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TUTORIAL 1) Sintomas crônicos

Objetivo 1) Caracterizar a epidemiologia, etiofisiopatologia, quadro clínico, diagnóstico e


tratamento da tuberculose e da paracoccidioidomicose.
Resumo xerox
Xerox – Tratado de Infectologia

Medicina Interna – Cecil 23ª ed.

TUBERCULOSE
- A tuberculose é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis. Tem
algumas características marcantes, que incluem a transmissão pelo ar de paciente a paciente,
um longo período de latência entre a infecção inicial e a ocorrência da doença clínica
(tuberculose), a resposta granulomatosa associada à intensa inflamação e lesão tissular e a
preferência pelo acometimento pulmonar, embora muitos outros órgãos possam ser
comprometidos.

ETIOLOGIA:
- Micobactérias são bacilos aeróbios, pequenos, em bastonete e não esporulantes. O gênero
Mycobacterium possui um grupo de microrganismos tão próximos que são conhecidos como o
"complexo da tuberculose": M. tuberculosis, Mycobacterium bovis (bacilo da tuberculose
bovina, antigamente uma causa importante de TB transmitida pelo leite não pasteurizado e,
hoje, a causa de uma pequena porcentagem de casos no mundo todo), Mycobacterium
africanum e Mycobacterium microti. No entanto, dadas as características epidemiológicas,
clinicas, terapêuticas e de saúde pública do M. tuberculosis, o termo tuberculose deve ser
usado unicamente à infecção ou à doença causadas por este organismo. As doenças causadas
por outros microrganismos deste gênero devem ser chamadas de "micobacterioses por M. x" e
nunca como “tuberculose atípica" ou mesmo "tuberculose devida a...”
- As micobactérias são organismos encontrados abundantemente no solo e na água.
Entretanto, o M. tuberculosis adaptou-se tão bem ao homem que não possui nenhum
hospedeiro natural além do corpo de indivíduos infectados e/ou doentes. Embora a doença
ocasionada por cepas identificadas como M. tuberculosis tenha sido relatada raramente em
primatas, elefantes e outros mamíferos, presume-se que os animais adquiriram a infecção do
homem.
- A parede celular das micobactérias contém grandes concentrações de lipídios ou ácidos
graxos, o que as torna resistentes às técnicas convencionais de coloração. Podem ser coradas
com alguns corantes como carbol-fucsina pela exposição à alcalinidade ou ao calor. Após a
coloração, esta é resistente ao ácido-álcool, técnica descolorante potente, que constitui a base
para denominar estes bacilos de álcool-ácidorresistentes (BAAR).
- Os lipídeos (p.ex. ácidos micólicos) da parede celular estão ligados a arabinolactanos e
peptidoglianos subjacentes. Essa estrutura também reduz a eficiência da maioria dos
antibióticos. Outra molécula da parede celular das micobactérias, a lipoarabinomanana, está
envolvida na interação do patógeno com o hospedeiro e facilita a sobrevida do M. tuberculosis
no interior dos macrófagos.
- O M. tuberculosis e a maior parte das outras micobactérias têm crescimento lento; seu
período de duplicação, na maioria dos meios, é de 18 a 24 horas. Em meios sólidos, as colônias
levam, normalmente, 2,5 a 5 semanas até se formarem; assim, tem havido grande interesse no
desenvolvimento de novas técnicas, rápidas, para indicar presença, espécie e suscetibilidade a
antibióticos das micobactérias, inclusive o M. tuberculosis.

EPIDEMIOLOGIA:
- No contexto mundial, a tuberculose é uma das principais causas de mortalidade por doenças
infecciosas em adultos. A maioria dos casos de tuberculose deve-se à reativação tardia da
infecção primária nos pulmões ou áreas extrapulmonares. A progressão rápida para doença
clinica ocorre em poucos casos de nova infecção, em pessoas que não conseguem apresentar
resposta imune adequada. Os grupos de alto risco para tuberculose são crianças de até os 4
anos de idade, idosos enfermos e imunocomprometidos, inclusive os infectados pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV) ou os portadores da síndrome da imunodeficiência adquirida
(AIDS) e os receptores de transplantes de órgãos, além dos portadores de doença
imunossupressiva ou em quimioterapia. Mais recentemente, o tratamento de doença
reumatológica ou de doença intestinal inflamatória com antifator de necrose tumoral (anti-
TNF-a) tem sido associado à reativação da tuberculose.
- A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que, aproximadamente, um terço da
população mundial tenha infecção latente por M. tuberculosis. Deste grupo, 8 a 10 milhões de
casos de tuberculose surgem a cada ano, e a OMS estima que, pelo menos, 50% destes casos
são formas infectantes da doença. As regiões em que a infecção e a doença são mais comuns
incluem as nações insulares do Pacifico (exceto Japão), a Ásia, o subcontinente indiano, a
África subsaariana e a América Latina, a Rússia e as antigas Repúblicas Soviéticas. Por conta de
tratamento obsoleto, inadequado ou não disponível, 2 a 3 milhões de pessoas por ano morrem
devido à tuberculose. A OMS estima que mais de 25% das mortes evitáveis nas nações em
desenvolvimento atribuem-se à tuberculose.
- A taxa de incidência de tuberculose nos EUA diminuiu de modo consistente de 1953 a 1984;
entretanto, de 1985 a 1992, houve um crescimento substancial da mesma. Elementos que
favoreceram este aumento incluem infecção por HIV, imigração e, principalmente, a
deterioração da infraestrutura de saúde pública nas grandes cidades norte-americanas. Em
resposta a este crescimento de incidência, os programas de tratamento foram reforçados e
foram instituídas medidas visando à redução da transmissão hospitalar.
- Entre os americanos que não são brancos, a tuberculose é essencialmente uma doença de
adultos jovens, com pico de incidência entre 25 e 44 anos. Em comparação, o pico de
incidência entre brancos ocorre aos 70 anos ou mais, presumivelmente por conta da
reativação de infecção latente contraída em idade mais precoce.
- A infecção por HIV e a AIDS têm contribuído para o aumento nas taxas de incidência de
tuberculose de três importantes formas. Primeiramente, indivíduos com infecção latente por
M. tuberculosis e que adquirem o HIV passam a ter um risco bem maior de reativação, já que
sua capacidade imunológica tende a diminuir. Segundo, as pessoas com HIV ou AIDS podem
também estar sob maior risco de contrair nova infecção por tuberculose, provavelmente
devido a fatores biológicos (p. ex., como defesa diminuída) e a situações (p. ex., permanecer
mais tempo em ambientes de alto risco, como hospitais). Terceiro, os adultos jovens com
tuberculose e infecção por HIV transmitem a doença às pessoas com quem vivem.
- A tuberculose é uma doença de notificação obrigatória em nosso meio. O Brasil encontra-se
em 16º lugar entre os 22 países que concentram 80% de todos os casos de tuberculose.
Estima-se que haja, anualmente, 97.000 casos novos, dos quais 80.000 são notificados, com
5.000 mortes por ano, constituindo-se na quarta causa de morte por doença infecciosa em
nosso meio.
- Os estados que concentram as maiores incidências são Rio de Janeiro e Amazonas, com 73; e
a menor incidência é Goiás, com 15 casos/1.000 habitantes. A mortalidade por tuberculose
encontra-se em queda, e a maior taxa ocorre no Rio de Janeiro. A distribuição da doença por
sexo e idade mostra que homens de 40 a 59 anos têm maior taxa de incidência. Pessoas com
até 8 anos de educação apresentam taxas mais elevadas de mortalidade com relação aos que
possuem mais de 8 anos de educação formal. A população de maior vulnerabilidade é a de
moradores de rua, com taxa de incidência 60 vezes maior, seguida por presidiários, com 40
vezes, e indígenas, com 4 vezes a incidência nacional.
- Com relação à coinfecção tuberculose/HIV, observa-se que a tuberculose é a segunda
condição mais associada à AIDS.

