Imunidade adaptativa – linfócitos B  

• Imunidade Moral   

A imunidade humoral é mediada por anticorpos secretados por linfócitos B. Os 

linfócitos B maduros, capazes de responder ao antígeno, se desenvolvem a 
partir de células precursoras da medula óssea e migram para os órgãos 
linfoides periféricos, onde ocorre a interação dos linfócitos com os antígenos. 
As respostas imunes humorais se desenvolvem a partir do reconhecimento de 
antígenos por linfócitos B específicos. O antígeno se liga ao BCR (receptor de 
células B) que se localiza na membrana das células B virgens maduras, 
ativando-as. Nos linfócitos B maduros que saem da medula óssea, o BCR é 
uma molécula de Imunoglobulina (Ig) M inserida na membrana. Também 
existem moléculas de IgD que funcionam como BCR, mas o papel desta classe 
de Ig não é completamente conhecido. A ativação acarreta na proliferação de 
células específicas para o antígeno e na diferenciação, gerando plasmócitos 
(células B diferenciadas) secretores de anticorpos e células de memória. 
Algumas células B ativadas podem produzir outros tipos de anticorpos além da 
IgM e IgD, o que configura a troca de isotipo (classe) de cadeia pesada.  

De acordo com o desenvolvimento da resposta imune humoral, as células B 

ativadas se ligam a antígenos com afinidade crescente , processo chamado de 
maturação da afinidade. O tipo e a quantidade de anticorpos produzidos 
dependem do tipo de antígeno que está induzindo a resposta imune, do 
envolvimento de células T, da exposição prévia ao antígeno e do local em que 
ocorre a ativação. As respostas de anticorpos a antígenos proteicos necessitam 
que o antígeno seja internalizado por células B específicas e que seus 
peptídeos sejam processados e apresentados aos linfócitos Th CD4+ para que 
estes ativem as células B. D 

 
 

evido à necessidade de ativação pelos linfócitos T, as proteínas são 

classificadas como antígenos T dependentes. Além disso, os linfócito T são 
chamados também de auxiliares por desempenhar a função de estimular os 
linfócitos B a produzir anticorpos. Um tipo especializado de célula T auxiliar, 
denominada célula T auxiliar folicular, facilita a formação dos centros 
germinativos nos órgãos linfoides, onde acontecem as respostas imunes 
humorais T-dependentes. As respostas de anticorpos para antígenos como 
polissacarídeos, alguns lipídios e ácidos nucleicos, não necessitam da indução 
dos linfócitos T CD4+ antígenoespecíficos, ou seja, são antígenos T 
independentes. No caso desta ativação, é necessário que estes 
carboidratos/lipídeos possuam repetições na sua estrutura molecular, de modo 
a engajar múltiplos BCRs na superfície do linfócito B. Somente assim, é possível 
a ativação T-independente.  

As células B ativadas se diferenciam em plasmócitos e algumas dessas células 

B ativadas de forma T dependente se diferenciam em células de memória. As 
células B de memória ficam em um estado de repouso, ou seja, sem secretar 
anticorpos, porém, quando necessário, elas montam respostas rápidas para o 
mesmo antígeno que estimulou sua formação. Processos como a troca de 
isotipo e maturação da afinidade ocorrem em respostas imunes humorais T 
dependentes quando há presença de antígenos proteicos. As respostas 
humorais primárias e secundárias contra antígenos proteicos diferem 
qualitativamente e quantitativamente. As respostas primárias são resultado da 
ativação de células B imaturas e as respostas secundárias ocorrem somente 
após a estimulação das células B de memória.  

Logo, a resposta secundária é mais rápida que a primária e as quantidades de 

anticorpos produzidos são maiores. Subpopulações de células B respondem a 
diferentes tipos de antígenos. Células B foliculares em órgãos linfoides 
periféricos respondem principalmente à antígenos proteicos que necessitam 
das células T CD4+.  

