Publicado: 07 de setembro de 2016 Farmacogenética: O medicamento certo para você

Liam Drew Nature volume 537, páginas S60–S62 (2016)

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Detalhes das métricas

A prescrição personalizada está ganhando impulso, mas há evidências suficientes para

que ela se torne prática clínica padrão?

Crédito: Andrew Baker

Para Jason Saunders, um paciente de leucemia de dez anos, o tratamento padrão de

quimioterapia não seria eficaz. Dada a terapia medicamentosa convencional, havia uma
grande chance de que metabólitos tóxicos se acumulassem em seu corpo e o deixassem
doente, exigindo uma pausa em sua terapia que permitiria o retorno do câncer.

Isso ocorre porque Jason é um dos 10% dos caucasianos com uma variação genética
que reduz sua capacidade de metabolizar tiopurinas, os medicamentos mais
comumente usados para tratar leucemia linfoblástica aguda. Em vez de ter duas cópias
de alta atividade do gene TPMT, que produz a enzima responsável por metabolizar
esses medicamentos, Jason tem apenas uma.

Felizmente para ele, os médicos do St Jude Children's Research Hospital em Memphis,

Tennessee, sabiam disso. Quando foi diagnosticado com câncer, uma das primeiras
coisas que seus médicos fizeram foi coletar uma amostra de seu sangue para avaliar
como ele poderia responder aos medicamentos. Como resultado, Jason recebeu uma
dose menor de tiopurinas do que o normal e tolerou a terapia sem precisar de uma
pausa. Ele está agora em remissão.

O teste do status do TPMT em pacientes com leucemia é um dos exemplos mais

comuns de tratamento adaptado para coincidir com a genética dos pacientes, pois
prevê de forma robusta a probabilidade de efeitos adversos das tiopurinas. O teste
agora é obrigatório ao iniciar esse tipo de quimioterapia em muitos lugares, e também
é recomendado antes de usar tiopurinas para tratar outras condições, como doença
inflamatória intestinal e artrite reumatoide.
Normalmente, os testes são realizados apenas quando é necessário prescrever um
medicamento, mas a experiência de Jason foi diferente. Em vez de testar apenas seu
status do TPMT, ele foi examinado quanto à variabilidade em uma série de genes
envolvidos em várias respostas a medicamentos, como parte do programa PGEN4Kids
do hospital. Os resultados foram então incorporados em seus registros de saúde. Se ele
algum dia for prescrito outro medicamento para o qual esses genes possam prever uma
resposta adversa, a informação será apresentada imediatamente ao seu médico. A
escolha do medicamento a ser utilizado e a dose podem ser feitas imediatamente, sem
a necessidade de mais testes ou espera.

Para chegar a este ponto, o St Jude e alguns outros hospitais de pesquisa que estão
pilotando esquemas semelhantes tiveram que desenvolver muita infraestrutura, treinar
sua equipe clínica sobre como responder a dados genéticos e garantir o financiamento
significativo que esses programas exigem. Era uma esperança distante, mas agora há
otimismo entre os médicos, farmacêuticos e geneticistas do St Jude de que eles têm um
programa clínico que permite o uso rotineiro de informações genéticas para
personalizar a seleção e dosagem de medicamentos.

Ao falar sobre o tratamento de Jason, o oncologista Jeffrey Rubnitz, do St Jude, não

expressa entusiasmo pelo novo. A forma como seu tratamento foi modificado de acordo
com os fatores de risco genéticos é apenas a maneira como eles fazem as coisas. Mas
no mundo exterior, médicos e prestadores de cuidados de saúde estão observando de
perto para decidir se essa abordagem para a farmacogenética está realmente pronta
para se tornar prática clínica padrão.

Muito tempo se passou

A ideia por trás da farmacogenética — de que os genes de uma pessoa influenciam suas
respostas a medicamentos — não é nova. Suas origens são geralmente atribuídas ao
geneticista Arno Motulsky, da Universidade de Washington, Seattle, que, em 1957,
publicou um artigo discutindo as implicações de evidências de que reações adversas ao
medicamento antimalárico primaquina e ao relaxante muscular cloreto de suxametônio
são hereditárias e ligadas a déficits na atividade de enzimas específicas.