TRANSMISSÃO:
- A infecção se espalha quase de forma exclusiva pela aerosolização das secreções respiratórias
contaminadas. Os pacientes com doença pulmonar cavitada, a caverna tuberculosa, são os
principais infectantes, já que tossem com frequência e seu escarro contém grande número de
bacilos.
- Para que ocorra a infecção, os bacilos precisam chegar aos espaços aéreos distais dos
pulmões (os alvéolos) onde não estão sujeitos à varredura pelo sistema mucociliar. Para
alcançar os alvéolos, os bacilos precisam estar suspensos em unidades muito pequenas que se
comportam como o próprio ar. Estas partículas são resíduos desidratados das menores
partículas geradas por manobras expiratórias de alta velocidade; procedimentos que induzem
tosse, como a broncoscopia e a intubação endotraqueal, são particularmente propensos a
gerar partículas infectantes. Estas gotículas têm tamanho estimado de 0,5 a 3 μm de diâmetro,
podendo permanecer suspensas no ar ambiente por horas até que, inaladas, atravessem as
vias aéreas e atinjam os alvéolos.
- Embora os pacientes com cavernas tuberculosas expectorem grandes quantidades de bacilos,
a chance de gerarem partículas infectantes é relativamente pequena. Contactantes
domiciliares de pacientes com doença pulmonar extensa, apresentando tosse produtiva por
semanas ou meses antes do diagnóstico, têm, em média, um risco menor que 50% de estarem
infectados. O caso normal de tuberculose é de baixa infectividade, quando comparado a
doenças de contágio pelo ar, como o sarampo. Entretanto, há casos incomuns com taxas de
transmissão altíssimas; os fatores específicos relevantes nestes casos ainda não foram
elucidados.
- A transmissão também ocorre por meio de aerossóis gerados por desbridamento de lesões
ou na troca de curativos em abscessos de pele ou tecidos moles causados por M. tuberculosis.
Manipulação tissular como a que ocorre em autópsias e inoculação direta de tecidos moles por
instrumental infectado ou fragmentos de ossos já foram descritas. Fômites (qualquer partícula
capaz de transportar patógenos) não desempenham papel relevante na transmissão.

FISIOPATOLOGIA
- O histórico natural e os vários quadros clínicos associados à tuberculose são intimamente
ligados à resposta imunológica do hospedeiro. O bacilo da tuberculose não sintetiza toxinas
clássicas; em vez disso, a doença inflamatória e a destruição tissular que caracterizam a doença
são mediadas por produtos gerados pelo próprio hospedeiro durante a resposta imunológica à
infecção.
- Para iniciar uma infecção, o bacilo da tuberculose precisa se instalar nas células fagocíticas no
interior do organismo. Quando um macrófago alveolar não ativado fagocita um bacilo
tuberculoso, ele provê de início um ambiente nutritivo em seu fagossomo no qual o bacilo
sobrevive e se replica. Na realidade, parte da estratégia do bacilo da tuberculose está em sua
capacidade de evitar a união do fagossomo com o lisossomo. Entretanto, as células fogocíticas
infectadas liberam substâncias que atraem uma variedade de células imunes efetoras,
incluindo monócitos derivados do sangue periférico, células dendríticas e linfócitos T. As
células dendríticas, que são as apresentadoras de antígenos primárias, participam tanto no
processo inflamatório local quanto do início do processo imune mais abrangente, após a
migração aos linfonodos regionais. Estudos recentes sugerem um papel significativo dos
receptores tool-like no mecanismo de defesa inata contra a tuberculose.
- Este encontro inicial em geral se estende por períodos variáveis, de poucas semanas a alguns
meses, durante os quais a população bacilar prolifera abundantemente e passa por vários
graus de disseminação. Os tecidos mais semeados durante a bacilemia - como os ápices dos
pulmões, os rins, os ossos, meninges e outras áreas extrapulmonares- são os focos comuns da
tuberculose de reativação. As defesas do hospedeiro são estimuladas pelas interações
complexas entre fagócitos mononucleares e vários subconjuntos de células T. Esta imunidade
celular se assemelha, mas não é idêntica à hipersensibilidade tardia. A hipersensibilidade
tardia está associada ao desenvolvimento da reação tuberculínica, uma resposta iniciada 48 a
96 horas após a injeção intradérmica de antígenos proteicos da tuberculose (p. ex., derivados
purificados de proteínas [PPD). A reatividade ao teste cutâneo normalmente se desenvolve de
4 a 6 semanas após a infecção, mas em alguns registros, foram observados intervalos de até 20
semanas. Embora não se conheça ao certo qual a porcentagem de indivíduos recém-infectados
que não desenvolve a hipersensibilidade tardia, sabe-se que mais de 20% dos adultos com
tuberculose ativa não reagem ao PPD.
- Conforme as defesas vão atingindo seu nível máximo, ocorre a regressão dos numerosos
focos granulomatosos disseminados nos pulmões, nos linfonodos e em outras áreas
espalhadas. Em geral, o único registro deste duelo é a reatividade cutânea ao teste
tuberculínico. Em uma minoria dos casos, um ponto residual pequeno e único da infecção
primária (i. e., o nódulo de Ghon) surge no parênquima pulmonar; por vezes, este é
acompanhado por calcificações em linfonodos hilares ipsilaterais. Alguns pacientes também
apresentam infiltrados fibronodulares em ambos os ápices (i. e., os focos de Simon); as lesões
parecem ser resíduos de doença subclínica nestes pontos. Este estado inativo, assintomático e
não infeccioso é conhecido como infecção latente por M. tuberculosis.
- O bacilo da tuberculose sofre mutações espontâneas que podem conferir resistência aos
diversos medicamentos antituberculose. Estas mutações ocorrem em frequência previsível e
são independentes entre si, podendo resultar na resistência para apenas uma droga ou classe
de drogas. Nas cavernas tuberculosas, a população de bacilos é tão grande que há sempre uma
pequena quantidade de bactérias resistentes a cada um dos medicamentos-padrão.
Entretanto, considerando que as mutações são independentes, existe uma probabilidade
muito baixa de resistência espontânea a duas ou mais drogas por um único bacilo.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DOENÇA PULMONAR:


- Devido à disseminação decorrente da bacilemia observada na infecção primária, a
tuberculose pode causar doença extratorácica, além do acometimento pleuropulmonar. Os
hospedeiros imunocompetentes tendem a apresentar doença restrita ao pulmão ou a outro
local, enquanto os que têm defesas mais deprimidas desenvolvem doenças multifocais ou
mesmo disseminadas.
- Em geral, excluída a influência da infecção por HIV; cerca de 80% dos adultos apresentam
doença parenquimatosa pulmonar exclusivamente, 15% tem doença extrapulmonar, e 5% tem
doença intratorácica e extratorácica. Embora muitos pacientes se queixem de febre, uma
proporção substancial não apresenta febre na avaliação.
- Os sintomas clássicos envolvem tosse, febre e sudorese. A tosse é praticamente certa em
todos os casos; em geral, é seca no início e vai progredindo com aumento no volume de
secreções purulentas, por vezes apresentando raias de sangue ou hemoptises macroscópicas.
A sensação de febre é comum com a progressão da doença; as temperaturas variam de
subnormais a muito elevadas. Sudorese, incluindo diaforese noturna, é típica. Outras queixas
comuns são mal-estar, fadiga, perda de peso, dor torácica não pleurítica e dispneia.
- Os sinais podem ser discretos até que a doença atinja estágios avançados. Febre com picos de
até 40 a 41ºC, geralmente no período vespertino, ocorre em pacientes nos mais variados
estágios e formas de tuberculose. Crepitações localizadas são achados precoces; roncos fortes
surgem conforme as secreções se tornam mais volumosas e persistentes; sinais de
consolidação pulmonar raramente são percebidos. Pequenos sibilos e/ou murmúrio vesicular
no local podem ser ouvidos em pacientes com estreitamento das vias aéreas peri ou
endobrônquicas. Todavia, alguns pacientes com anormalidades radiográficas bastante
extensas têm ruídos adventícios mínimos ou ausentes à ausculta.
- A grave caquexia observada na doença pulmonar avançada (i. e., síndrome consumptiva)
raramente está presente na tuberculose extrapulmonar.
DIAGNÓSTICO:
- Em adultos normais, o teste tuberculínico (PPD) revela falso negativo em 20% a 25% no
momento do diagnóstico da doença, e o clinico não deve descartar o diagnóstico de
tuberculose pela ausência de febre ou por teste cutâneo negativo em pacientes com outras
manifestações clínicas típicas da doença.
- Aparentemente, ensaios de liberação de interferon-y de sangue total ou células
mononucleares após estimulação por antígenos micobacterianos selecionados são mais
sensíveis e específicos do que o teste tuberculínico (PPD). Um ensaio foi aprovado para uso
nos Estados Unidos, mas a adoção clinica deste ensaio dependerá da demanda técnica e de
custos.
- A radiografia de tórax é essencial ao diagnóstico de tuberculose pulmonar. Há infiltrado
fibronodular das regiões apicais de um ou ambos os pulmões na maioria dos casos. Conforme
avançam, estas lesões crescem e se tomam floculadas ou, com degradação marginal, as lesões
coalescem, e a cavitação se desenvolve devido à intensa inflamação local, a qual produz
necrose e consumo dos tecidos moles. Os pontos mais comumente acometidos na tuberculose
por reativação em adultos são, em ordem decrescente, os segmentos posterior e apical do
lobo superior direito, o segmento apical posterior do lobo superior esquerdo e os segmentos
superiores dos lobos inferiores. Observa-se comprometimento das regiões inferiores dos
pulmões em menos de 15% dos adultos HIV negativos na avaliação inicial; ocorre com maior
frequência em diabéticos e nos pacientes com acometimento peribrônquico e endobrônquico
relevantes. Derrames pleurais ou adenopatia hilar são pouco comuns em pacientes com
tuberculose pulmonar de reativação.
- O diagnóstico especifico é feito por meio de esfregaços e culturas de escarro. Alguns
laboratórios contemporâneos ainda usam as clássicas colorações álcool-ácidorresistentes (i. e.,
Ziehl-Neelsen ou
Kinyoun); entretanto, a maior parte adota o método álcool-ácidorresistente modificado, a
auramina-O, uma coloração fluorescente à radiação ultravioleta. Com esta técnica
fluorocrômica, as micobactérias tornam-se mais facilmente discerníveis (i. e., contraste
amarelo-brilhante em fundo negro) do que nos outros métodos (i.e., no vermelho com fundo
azul e branco). A detecção de BAAR ao exame microscópico de secreção respiratória associada
a achados clínicos, epidemiológicos e radiográficos compatíveis sugere fortemente
tuberculose. Entretanto, a microscopia não é específica, pois outras micobactérias podem ser
encontradas no escarro. O teste não é muito sensível; a probabilidade de haver esfregaços
positivos depende muito da extensão do acometimento pulmonar. De modo geral, quando há
cavidades visíveis e não há tratamento prévio, os resultados da microscopia são positivos. Por
outro lado, com os padrões não cavitários miliares ou fibronodulares na radiografia, os
resultados negativos são comuns à microscopia; 50% a 60% dos pacientes com tuberculose
pulmonar ativa produzem escarro com esfregaço BAAR positivo. As culturas são o padrão ouro
para o diagnóstico; entretanto, com os métodos atuais geralmente são necessárias 3 a 6
semanas para cultura e identificação da espécie. Técnicas mais rápidas de cultivo e
identificação utilizando meios aquosos e/ou métodos radiométricos, cromatográficos ou de
biologia molecular têm reduzido substancialmente o tempo necessário.
- Técnicas com amplificação de ácidos nucleicos oferecem resultados em 1 a 2 dias; estes
testes são particularmente úteis para diferenciar a tuberculose das micobacterioses
ambientais, como o complexo Mycobacterium avium. Eventualmente, o diagnóstico pode ser
estabelecido com base nos sintomas, achados radiográficos e resposta ao tratamento empírico
sem a confirmação por cultura. Dada à importância clínica da resistência às drogas de primeira
linha recomenda-se o teste de suscetibilidade em todos os casos de isolamento de M.
tuberculosis.
- O controle da tuberculose inclui tratamento da infecção latente para prevenir a doença
clinica ativa, vacinação com o bacilo Calmette-Guérin (BCG) e medidas para limitar a
disseminação hospitalar.
- A diversidade de apresentações clínicas dos pacientes com tuberculose pulmonar, a redução
na proporção de pacientes com sintomas clínicos evidentes e o aumento nas porcentagens de
pacientes com resultados radiológicos atípicos, dificultam a detecção dos casos. Comorbidades
associadas à doença também dificultam o diagnóstico. Interessante ressaltar que a tuberculose
infantil possui como característica que em parte dos casos é abasilífera, ou seja, o número de
bactérias nas lesões indica não haver doença, além disso, o resultado do teste de escarro é
dificultado pela criança ser incapaz de expectorar como o adulto.
- Os testes imunológicos disponíveis são o teste tuberculínico e ensaios de liberação de
interferon-gama (IGRAs, do ingles Interferongamma release assay). O IGRA fundamenta-se na
resposta do hospedeiro a duas proteínas, ESAT-6 e CFP-10. Elas são fortes indutoras da
secreção de interferon-gama (IFN-γ) pelo paciente, são produzidas apenas pelas bactérias do
complexo M. tuberculosis e por todas as cepas patogênicas de M. bovis, estando ausentes no
BCG e na maioria das micobactérias não tuberculosas. Nesse teste, sangue total ou células
mononucleares do sangue periférico, oriundos do paciente, são expostos aos antígenos ESAT-6
e CFP-10 que, produzidos em laboratório, estimulam os linfócitos T a secretarem IFN-γ. Se o
paciente já teve contato com a micobactéria, causadora de TB, os linfócitos T de memória irão
secretar grande quantidade de IFN-γ. No IGRA, pode ser detectada a secreção de IFN-γ, pelo
método de ELISA, ou a quantidade de linfócitos T secretores de IFN-γ, pela técnica ELISPOT.
- O achado de BAAR em espécimes como escarro ou lavado brônquico é o método
confirmatório da TB pulmonar. No entanto, a sensibilidade desse método é reconhecidamente
baixa, variando entre 50% e 80%. Considerando que aproximadamente metade dos pacientes
com TB pode apresentar baciloscopia de escarro negativa, é indicado o início do tratamento
com tuberculostáticos, visando beneficiar o paciente e contribuir para o controle da TB na
comunidade. Contudo, essa recomendação é justamente um dos fatores responsáveis pelo
tratamento equivocado de pacientes com PCM como se fossem TB positivos abacilíferos. O
indicado seria, antes da medicação, realizar exames mais sensíveis, como broncoscopia,
tomografia de tórax e, sobretudo, cultura de amostras pulmonares, incluindo biópsia
transbrônquica, líquido pleural, entre outros para confirmação da TB. Os preditores para a TB
pulmonar, quando a baciloscopia resulta negativa, incluem: teste da tuberculina,
linfadenopatia cervical ou mediastinal, lesões cavitárias nos pulmões, história de contato com
TB, tosse por mais de três semanas e perda de peso. Alterações radiológicas causadas na PCM
e TB não são específicas nem fecham diagnóstico para qualquer das doença.
- Os pacientes que não têm diagnóstico bacteriológico de TB (baciloscopia e cultura negativas),
segundo o Ministério da Saúde (MS) devem ser encaminhados para locais de referência, com
mais condições de fazer o diagnóstico diferencial.