 
 

Já as células B localizadas na zona marginal no baço reconhecem antígenos 

multivalentes e suas respostas são em maioria T independentes. As células 
B-1, localizadas em tecidos de mucosa e em cavidades (peritônio, pleura) 
também possuem respostas principalmente T independentes.  

• Ativação da célula B 

A maioria dos linfócitos B virgens maduros são células B foliculares que 

recirculam no sangue e vão de um órgão linfoide secundário para outro na 
busca de antígenos. As células B foliculares entram nos tecidos linfoides 
secundários através dos vasos sanguíneos e migram para os folículos, que são 
as zonas de célula B. O movimento para os folículos linfoides é induzido pela 
quimiocina CXCL13, secretada por células dendríticas foliculares e por outras 
células estromais. A maioria dos antígenos nos tecidos são transportados para 
os linfonodos através dos vasos linfáticos aferentes que drenam para o seio 
subcapsular dos linfonodos.  

Assim, os antígenos solúveis podem chegar até a zona de células B. Os 

macrófagos presentes no seio subcapsular capturam grandes microrganismos 
e complexos antígeno-anticorpo e os apresenta nos folículos. Antígenos 
relativamente grandes que entram a partir dos vasos linfáticos aferentes 
podem ser capturados por células dendríticas da zona medular e transportados 
até as células B. Antígenos de imunocomplexos podem se ligar a receptores do 
complemento em células B da zona marginal que os transportam para as 
células B foliculares. Os imunocomplexos também podem se ligar ao receptor 
do complemento CR2 na superfície das células dendríticas foliculares para 
serem apresentados as células B antígeno-específicas.  

O antígeno que é apresentado as células B está, geralmente, em sua 

conformação nativa e não é processado por células apresentadoras de 
antígeno. O antígeno e as citocinas desempenham um papel importante na 
sobrevivência das células B imaturas. 

 
 

A sobrevivência das células B foliculares depende dos sinais do BCR (receptor 

de células B) e também da citocina BAFF (fator ativador de célula B), que 
fornece sinais de maturação e de sobrevivência. A ativação dos linfócitos B 
antígeno-específicos se dá pela ligação do antígeno as moléculas de Ig de 
membrana, que, em conjunto com a Igα e Igβ, formam o receptor de antígeno 
de células B maduras (BCR). O reconhecimento do antígeno pode desencadear 
respostas de células B, mas geralmente ele é insuficiente para estimular de 
forma significativa a proliferação e a diferenciação das células B. A ativação da 
célula B é facilitada pelo correceptor CR2/CD21, que reconhece fragmentos de 
complemento ligados ao antígeno ou que fazem parte dos imunocomplexos 
contendo o antígeno.  

Os produtos microbianos se acoplam aos receptores do tipo toll nas células B, o 

que também aumenta a ativação dessa célula. A ligação cruzada no BCR com o 
antígeno gera diferentes reações de acordo com o tipo de antígeno: antígenos 
multivalentes iniciam a proliferação e a diferenciação da célula B e os antígenos 
proteicos preparam as células B para interagir com as células T CD4+.  

• Respostas de anticorpos T dependentes a antígenos proteicos 

Antígenos proteicos são reconhecidos por linfócitos B e T específicos nos 

órgãos linfoides periféricos. As células ativadas migram para esses órgãos, 
onde iniciam as respostas imunes humorais. A ativação de células B e T 
específicas para o mesmo antígeno é muito importante para a interação 
funcional entre elas. As células Th CD4 diminuem a expressão do receptor de 
quimiocina CCR7 e aumentam a expressão de CXCR5, dessa forma, deixam a 
zona da célula T e migram para o folículo. O ligante para CXCR5, o CXCL13, é 
secretado pelas células dendríticas foliculares e por células do estroma folicular 
e atrai as células T CD4+ ativadas para o folículo. As células B respondem a 
esses antígenos reduzindo a expressão do CXCR5 de suas superfícies celulares 
e aumentam a expressão do receptor CCR7. O que as atrai para a zona de 
linfócitos T.  