Ao longo das décadas, o número de variantes genéticas que foram encontradas para
influenciar respostas a medicamentos aumentou constantemente. A maioria dos genes
codifica enzimas que, como o TPMT, metabolizam um ou mais medicamentos. Algumas
variantes foram descobertas tornando os medicamentos tóxicos; outras tornavam certos
medicamentos ineficazes. À medida que a lista crescia, as expectativas também
cresciam. Na década de 1990, esperava-se que a triagem genética pudesse estabelecer
em breve uma era de prescrição personalizada que melhoraria drasticamente os
resultados do tratamento.

Na prática, no entanto, apenas um punhado de testes específicos são rotineiramente

usados na clínica hoje em dia. Talvez o mais celebrado envolva o agente antirretroviral
abacavir, prescrito para pessoas com HIV. Até 10% dos caucasianos carregam uma
versão específica de um gene do sistema imunológico chamado HLA-B, que lhes dá
50% de chance de experimentar uma reação de hipersensibilidade potencialmente fatal
ao abacavir. Como acontece com várias variantes genéticas que afetam as respostas a
medicamentos, a variante problemática de HLA-B ocorre em taxas diferentes em
diferentes grupos étnicos. Menos de 3% das pessoas em populações africanas e
asiáticas carregam a variante, mas na Índia ela pode ser tão alta quanto 20%. Poucos
anos após a identificação do alelo de risco em 2002, as clínicas começaram a realizar
testes para ele antes de iniciar a terapia antirretroviral, oferecendo medicamentos
alternativos àqueles com a variante problemática. Isso reduziu drasticamente a
incidência de hipersensibilidade, e os testes de HLA-B agora são parte do cuidado
padrão para pacientes com HIV.

No entanto, uma série de decepções frustrou as ambições iniciais mais entusiasmadas

do campo. Vários ensaios clínicos de alto perfil não produziram as evidências claras em
apoio à intervenção farmacogenética que eram esperadas. Além disso, a taxa de
descoberta de genes que subjazem a reações adversas diminuiu; a extensão da
influência genética nas respostas a medicamentos é mais baixa do que se imaginava.
Atualmente, variações em cerca de 20 genes fornecem previsões úteis de reações a 80-
100 medicamentos, cerca de 7% dos medicamentos aprovados pela Administração de
Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA).

Os defensores da farmacogenética acreditam que mesmo essa informação sobre esses

relativamente poucos medicamentos oferece a chance de melhorar significativamente o
cuidado ao paciente, pois esses medicamentos representam 18% de todas as
prescrições nos EUA. No entanto, resultados decepcionantes de ensaios clínicos têm
atrasado a implementação clínica. Alguns defensores da farmacogenética argumentam
que os testes genéticos estão sujeitos a padrões irracionalmente altos antes de serem
permitidos na clínica, mas os críticos afirmam que simplesmente não há evidências
suficientes de benefícios.

Segue o líder

Vamos parar de discutir se devemos fazer e apenas mostrar como fazer.

Parte do propósito do programa PGEN4Kids do St Jude, diz a farmacêutica Mary Relling,
líder do projeto, é demonstrar à comunidade médica mais ampla que a farmacogenética
pode ser implementada na clínica. "Decidimos que se não podemos fazer isso aqui,
então não pode ser feito", diz Relling. "Vamos parar de discutir se devemos fazer e
apenas mostrar como fazer."

O programa, financiado em parte pelo hospital e em parte pelos Institutos Nacionais de

Saúde dos EUA (NIH), é oferecido a todos os pacientes que ingressam. Para aqueles que
se inscrevem - e 97% o fazem -, ele examina 230 genes que codificam proteínas
envolvidas em respostas a medicamentos. Não está claro como as variantes da maioria
desses genes influenciam as respostas a medicamentos, se é que o fazem, e a maioria
dos dados é mantida para fins de pesquisa, longe das clínicas. Mas os resultados de 7
genes que preveem de forma robusta reações a 23 medicamentos diferentes são
inseridos diretamente nos registros de saúde eletrônicos do hospital, para que
quaisquer problemas que os pacientes possam enfrentar sejam transmitidos
automaticamente aos seus médicos no momento apropriado.