TRATAMENTO:
- Uma vez que, em geral, são necessárias de 3 a 8 semanas para cultivar e identificar as
espécies, o tratamento da maior parte dos pacientes tem início antes do estabelecimento do
diagnóstico definitivo. O diagnóstico normalmente se dá com base em uma amálgama de
informações de anamnese, dados epidemiológicos e radiográficos e exames histopatológicos
ou secreções e achados microscópicos.
- Pacientes com tuberculose ativa devem ser submetidos a tratamento com múltiplas drogas, a
fim de acelerar a eliminação das bactérias e, além disso, inibir o surgimento de cepas
mutantes resistentes às drogas, que podem significativa e permanentemente comprometer o
desfecho do tratamento. De acordo com o princípio da poliquimioterapia, os bacilos
resistentes à isoniazida (INH) são eliminados pela rifampicina (RIF), e os resistentes à RIF são
eliminados pela INH. Nos estágios iniciais do tratamento, quando a carga bacilar é maior, pelo
menos dois agentes efetivos precisam ser usados.
- Se não houver adesão do paciente e este interromper um de seus medicamentos sem o
conhecimento do clínico, os mutantes não cobertos podem proliferar e levar à falha do
tratamento ou a recidivas associadas à resistência adquirida as drogas. Quando isto ocorre de
maneira repetida, origina-se a resistência multidroga. Estes organismos podem inocular outras
pessoas e gerar tuberculose multidrogarresistente inicial.
- Além de combater a resistência multidroga, a poliquimioterapia pode reduzir a duração
necessária ao tratamento pela contribuição singular dos vários agentes. Um tratamento com
INH e etambutol (EMB) leva 18 meses para curar um caso típico de tuberculose pulmonar. A
adição da RIF a INH reduz a duração a 9 meses e, quando a fase inicial de 2 meses de
pirazinamida (PZA) é somada à INH e RIF, obtém-se a cura em 6 meses.
- A INH e a RIF são os agentes principais em qualquer prescrição, baseando-se na sua alta
atividade bactericida e baixa toxicidade. A PZA tem função especial ao promover redução
rápida e precoce do volume bacteriano; nos casos suscetíveis à droga, a PZA deve ser
empregada apenas por 2 meses para produzir este efeito. O EMB é usado a princípio para
evitar a resistência à droga nos casos com padrão de resistência desconhecido inicialmente e
grandes volumes de bactérias; o EMB pode ser suspenso, se a suscetibilidade for
documentada, ou mantido, se confirmada a resistência. A importância da estreptomicina,
agente parenteral, vem diminuindo na moderna tisiologia diante dos problemas decorrentes
da administração regular de injeções intramusculares; no entanto, para pacientes com grandes
acometimentos por tuberculose, a estreptomicina pode ser empregada para acelerar a
atividade bactericida inicial. A rifapentina é uma variação potente e de ação prolongada da
rifampicina. Tem sido usada basicamente em regimes semanais de manutenção. Ensaios
recentes usando INH e rifapentina em doses semanais durante a fase de manutenção (3 a 6
meses) exibiram taxas totais de falha terapêutica e recidiva pouco acima dos controles, com
doses de INH e RIF duas ou três vezes por semana. Assim, a INH e a rifapentina na manutenção
são encorajadas apenas a pacientes sem cavitação pulmonar, e cujo escarro tem esfregaço
livre de BAAR após 8 a 9 semanas de tratamento. Pelo possível risco de aquisição de
resistência às rifampicinas, não se indica a rifapentina para pacientes com AIDS. A rifabutina
também é uma rifampicina de longa duração. Seu principal diferencial está em não induzir a
via do citocromo P450 hepático tanto quanto a rifampina, podendo ser usada no tratamento
simultâneo da tuberculose e da AIDS com os antirretrovirais.

