Tolerância imunológica:

 Fenômeno que o organismo é capaz de reconhecer certos ag sem desencadear uma

resposta imunológica.
 A tolerância é induzida pela exposição previa ao ag.
 Indivíduos que não desempenhem bem o mecanismo de tolerância desenvolvem as
doenças autoimunes.
 Quando o linf encontra o ag:
 Pode ser ativado iniciando uma resposta contra esse ag.
 Podem ficar inativos.
 Ou podem ser eliminadas por um processo de tolerância imunológica.
 As cels que respondem aos ag se ativam e proliferam para combatê-los.
 Os ag tolerogênicos podem induzir uma não resposta a esse ag funcional (anergia) ou
causar morte dos linf específicos por apoptose, tornando essas cels incapazes de
responder contra esse ag (tolerância).
 Alguns ag provocam a não resposta (ignorância), mas os linf são capazes de responder
a um subsequente encontro com o ag.
 Tolerógenos ou ag tolerogenicos: ag com capacidade de induzir tolerância.
 Imunógenos: desencadeiam resposta imunológica.
 Auto tolerância: tolerância aos ag próprios. Propriedade fundamental do sistema
imune normal.
 Um mesmo ag pode induzir uma resposta ou um processo de tolerância, dependendo
da via administrada.

Importância:

 O objetivo da intolerância é manter o sistema imune em homeostasia (não é viável a

resposta exacerbada tão quanto a não resposta).
 As cels responsáveis pela regulação da tolerância são os Linfócitos T reguladores (LTr).
 Mecanismos importantes para manter o equilíbrio no processo de tolerância: seleção
negativa do timo (tolerância central) e inativação periférica.
 Os mecanismos moleculares que geram a genética do receptor funcional do ag p/
inumeras sequencias dos microrganismos são feitos de forma aleatória, não sendo
infuenciados pelos ag não-próprios ou próprios de cada organismo, o que resulta em
diferentes clones de linf imaturos que expressam um receptor capaz de reconhecer
varios ag exógenos e também ag próprios. A tolerância é induzida pelo
reconhecimento dos ag próprios pelos linf específicos sob condições especiais. Falha
da tolerancia é autoimunidade.
 Ag exógenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta imune pela
indução de tolerância em linf específicos.
 A indução de tolerancia pode ser utilizada em abordagens terapêuticas p/ prevenir
respostas imunológicas indesejáveis ( prevenção da rejeição de órgãos transplantados;
tratamento de doenças alérgicas; prevenção de doenças autoimunes).
Condições que favorecem a tolerância:

 Diversas características dos ag proteicos determinam se deverão induzir a ativação ou

a tolerancia da cel T.
 Alguns ag próprios estão presentes em altas concentrações nos órgãos linfoides
primários e podem induzir tolerância central ou desenvolve cels T reg.
 Na periferia, os ag próprios são expostos ao sistema imune sem provocar inflamação
nem imunidade inata.

Características gerais e mecanismos:

 Tolerância é imunologicamente especifica, resulta do reconhecimento ao ag por linf

específicos.
 A tolerância ao próprio ag pode ser induzida nos órgãos linfoides primários como
consequência de uma reação de linf imaturos que reconhecem aos ag próprios
(tolerância central) ou nos sítios periféricos como resultado de uma reação de linf
maduros que podem encontrar com ag próprios sob condições especiais (tolerância
periférica). Esse mecanismo é responsável pela eliminação dos linf auto-reativos, do
repertorio de linf maduros que podem causar auto-reatividade através da
discriminação do próprio e não- próprio.
 Tolerância central ocorre porque durante a maturação nos órgãos linfoides primários,
todos os linf passam por um estágio de encontro com o ag, que induz
preferencialmente a tolerância invés da ativação. O confinamento dos linf T e B no
timo e na medula óssea é o estagio crucial p/ maturação dessas cels em relação a
tolerância. Geralmente ag próprios estão presentes em altas concentrações nesses
sítios (exógenos são diretamente mandados p/ órgãos linfoide secundários). Os linf
imaturos são obrigados a encontrar apenas ag próprios que os receptores que
reconhecem os ag são eliminados (seleção negativa). Alguns linf T que encontraram ag
próprios no timo podem se diferenciar em Treg, para inibir as respostas imunes.
 Tolerância periférica é induzida quando linf maduros reconhecem os ag sem o nível
adequado de co-estimulação que são necessários p/ ativação ou é resultado de uma
estimulação resistente e persistente pelos ag próprios nos tecidos periféricos.
 Os principais mecanismos da tolerância dos linf são:
 Indução de morte celular por apoptose (eliminação clonal, deleção);
 Inativação funcional sem a morte da cél (anergia);
 Supressão da ativação e função efetora dos linf por linf regulatórios.
 Alguns ag próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, então os linf que
encontram o ag falham em responder, mas continuam viáveis e funcionais.