 
 

Dessa forma, as células B ativadas migram para a zona da célula T por ação de 
um gradiente de CCL19 e de CCL21, os ligantes para CCR7. As células B 
ativadas por antígenos proteicos também podem expressar CD69, causando 
retenção de células B ativadas nos linfonodos. Antígenos proteicos que se 
ligam em receptores da célula B são endocitados e processados para gerar 
peptídeos que se ligam a moléculas de MHC de classe II e são apresentados as 
células T CD4. Durante a ativação, as células T CD4+ expressam o ligante de 
CD40 (CD40L), o qual se acopla ao seu receptor, CD40, nas células B 
estimuladas pelo antígeno, gerando a proliferação e diferenciação da célula B. 
Mutações no gene do CD40L causam uma doença chamada síndrome da 
hiper-IgM ligada ao X, em que o indivíduo possui defeitos na produção de 
anticorpos, troca de isotipo, maturação da afinidade e na geração de células B 
de memória em resposta a antígenos proteicos.  

A ativação extrafolicular da célula B gera uma resposta precoce de anticorpos a 

antígenos proteicos e se ajusta à formação da resposta do centro germinativo, 
desenvolvida mais lentamente. A ativação T dependente de células B nos focos 
extrafoliculares produz anticorpos de baixa afinidade que possuem a 
capacidade de circular e limitar uma infecção. Além disso, a resposta 
extrafolicular também auxilia na formação de células T CD4+ foliculares que se 
transportam para o folículo e são necessárias para a formação do centro 
germinativo. As respostas humorais dependentes das células T CD4+, como a 
maturação da afinidade, a troca de isotipo e a geração de plasmócitos e células 
B de memória, ocorrem principalmente nos centros germinativos dentro de 
folículos linfoides. Para que ocorra a reação no centro germinativo é necessária 
a presença de células dendríticas foliculares (FDCs). 

As FDCs são encontradas somente em folículos linfoides e expressam 

receptores do complemento (CR1, CR2 e CR3) e receptores de Fc, que estão 
envolvidos na retenção do antígeno para a seleção de células B do centro 
germinativo.  

 
 

Depois de 4 a 7 dias da exposição ao antígeno, as células B ativadas 

específicas induzem a diferenciação de algumas células Tfh, que expressam 
altos níveis do receptor CXCR5, que se liga à quimiocina CXCL13, e são 
direcionadas para os folículos linfoides. As células Tfh também expressam 
ICOS (coestimulador indutível), PD-1 (morte programada-1), IL-21 e o fator de 
transcrição Bcl-6.  

Troca de isotipo da cadeia pesada 

Após realizar a interação com o linfócito T, algumas células B ativadas que 

expressam IgM e IgD realizam a troca de isotipo (classe). As diferentes classes 
de Igs representam diferentes regiões constantes da cadeia pesada. Essa 
característica das células B de produzirem diferentes isotipos de anticorpos é 
muito importante para as respostas imunes humorais, já que geram anticorpos 
com funções efetoras diferentes para atuarem na defesa contra diferentes tipos 
de agentes infecciosos.  

A troca de isotipo é regulada por citocinas produzidas pelas células T CD4+ 

ativadas. O IFN-γ (interferon-gama) estimula a troca para a classe IgG em 
células B e a IL-4 induz a troca para IgE. A IgG atua principalmente em resposta 
a vírus e bactérias intracelulares, bloqueando a entrada dos microrganismos 
nas células hospedeiras e também promovendo a fagocitose por macrófagos. 
Vírus e bactérias que ativam células T CD4+, principalmente Th1, e as células 
Tfh, estimulam a produção de IFN-γ. Já a IgE atua contra parasitas helmintos, 
auxiliando sua eliminação mediada por eosinófilos e mastócitos.  

Além disso, os anticorpos IgE também controlam as reações de 

hipersensibilidade imediata (alergias). A IgA é a principal imunoglobulina 
secretada por plasmócitos presentes em tecidos de mucosa, pois pode ser 
facilmente transportada dos epitélios para as secreções mucosas com o 
objetivo de realizar a defesa contra microrganismos que tentam invadir os 
epitélios.  