PARACOCCIDIOIDOMICOSE:
- A paracoccidioidomicose (blastomicose sul-americana) é uma micose de evolução subaguda a
crônica, endêmica na América Central e na América do Sul. A doença é caracterizada
fundamentalmente por lesões pulmonares, cutâneas e de mucosas, mas a forma disseminada
também pode ocorrer.

ETIOLOGIA:
- O Paracoccidioides brasiliensis é um fungo termodimórfico. No meio ambiente e em
temperaturas abaixo de 35ºC, o organismo é um fungo filamentoso que produz conídios
(esporos). Em tecidos e a 37°C, o organismo assume a forma de levedura com múltiplos
brotamentos de base estreita.

EPIDEMIOLOGIA:
- O P. brasiliensis existe apenas em regiões úmidas da América Central e da América do Sul. O
nicho ecológico presumido é o solo, mas as condições exatas que favorecem o crescimento do
organismo ainda não foram elucidadas. A doença é mais prevalente em homens de meia-idade
ou idosos provenientes de áreas rurais. O motivo da ocorrência desigual entre os sexos (a taxa
é de 13 homens para 1 mulher) está possivelmente relacionado a efeitos inibitórios dos
estrogênios sobre o crescimento do organismo, e não somente à maior exposição ambiental.
Embora a doença classicamente se apresente em idades mais avançadas, é provável que a
exposição inicial ocorra na infância nas áreas endêmicas. Todos os casos observados em áreas
fora da América Central e da América do Sul foram relacionados à residência prévia na área
endêmica.
- O Brasil é um dos países de maior endemicidade da paracoccidioidomicose, que representa
um importante problema de Saúde Pública devido ao seu alto potencial de morbidade e ao
número de mortes prematuras que provoca, especialmente entre trabalhadores rurais do sexo
masculino.
- Uma vez que a doença não é de notificação compulsória em todos os estados, não dispomos
de dados precisos sobre sua incidência no Brasil. Com base em dados estimados a partir de
inquéritos epidemiológicos e séries de casos, acredita-se que a incidência da micose em
regiões endêmicas varie entre 3 a 4 casos novos por milhão até 3 a 4 casos novos por 100 mil
habitantes ao ano. Entre 1980 e 1995, 3.181 casos de óbito por paracoccidioidomicose foram
registrados no Brasil, caracterizando a maior mortalidade entre as micoses sistêmicas. Com
relação à distribuição regional dos óbitos pela doença no pais, a região Sul apresentou as
maiores taxas, seguida da Região Centro-Oeste, onde se observou tendência à ascensão dos
coeficientes.

