
variável de cadeia leve.
• Posteriormente, quando o processo de formação da
cadeia pesada foi completo com sucesso, inicia-se o
processo de formação do domínio variável da
cadeia leve.
o Caso a primeira possibilidade não dê certo,
podem ser feitas até 3 novas tentativas. Caso
nenhuma dê certo, a célula é enviada para
apoptose.
o 1ª e 2ª - 
o 3ª e 4ª – λ

Classes de imunoglobulinas
• Na imagem: IgG, IgD, IgE, IgA e IgM.
• IgA ➔ secretada nas mucosas, é formada por duas
subunidades unidas por um polipeptídeo de junção.
• IgM ➔ quando secretada, é um pentâmero e “Y”,
unificadas por uma cadeia de junção.