 
 

A mudança de isotipo para IgA é induzida pelo fator transformador de 

crescimento-β (TGF-β), produzido por células T CD4+, pela mucosa e por 
outros tecidos. As citocinas da família do TNF (fator de necrose tumoral), BAFF 
e APRIL (ligante indutor de proliferação) também estimulam a mudança para 
IgA. Além das citocinas citadas, os sinais do CD40 também são relevantes na 
indução da troca de isotipo. A ligação do CD40 com seu ligante estimula a 
enzima deaminase induzida por ativação (AID), muito importante tanto para 
troca de isotipo como da maturação de afinidade. O mecanismo molecular que 
origina a troca de isotipo é chamado de recombinação de troca. Na 
recombinação de troca, o DNA da cadeia pesada de Ig em células B é cortado e 
recombinado de modo que um éxon VDJ já formado, que codifica o domínio V, 
é posto em uma posição adjacente a uma região C subsequente e o DNA 
intercalado entre essas regiões é excluído. 

Esse processo envolve sequências de nucleotídeos chamadas de regiões de 

troca, que se localizam nos íntrons entre os segmentos J e C, nas extremidades 
5’ de cada lócus CH. As regiões de troca são compostas por numerosas 
repetições de sequências de DNA e são encontradas na porção inicial dos 
genes da cadeia pesada. A porção inicial de cada região de troca é um pequeno 
éxon chamado de éxon I (iniciador de transcrição), precedido por uma região I, 
promotora. Os sinais das citocinas e do CD40 induzem a transcrição de uma 
determinada região I promotora lendo um éxon I, a região de troca e éxons CH 
adjacentes.  

Estes transcritos são conhecidos como transcritos da linha germinativa. Os 

transcritos da linha germinativa são encontradas no lócus μ e no lócus posterior 
da cadeia pesada para a qual uma célula B ativada está sendo induzida a troca. 
Em cada região de troca, os transcritos da linha germinativa facilitam a geração 
de quebras no DNA de cadeia dupla (Figura 1). A quebra de DNA na região 
inicial de troca (μ) se une as quebras na região de troca posterior selecionada.  

Assim, o éxon VDJ rearranjado mais próximo à porção inicial da região de troca 
μ na célula B produtora de IgM é recombinado com o gene da cadeia pesada de 
Ig localizado imediatamente após a região de troca posterior. As citocinas 
determinam qual região CH irá sofrer transcrição da linha germinativa. Como já 

 
 

mencionada, a enzima chave necessária para a troca de isotipo é a AID, que é 

ativada principalmente por sinais de CD40 de células Tfh.  

A AID desamina citosinas em moldes de DNA de fita simples, convertendo 

resíduos de citosina (C) em resíduos de uracila (U), o que causa uma aberração 
no DNA, já que o DNA não possui uracilas. Após um longo processo, o 
resultado é que o DNA entre as duas regiões de troca é eliminado e o resultado 
final é que a região V rearranjada original torna-se adjacente à uma nova região 
constante (Figura 1).  

Figura 1 - Reações no centro germinativo do linfonodo. Fonte: Adaptado de .  

Maturação da afinidade  

Maturação da afinidade é o processo que realiza um aumento da afinidade de 

anticorpos a um determinado antígeno. Esse processo é resultado da mutação 
somática dos genes Ig que garante a sobrevivência das células B produtoras de 
anticorpos com maior afinidade (Figura 2). A maturação de afinidade gera 
anticorpos com uma maior capacidade de ligação aos antígenos, o que facilita a 
neutralização e eliminação destes. O processo de maturação da afinidade gera 

 
 

anticorpos com uma capacidade aumentada de ligação aos antígenos e, 

portanto, mais eficientes para neutralizar e eliminar microrganismos. 