PATOGÊNESE:
- A paracoccidioidomicose se desenvolve após a inalação de conídios aerossolizados
encontrados no meio ambiente. Uma vez nos alvéolos, ocorre a conversão da fase de micélio
para a fase de levedura, uma transformação que, percebeu-se, é inibida pelos estrogênios. A
infecção pode permanecer localizada nos pulmões, embora seja provável que uma
disseminação hematogênica assintomática ocorra durante a maioria das infecções. O
mecanismo primário de defesa imunológica contra o P. brasiliensis parece ser a imunidade
celular, mas também os neutrófilos parecem exercer um papel importante na defesa
imunológica. O quadro histopatológico é composto por infiltrados neutrofílico e
granulomatoso. Há um número crescente de relatos de paracoccidioidomicose em pacientes
com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) e em outros pacientes imunossuprimidos;
nesses pacientes, há uma ampla disseminação, e a histopatologia mostra granulomas
malformados. A reativação de infecções latentes adquiridas na infância é o mecanismo
patogênico presumido para a maioria dos casos da forma crônica de paracoccidioidomicose e
para aqueles casos que surgem anos após o paciente ter deixado a área endêmica.
- Não há transmissão interpessoal: não é contagiosa.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
- Paracoccidioidomicose Aguda-Subaguda (Juvenil): Esta forma de paracoccidioidomicose
ocorre em menos de 10% dos pacientes. Acomete o sistema reticuloendotelial (sist.
mononuclear fagocitário) com disseminação generalizada para o fígado, o baço, os linfonodos
e a medula óssea. Tipicamente pacientes com menos de 30 anos de idade apresentam essa
manifestação da paracoccidioidomicose; entretanto, adultos mais velhos, especialmente
aqueles imunossuprimidos, também podem manifestar esse tipo de doença rapidamente
progressiva. Nos casos mais graves, como observado em pacientes que têm AIDS, as lesões
cutâneas são comuns e o envolvimento pulmonar frequentemente progride para insuficiência
respiratória. Adenomegalia generalizada, hepatoesplenomegalia. Adenopatia pode acometer o
hilo hepático determinando icterícia obstrutiva. Envolvimento dos linfonodos mesentéricos
pode dificultar a drenagem dos intestinos e causar enteropatia perdedora de proteínas e ascite
quilosa. O acometimento das adrenais, corre com expressão clínica em 5% dos casos,
manifestando-se com hiperpigmentação cutânea, anorexia, sintomas GI, hipotensão,
hipoglicemia e distúrbios eletrolíticos.
- Paracoccidioidomicose Crónica (do Adulto): Esta forma de paracoccidioidomicose é observada
em mais de 90% dos pacientes, a maioria dos quais é composta por homens mais velhos. A
doença progride lentamente durante anos. O envolvimento pulmonar é proeminente e
mimetiza clinicamente a tuberculose e outras pneumopatias fúngicas crônicas.
Radiologicamente são observadas lesões nodulares, intersticiais ou cavitárias, mas que diferem
da tuberculose e da histoplasmose devido à tendência de localização dos infiltrados nos
campos pulmonares médios e inferiores em vez dos ápices, com fibrose. A maioria dos
pacientes com a forma crônica da paracoccidioidomicose também apresenta lesões mucosas
ulcerativas ou pápulo-nodulares, principalmente no vestíbulo nasal (narinas) e na cavidade
oral. Lesões cutâneas, particularmente na face, também são comuns e podem ser papulares,
nodulares, ulcerativas ou em placa. As lesões mucocutâneas devem ser diferenciadas da
leshimaniose tegumentar e do carcinoma de células escamosas. O envolvimento da adrenal foi
observado em muitas, mas não em todas as séries da forma crônica da paracoccidioidomicose.
O SNC é acometido em 6% dos casos com cefaleia progressiva, déficit motor e convulsões.

DIAGNÓSTICO:
- O diagnóstico definitivo da paracoccidioidomicose é obtido por meio da identificação de P.
brasiliensis. O organismo pode levar até quatro semanas para crescer. Para os pacientes
gravemente enfermos, o exame direto de fluidos corporais, do escarro ou de material
purulento tratado com KOH ou o exame histopatológico de biópsias de tecidos pode
proporcionar um diagnóstico temporário enquanto se espera o resultado das culturas. Um
diagnóstico presuntivo pode ser feito e a terapia pode ser iniciada se forem observadas formas
leveduriformes características com múltiplos brotamentos pequenos, presos
circunferencialmente e de base estreita, criando um aspecto morfológico peculiar semelhante
à roda do leme de navio.
- Na forma crônica, o RX de tórax é o exame principal, que cursa com infiltrado pulmonar
bilateral simétrico peri-hilar, acometendo predominantemente os terços médios (“asa de
morcego”).
- Há vários ensaios sorológicos que são usados rotineiramente nas áreas endêmicas: os ensaios
de imunodifusão (ID), de contraimunoeletroforese e os ensaios de fixação de complemento
(CF), porém os mesmos ainda apresentam problemas de sensibilidade e especificidade.
- Na clínica, o diagnóstico de PCM é considerado simples, porém o grande número de outras
afecções com as quais pode ser confundida acaba dificultando um pouco. A forma crônica
exige diagnóstico diferencial com doenças que envolvem as mucosas como câncer,
leishmaniose cutâneo-mucosa, sífilis secundária ou terciária, sarcoidose, histoplasmose. No
entanto, grande atenção deve ser dada à tuberculose (TB) devido à sobreposição das histórias
clínica e epidemiológica.

TRATAMENTO:
- A droga de escolha para o tratamento da paracoccidioidomicose é o itraconazol – anti-
fúngico, (100 mg por dia, durante 6 a 12 meses). Embora, até o momento, ensaios clínicos
randomizados não tenham sido suficientemente grandes para se obter conclusões definitivas.
Não obstante o uso do cetoconazol, em uma dosagem de 200 a 400 mg por dia durante 1 ano,
seja efetivo e certamente menos caro que o itraconazol, a incidência de efeitos colaterais é
maior e parece haver mais recidivas do que com o itraconazol. Há pouca experiência com o
fluconazol, que deve permanecer como agente de segunda linha. As sulfonamidas vêm sendo
usadas há anos para o tratamento da paracoccidioidomicose, mas são menos efetivas que os
azólicos. A anfotericina B é efetiva, mas raramente é necessária, exceto para pacientes
imunossuprimidos com doença disseminada potencialmente fatal. A maioria dos pacientes
com AIDS e paracoccidioidomicose são tratados com anfotericina B como terapia inicial,
seguida de terapia supressiva por toda a vida com itraconazol ou sulfametoxazol-trimetoprim.
Esta é a preferida para os pacientes com AIDS, uma vez que também previne infecções por
Pneumocystis jiroveci e Toxoplasrna gondii.
- Os pacientes com paracoccidioidomicose apresentam um excelente prognóstico quando a
terapia adequada é instituída. A resposta em pacientes com AIDS parece ter menores taxas de
sucesso.