Tipos de mecanismos e tolerâncias:

 Tolerância central dos linf T: acontece no timo e as cels T imaturas que reconhecem os
ag com alta avidez sofrem deleção clonal (apoptose).
 Tolerância periférica dos linf T: acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual as
cels T maduras que reconheçam ag próprios, tornam-se incapazes de responder contra
 esse ag por meio de quatro mecanismos de inativação: deleção clonal, anergia clonal,
regulação e ignorância clonal.
 Tolerância central dos linf B: ocorre na medula óssea e as cels B imaturas que
reconhecem os ag próprios com alta avidez sofrem deleção clonal, anergia clonal e
edição de receptor.
 Tolerância periférica nos linf B: ocorre nos órgãos linfoides secundários pelo qual os
linf B que eventualmente reconheceram ag próprios são inativados por deleção clonal
e anergia clonal.

Tolerância dos linfócitos T:

 Indução de tolerância nas cels CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo p/ prevenir

resposta imune contra ag proteicos, já que os linf auxiliares são indutores necessários
p/ resposta as proteínas na resposta imune celular e na humoral.

 TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T:

 Capacidade de um LT imaturo sofrer deleção clonal quando reconhece ags no timo
pela seleção negativa.
 Os linf que reconhecem ag próprios são eliminados pela seleção negativa. No timo
há uma alta concentração de proteínas do próprio e baixas concentrações de
estranhos, ideal p/ amadurecimento eficaz de LT.
 Os principais fatores que determinam se um ag proprio induzirá a seleção negativa
nos timócitos autoreativos são a concentração de auto-antigeno no timo e a
afinidade dos receptores das céls T (TCR) dos timocitos que reconhecem esse auto-
ag.
 As proteínas próprias são processadas e apresentadas em associação às moléculas
MHC no timo pelas APCs. Se timócitos duplo positivos com receptores que tenham
afinidade encontrarem um auto-ag no timo, resultará na apoptose (deleção
clonal).
 Esses processos afetam cels T restritas ao MHC de classes I e II. (importante p/
tolerância nas populações de CD4 e CD8)
 seleção negativa dos timocitos é responsável pelo repertorio de cels T maduras
não responder aos ag próprios que estão em altas concentrações no timo.

 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T:

 Mecanismo pelo qual céls T maduras que caem na circulação, ao reconhecerem ag
próprios na periferia são incapazes de responder a esses ag.
 Os mecanismos de tolerância periférica são responsáveis pela tolerância periférica
aos ag próprios do tecido que não foram encontrados em altas concentrações no
timo. Os mesmos mecanismos podem estar envolvidos na tolerância de ag
estranhos.
 Anergia induzida pelo reconhecimento do ag sem co-estimulação adequada:
incapacidade de reagir contra o ag. Se as TCD4 reconhecerem os ag peptídicos
apresentados pelas APCs que são deficientes em coestimuladores, as cels T
 sobrevivem, mas são incapazes de responder ao ag, mesmo se depois forem
apresentados por APCs complementares. Esse tipo de não resposta é chamado
anergia clonal.
 Pode acontecer por uma insuficiência no 2º sinal (mediante os co-
estimuladores): quando a APC não apresenta um numero adequado de co-
estimuladores (ineficácia no sinal 2) ou apresenta ligado a eles moléculas
inibidoras (CTLA-4), as cels anérgicas deixam de produzir o seu fator de
crescimento, IL-2, e proliferar em resposta ao ag. Nos clones, a ligação
cruzada com o TCR deixa de desencadear vias de transdução de sinais que
induzem a ativação das enzimas JNK e ERK (envolvidas na geração do fator
de transcrição AP-1) da cascata de ativação do LT (que após ativado libera
IL-2).
 Insuficiência no 1º sinal (entre MHC-PEPTIDEO-TCR): acontece quando o
peptídeo que é apresentado está alterado (ag ou peptídeo mutado).
Quando o LT sofre uma reestimulação com peptídeo nativo, gera uma falta
de resposta.
 Anergia pode ser induzida nas cels T também pela administração de ag não-proprios
que resulta em reconhecimento do ag sem co-estimulação. Se o ag for administrado
por via subcutânea com adjuvantes (forma imunogenica), as cels T ag-especificas
proliferam nos linfonodos regionais, se diferenciam em cels efetoras e migram p/
folículos linfoides, onde ocorrem interações entre T e B. Entretanto, se for
administrado uma grande dose de ag sem adjuvantes (forma tolerogenica) as cels TT
ag-especificas permanecem viáveis porém com a capacidade reduzida para proliferar,
diferenciar ou migrar p/ folículos.
 A anergia pode ser induzida quando as cels T usam receptores inibidores como CTLA-4
nas ligações com o co-estimulador B7 (CD28).CTLA-4 é uma molécula linfocitária que
se liga ao B7 das APCs, modulando a co-estimulação do LT. Animais com supressão de
CTLA-4 apresentam ativação descontrolada de linfócitos e infiltrados linfocitários auto-
reativos em vários órgãos, sugerindo uma autoimunidade sistêmica fatal. A ativação da
cel T requer o reconhecimento do ag e interação CD28 das cels T com B7 das APCs.
 Eliminação (deleção) de células T por morte celular induzida por ativação:
estimulação repetida dos LT (ex: grande produção de IL-2) por ag resulta na morte
das cels ativadas por apoptose. Esse mecanismo é chamado morte celular
induzida por ativação. É induzida quando um grande numero de cels T
recentemente ativadas é reativado por ag ou por agentes similares aos ag. A
apopose é produzida pelos sinais originados dos receptores de morte da
membrana. Nas TCD4 a repetida ativação leva a co-expressão de duas moléculas ,
a Fas (CD95) que é um receptor indutor de morte celular, e o seu ligante FasL.
Quando cels T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na superfície e se liga
ao Fas da mesma ou de outra cel adjacente. Isso ativa uma cascata de proteases
de proteínas intracelulares (caspases) que levam a apoptose, são rapidamente
envolvidas por fagócitos e não induzem a inflamação.
 Tolerância induzida por linfócitos T reguladores: algumas respostas imunes são
inibidas por cels capazes de bloquear a ativação e função dos LT efetores. Essas
cels inibitórias são chamadas T regulatórias, que podem ser geradas mediante o
 reconhecimento de ag próprios no timo ou nos órgãos linfoides periféricos. São
responsáveis por mediar e regular as respostas imunes, evitando alguns tipos de
respostas. A ação supressora está ligada a secreção de citocinas
imunossupressoras (IL-4 inibe a ativação de macrófagos, e TGF-beta que inibe
proliferação de T eB).
 Ignorância clonal: incapacidade dos LT em reconhecer ag sem que se tornem
anérgicos.

 TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B:

 LB imaturos que reconhecem os ag próprios com alta afinidade na medula óssea
são eliminados ou mudam a sua especificidade. Os fatores que determinam se as
cels B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são a natureza e a
concentração do ag próprio da medula óssea e a afinidade dos receptores da cel B
p/ ag.
 Morte por apoptose: ocorre da mesma maneira do LT. O principal mecanismo de
tolerância central das cels B, que encontram ag próprios multivalentes, como as
proteínas de membrana, é a morte por apoptose. Isso é semelhante ao
mecanismo de seleção negativa das cels T imaturas no timo.
 Anergia: igual das LT.
 Edição de receptor: cels B que na medula óssea encontram ag próprios podem
também responder a esse ag pela reativação dos genes RAG1 e RAG2 e
expressando uma nova cadeia leve de Ig, desta forma adquirindo uma nova
especificidade. Desse modo, ao invés de apresentar aquele formato que
reconhecia proteínas do próprio, depois dessa edição, o LB expressará Igs que não
reconhecem essas proteínas. Mecanismo potencial p/ cels B auto-reativas
perderem sua reatividade e sobreviverem.

 TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B:

 Os LB maduros que reconhecem ag próprios nos tecidos periféricos na ausência de
cels T auxiliares específicas podem se tornar funcionalmente sem resposta e são
excluídos dos folículos linfoides.
 O principal destino das B auto-reativas é o de anergia funcional de longa vida,
resultando na incapacidade de responder aos ag. Se a cel B anergica encotrar
qualquer cel T auxiliar ag-especifico, essa cel B poderá ser destruída pelo FasL
presentes nas cels T que ativam os Fas nas cels B.
 as cels B que encontram ag próprios na periferia perdem também a capacidade de
migrar p/ tecidos linfoides e serem ativadas para produzir ac contra o ag próprio.
Um mecanismo provável de exclusão folicular de cels B que receberam um sinal
parcial do ag, e que não são capazes de se tornarem completamente ativas,
diminui a expressão do receptor de quimiocina (CXCR5) que normalmente leva cels
B imaturas p/ folículos. O CXCR5 é um marcador expressado na membrana que
funciona como um cartão de entrada, permite a entrada do LB no folículo do
linfonodo. Se ele não expressar, é muito comum que o LB não adentre no
linfonodo, não obtendo a capacidade de responder contra ag próprios, tornando-
se tolerante.