Para que se inicie a mutação somática, são necessárias as células T CD4+ e as 
interações CD40-CD40L. Dessa forma, a maturação de afinidade é observada 
apenas em respostas de anticorpos T dependentes a antígenos proteicos. 
(Figura 2).  

Figura 2 – Mecanismo molecular da troca de classes das Igs. Fonte: Adaptado 

de . 

 
 

Plasmócitos secretores de anticorpos  

Os plasmócitos consistem em células B diferenciadas, morfologicamente 

distintas, que possuem a função de produzir uma grande quantidade de 
anticorpos. Eles são gerados após a ativação de células B através de sinais 
BCR, CD40, TLR e outros receptores, incluindo os receptores de citocinas. 
Existem dois tipos de plasmócitos, os de vida curta e os de vida longa. Os 
plasmócitos de vida curta são gerados pelas respostas T independentes e no 
início das respostas T dependentes em focos extrafoliculares de células B. São 
geralmente encontrados em órgãos linfoides secundários e em tecidos não 
linfoides periféricos.  

Os plasmócitos de vida longa são gerados em respostas T dependentes a 

antígenos proteicos nos centros germinativos. Os sinais do BCR e da IL-21 
atuam juntos na diferenciação de plasmócitos e de seus precursores, chamados 
plasmablastos. Os plasmablastos são encontrados em sua maioria na 
circulação e são identificados por serem células secretoras de anticorpo que 
não expressam CD20, um marcador de células B maduras. Os plasmablastos 
são direcionados para a medula óssea e lá se diferenciam em plasmócitos de 
vida longa.  

Assim, a medula óssea se torna o local principal de produção de anticorpos 

aproximadamente 2 a 3 semanas após a imunização com um antígeno T 
dependente. A diferenciação das células B em plasmócitos necessita de 
adaptações na estrutura do retículo endoplasmático, um aumento da produção 
de Ig e uma alteração da forma ligada à membrana para a forma secretada dos 
anticorpos.  

Células B de memória  

As células B de memória são geradas durante a reação no centro germinativo e 

são capazes de gerar respostas rápidas ao antígeno. As células B presentes no 
centro germinativo em proliferação sofrem mutações pontuais nos genes V de 
Ig.  

 
 

O ponto mais importante destas mutações é que estão relacionadas ao 

aumento da afinidade dos anticorpos ao antígeno que induziu a resposta. As 
células B que se ligam a antígenos com alta afinidade são selecionadas para 
sobreviver nos centros germinativos. Inicialmente, o reconhecimento do 
antígeno já induz a expressão de proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2. 
Além disso, as células B de alta afinidade terão preferência na endocitose e 
apresentação do antígeno e, consequentemente, terão prioridade durante a 
interação com o limitado número de células Tfh no centro germinativo, que 
estimulam a sobrevivência das células B.  

A mutação somática ocorre na zona escura basal dos centros germinativos, em 
células B que possuem AID nuclear, chamadas de centroblastos. Essas células 
com mutações se diferenciam em células chamadas centrócitos. Assim, os 
centrócitos de alta afinidade podem ser selecionados na zona clara pelo 
antígeno com o auxílio de células Tfh e podem sofrer troca de isotipo adicional. 
As células selecionadas se diferenciam em células B de memória ou em 
precursores de plasmócitos secretores de anticorpos de alta afinidade que 
migram do centro germinativo. A diferenciação das células B é regulada pela 
indução e ativação de diferentes fatores de transcrição, como o Bcl-6, o 
Blimp-1 e o IRF4.  

O Blc-6 consiste em um repressor transcricional que mantém a reação no 

centro germinativo, principalmente a geração de células B. O Bcl-6 é produzido 
pelas células B partir dos sinais gerados pelo CD40 e pelo receptor da IL-21. 
Ele reprime a expressão de inibidores da quinase dependente de ciclina, 
estimulando ativadores transcricionais, como c-Myb, que medeia a entrada das 
células B no centro germinativo. 