Objetivo 2) Explanar o mecanismo da febre.


Medicina Interna – Harrison 18ª ed.

- A temperatura corporal é controlada pelo hipotálamo. Os neurônios existentes no


hipotálamo anterior pré-óptico e no hipotálamo posterior recebem dois tipos de sinais: o
primeiro dos nervos periféricos que transmitem informações obtidas dos receptores de
frio/calor na pele e o segundo proveniente da temperatura do sangue que irriga região. Esses
dois tipos de sinais são integrados pelo centro termorregulador do hipotálamo, visando à
manutenção da temperatura corporal (entre 36,5 e 37,5ºC).
- Em geral, a temperatura corporal normal é mantida apesar das variações ambientais, tendo
em vista que o centro termorregulador do hipotálamo equilibra a produção excessiva de calor
derivado da atividade metabólica dos músculos e do fígado por dissipação do calor através da
pele e dos pulmões.
- A temperatura oral normal máxima é de 37,2ºC às 6h e 37,7ºC às 16 h; tais valores definem o
percentil 99 para indivíduos sadios. De acordos com tais estudos, temperatura acima de 37,2
pela manhã ou acima de 37,7ºC à tarde definem o estado de febre.
- A variação diária normal da temperatura costuma ser de 0,5ºC. Contudo, em alguns pacientes
que estão se recuperando de uma doença febril, a variação diária pode chegar à 1ºC. Durante
uma doença febril, as variações diurnas geralmente são mantidas, porém em níveis mais altos,
febris. A variação da temperatura ao longo do dia parece ser rígida na primeira infância; por
outro lado, é possível que indivíduos mais idosos tenham menor capacidade de desenvolver
febre apresentando níveis modestos de temperatura mesmo quando com infecções graves.
- Nas mulheres que menstruam, a temperatura na parte da manhã geralmente é menor nas 2
semanas que antecedem a ovulação; em seguida, a temperatura aumenta cerca de 0,6ºC com
a ovulação e permanece nesse patamar até que se inicie a menstruação. A temperatura
corporal pode se elevar no período pós-prandial. Gravidez e disfunção endócrina também
alteram a temperatura corporal.

FEBRE X HIPERTERMIA
- A febre é uma elevação da temperatura corporal que ultrapassa a variação diária normal e
ocorre associada a aumento do ponto de ajuste hipotalâmico. Quando o ponto de ajuste do
hipotálamo está elevado, os neurônios do centro vasomotor são ativados dando início à
vasoconstrição. Inicialmente o indivíduo percebe essa vasoconstrição nas mãos e nos pés. O
desvio de sangue da periferia para os órgãos internos reduz a perda de calor através da pele e
o indivíduo sente frio. Na maioria dos pacientes com febre, a temperatura corporal aumenta 1
a 2ºC.
- Os tremores, que elevam a produção muscular de calor, podem se iniciar nesse momento,
mas serão desnecessários se os mecanismos de conservação elevarem suficientemente a
temperatura sanguínea. A termogênese sem tremores que ocorre no fígado contribui para
elevar a temperatura interna. Nos seres humanos, as adaptações comportamentais (p. ex.,
vestir mais roupas ou se cobrir) ajudam a elevar a temperatura corporal ao reduzir a perda de
calor.
- Os processos de conservação (vasoconstrição) e geração (tremores e aumento da
termogênese sem tremores) de calor continuam até que a temperatura do sangue que irriga
os neurônios hipotalâmicos atinja o novo ponto de ajuste do termostato. Quando esse
patamar é atingido, o hipotálamo mantém a temperatura no nível febril pelos mesmos
mecanismos de equilíbrio do calor que funcionam no indivíduo sem febre. Quando o ponto de
ajuste hipotalâmico é reajustado para baixo (em resposta à redução da concentração dos
pirogênios ou uso de antipiréticos), os processos de perda de calor por vasodilatação e
transpiração são ativados. A perda de calor por transpiração e vasodilatação continua até que
a temperatura sanguínea no hipotálamo atinja o ponto inferior da regulação. Alterações
comportamentais (p.ex., remoção de roupas) facilitam a perda de calor.
- A febre superior a 41,5ºC é descrita como hiperpirexia. Essa febre extremamente elevada
pode ocorrer em pacientes com infecções grave, porém é mais comum em indivíduos com
hemorragias do sistema nervoso central.
- Em casos raros, o ponto de ajuste do hipotálamo aumenta em consequência de traumatismo
localizado, hemorragia, tumor ou disfunção hipotalâmica intrínseca. Em alguns casos, usa-se a
expressão febre hipotalâmica para descrever as elevações da temperatura causadas por
disfunção do hipotálamo. Contudo, a maioria dos pacientes com lesão hipotalâmica tem
temperaturas corporais abaixo e não acima do normal.
- Ainda que a maioria dos pacientes que apresentam elevação da temperatura corporal de fato
tenham febre, há situações nas quais a elevação da temperatura significa hipertermia
(também chamada intermação) e não febre. A hipertermia caracteriza-se por aumento
descontrolado da temperatura corporal, que excede a capacidade do corpo de perder calor.
Não há alteração no ajuste do centro termorregulador hipotalâmico. Ao contrário do que
ocorre com a febre nas infecções, a hipertermia não envolve a presença de moléculas
pirogênicas. A exposição ao calor exógeno e a geração de calor endógeno são dois mecanismos
pelos quais a hipertermia pode produzir temperaturas internas perigosamente altas. O
trabalho ou o exercício em ambientes aquecidos podem gerar calor mais rapidamente do que
os mecanismos periféricos conseguem dissipar.
- É importante distinguir entre febre e hipertermia, tendo em vista que a última pode evoluir
rapidamente ao óbito e caracteristicamente não responde aos antipiréticos. Entretanto, em
uma situação de emergência, tal distinção pode ser difícil. Por exemplo, na sepse a febre
(hiperpirexia) pode subir rapidamente, e as temperaturas podem passar de 40,5ºC. A
hipertermia costuma ser diagnosticada com base nos eventos que precederam imediatamente
a elevação da temperatura central – por exemplo, exposição ao calor ou tratamento com
fármacos que interfiram na termorregulação.