Ele também reprime p53, um fator de transcrição que acarreta a morte celular 
por apoptose após lesão do DNA. O Blimp-1 é um repressor de transcrição e o 
IRF4 é um ativador de transcrição que são induzidos em algumas das células B 
ativadas, não permitindo sua diferenciação.  

Blimp1 também suprime Bcl-6 e o Pax5, necessários para a manutenção de 

células B maduras. Os fatores de transcrição utilizados no desenvolvimento da 
célula B de memória ainda não foram identificados. Vacinas contra 

 
 

microrganismos e toxinas microbianas devem induzir a maturação de afinidade 

e a formação de células B de memória a partir da ativação das células T CD4+.  

• Respostas de anticorpos a antígenos T independentes  

Antígenos T independentes (TI) são antígenos não proteicos que estimulam a 

produção de anticorpos sem necessitar das células T CD4+. Há muitas 
diferenças entre as respostas T independentes e T dependentes aos antígenos 
proteicos. Os anticorpos que são produzidos a partir de respostas T 
independentes são, geralmente, de baixa afinidade e são principalmente IgM. 
Assim, a zona marginal e as subpopulações B-1 de células B são importantes 
para as respostas de anticorpos aos antígenos TI. Após sua ativação, essas 
células se diferenciam em plasmócitos de vida curta que secretam 
principalmente IgM. As respostas de anticorpos TI podem começar no baço, 
medula óssea, cavidade peritoneal e mucosas. 

Os principais antígenos TI são polissacarídeos, glicolipídios e ácidos nucleicos, 

pois possuem a capacidade de estimular a produção de anticorpos específicos 
sem necessitar de células T. Isso ocorre porque não é possível que estes 
antígenos sejam processados e apresentados em associação a moléculas de 
MHC à células T CD4+ CD4+. A maior parte dos antígenos TI são multivalentes 
e conseguem estimular uma ligação cruzada máxima do complexo BCR em 
células B específicas, acarretando à ativação sem a necessidade de uma célula 
T auxiliar. Além do mais, muitos polissacarídeos ativam o sistema complemento 
pela via alternativa, gerando C3d, que se liga ao antígeno e é reconhecido por 
CR2, aumentando assim a ativação de células B. 

• Inibição da produção de anticorpos  

Os anticorpos que são secretados inibem a continuação da ativação das células 

B por meio da formação de complexos entre o antígeno e o anticorpo, que se 
ligam em receptores dos antígenos e receptores Fcγ inibitórios nas células B 
específicas para aquele antígeno. Esse processo é chamado de 
retroalimentação de anticorpos, ou seja, a regulação negativa da produção de 
anticorpos pelos próprios anticorpos IgG secretados. Os complexos 
antígeno-anticorpo se ligam a um receptor de células B para as porções Fc de 

 
 

IgG, chamado de receptor II Fcγ ou Fcγ RIIB. A cauda citoplasmática do Fcγ 

RIIB contém um motivo de inibição de imunorreceptor baseado em tirosina 
(ITIM). Quando o receptor Fcγ de células B é acoplado, o ITIM na cauda 
citoplasmática do receptor é fosforilado nos resíduos tirosina e forma um local 
de ancoramento para a fosfatase-5 inositol (SHIP). 

A SHIP recrutada hidrolisa um fosfato no lipídio de sinalização intermediária 

fosfatidilinositol trifosfato (PIP3) e o inativa. Esse processo de feedback 
negativo da produção de anticorpos mediada pelo receptor de FcRIIb constitui 
um mecanismo fisiológico de controle das respostas imunes humorais, pois é 
desencadeada pelo anticorpo secretado e também bloqueia a produção de 
anticorpos de modo a garantir a homeostase e evitar a produção descontrolada 
de anticorpos. Estudos apontam que um polimorfismo no gene Fcγ RIIB pode 
estar associado à suscetibilidade ao desenvolvimento da doença autoimune 
conhecida como lúpus eritematoso sistêmico (LES) em humanos.  

Referência bibliográfica ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. 
Imunologia celular e molecular. 8ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015