PATOGENIA DA FEBRE:
- Usa-se o termo pirogênio para descrever qualquer substância que cause febre. Os pirogênios
exógenos se originam-se fora do paciente; a maioria é composta de produtos microbianos,
toxinas microbianas ou microrganismos íntegros. O exemplo clássico de pirogênio exógeno é a
endotoxina lipopolissacarídica, produzida por todas as bactérias Gram-negativas. Os produtos
pirogênicos das bactérias Gram-positivas incluem as enterotoxinas do Staphylococcus aureus e
as toxinas dos estreptococos dos grupos A e B, também conhecidas como superantígenos. A
endotoxina é uma molécula altamente pirogênica nos seres humanos. Quando injetada por via
intravenosa em voluntários, uma dose de 2 a 3 ng/kg produz febre, leucocitose, proteínas de
fase aguda e sintomas de mal estar generalizado.
- As citocinas são proteínas pequenas (peso molecular de 10.000 a 20.000 Da) que regulam os
processos imunes, inflamatórios e hematopoiéticos. Por exemplo, a leucocitose intensa com
neutrofilia absoluta observada em diversas infecções resulta da ação das citocinas conhecidas
como interleucinas (IL) 1 e 6. Algumas citocinas também causam febre; no passado eram
conhecidas como pirogênios endógenos, sendo atualmente chamas citocinas pirogênicas (IL-1,
IL-6, FNT – fator de necrose tumoral, FNTC – fator neutrófico ciliar, IFNa – interferon alfa; obs.:
a IL-18, um membro da família da IL-1, não parece ser uma citocina pirogênica). Cada citocina
é codificada por um gene diferente. A IL-1 e o FNT produzem febre quando injetados em doses
baixas (10 a 100 ng/kg); já para a IL-6 é necessária uma dose de 1 a 10 ug/kg para que se
produza febre.
- Um amplo espectro de produtos bacterianos e fúngicos induz a síntese e liberação das
citocinas pirogênicas, assim como fazem os vírus. Entretanto, a febre pode ser uma
manifestação de doença mesma na ausência de infecção microbiana. Por exemplo, processos
inflamatórios, traumatismo, necrose tecidual ou complexos antígeno-anticorpo podem
estimular a produção de IL-1, FNT e/ou IL-6, que – isoladamente ou em conjunto – induzem o
hipotálamo a elevar o ponto de ajuste até níveis febris.
- Durante a febre os níveis de prostaglandina E2 (PGE2) ficam elevados nos tecidos
hipotalâmicos e no terceiro ventrículo cerebral. As concentrações de PGE2 são mais altas nas
proximidades dos órgãos vasculares periventriculares (órgão vascularizado da lâmina terminal)
– redes de capilares dilatados que circundam os centros reguladores do hipotálamo. A
destruição dessas estruturas diminui a capacidade dos pirogênios causarem febre. Contudo, a
maioria dos estudos realizados com animais não mostrou que as citocinas pirogênicas passam
da circulação para o próprio cérebro. Assim, parece que os pirogênios endógenos e exógenos
interagem com o endotélio desses capilares, e que essa interação é a primeira etapa para a
produção da febre – ou seja, para elevar o ponto de ajuste a patamares febris.

- Conforme mencionado, vários tipos celulares produzem citocinas pirogênicas. As citocinas


pirogênicas como a IL-1, IL-6 e FNT são liberadas pelas células e entram na circulação
sistêmica. Embora os efeitos sistêmicos de tais citocinas circulantes produzam febre induzindo
a síntese de PGE2, essa prostaglandina também é induzida nos tecidos periféricos. O aumento
da PGE2 na periferia explica as mialgias e artralgias inespecíficas que costumam acompanhar a
febre. Acredita-se que parte da PGE2 sistêmica escape da destruição no pulmão e atinja o
hipotálamo via carótida interna. Contudo, é a elevação da PGE2 no cérebro que desencadeia o
processo de elevação do ponto de ajuste hipotalâmico para a temperatura central.
- Existem quatro receptores para a PGE2 e cada qual transmite sinais às células por
mecanismos diferentes. Entre esses quatro receptores, o terceiro (EP-3) é fundamental para a
produção da febre: quando o gene de tal receptor é deletado em camundongos, esses animais
não apresentam febre após a injeção de IL-1 ou endotoxina. A deleção dos genes dos outros
receptores da PGE2 não interfere no mecanismo da febre.
- Embora seja essencial à febre, a PGE2 não funciona como neurotransmissor. Em vez disso,
sua liberação pelo lado cerebral do endotélio hipotalâmico estimula seus receptores nas
células gliais, e tal estimulação determina uma elevação rápida no 5’-monofosfato de
adenosina cíclico (AMP cíclico), um neurotransmissor. A liberação de AMPc pelas células gliais
ativa as terminações neuronais do centro termorregulador, que se estendem até essa área. A
elevação do AMPc parece explicar as alterações do ponto de ajuste hipotalâmico direta ou
indiretamente (induzindo a liberação de neurotransmissores).
- Receptores distintos para produtos microbianos localizam-se no endotélio hipotalâmico.
Esses receptores são chamados de receptores semelhantes a portagem (Toll-like) e se
assemelham, em muitos aspectos, aos receptores de IL-1. A ativação direta dos receptores
Toll-like também resulta na produção de PGE2 e em febre.
- As citocinas produzidas no cérebro talvez sejam responsáveis pela hiperpirexia observada nos
casos com hemorragia, traumatismo ou infecção do SNC. As infecções virais do SNC induzem a
produção de IL-1, FNT e IL-6 pela micróglia e, possivelmente, por neurônios. Em animais de
laboratório, para causar febre é necessária uma concentração muito menor de citocinas
quando é feita administração direta na substância cerebral ou nos ventrículos cerebrais do que
quando é utilizada a injeção sistêmica. Portanto, as citocinas produzidas no SNC podem elevar
o ponto de ajuste hipotalâmico, sem acionar os órgãos circunventriculares e são elas as
responsáveis, provavelmente, pela hiperpirexia associada à hemorragia, ao traumatismo ou à
infecção.

Objetivo 3) Rever a fisiologia do aparelho respiratório.


Med Resumo – Fisiologia respiratória