Parte de Perspectiva da Natureza: Medicina de Precisão A natureza preempetiva da

triagem é importante. A maioria dos médicos que usam testes farmacogenéticos precisa
adiar a prescrição até obterem os resultados dos testes. Mas ao adquirir os perfis
farmacogenéticos dos pacientes quando eles são admitidos pela primeira vez, "você não
precisa pensar em fazer o teste toda vez que está pensando em prescrever um
medicamento", diz Relling.

Stuart Scott, um geneticista envolvido em um esquema semelhante no Mount Sinai

Hospital, em Nova York, concorda. Ele está frustrado porque os testes farmacogenéticos
muitas vezes não são usados até que um paciente tenha problemas com medicamentos.
"Nesse ponto, eu não sei se está tendo muito benefício", diz ele. "O teste preventivo é o
caminho a percorrer."

À medida que se torna mais barato examinar o DNA, uma triagem única de muitos
genes se torna mais econômica do que encomendar testes específicos quando
necessário. No entanto, mesmo que os testes estejam se tornando mais simples e
menos dispendiosos, preparar os médicos para lidar com os resultados permanece um
desafio considerável. Outro aspecto central do programa St Jude é, portanto, fornecer
aos médicos instruções inequívocas sobre como proceder se um problema for
sinalizado.

Para conseguir isso, o hospital utiliza diretrizes desenvolvidas pelo Consórcio de

Implementação Farmacogenética Clínica (CPIC), financiado pelos NIH, que Relling
também lidera. Este é um grupo internacional de especialistas em farmacogenética que
até agora produziu conselhos práticos detalhados para 33 pares medicamento–gene.
Eles começaram em 2011 com aqueles que têm o caso mais forte de serem usados no
cuidado ao paciente (a relação do TPMT com as tiopurinas foi a primeira), e estão
trabalhando através de genes identificados a uma taxa de cerca de três ou quatro por
ano, cada um dos quais pode se relacionar com vários medicamentos.

Uma publicação recente, por exemplo, explica como prescrever vários antidepressivos
relacionados a pacientes com variantes comuns dos genes CYP2D6 e CYP2C19, que
afetam o metabolismo desses medicamentos. Ela recomenda evitar certos
antidepressivos em alguns pacientes ou reduzir a dose em 50% se forem considerados
essenciais. Relling espera que os registros de saúde do St Jude contenham
eventualmente informações sobre todos os genes que o CPIC considera como
acionáveis.

Ônus da prova

Os programas de triagem pioneiros nos principais hospitais dos EUA estão resolvendo
muitas das questões práticas que uma vez restringiram o uso clínico da
farmacogenética. Mas, para que se tornem rotina em outros lugares, os financiadores de
saúde precisam estar totalmente convencidos de seu valor.

"Temos muita ciência que é realmente boa. Temos muita infraestrutura em crescimento
e educação em crescimento", diz Scott. "Mas esses programas de implementação são
financiados por bolsas de pesquisa." A extensão em que os provedores de saúde estão
dispostos a apoiar financeiramente a farmacogenética clínica terá um efeito significativo
em seu futuro.

Há um sentimento entre aqueles no campo de que eles fizeram o suficiente: que a

ciência é sólida e que numerosos estudos observacionais mostraram o valor da
implementação clínica. Relling diz que o caso científico para o PGEN4Kids é avassalador.
"Seria antiético não realizar esses testes", diz ela.

Munir Pirmohamed, um farmacologista clínico da Universidade de Liverpool, no Reino

Unido, acredita que os testes farmacogenéticos estão sujeitos a padrões irracionalmente
altos - um preconceito que ele chama de "excepcionalismo genético". Um paciente com
insuficiência renal terá isso levado em consideração durante a seleção e dosagem de
medicamentos como uma questão de curso, explica Pirmohamed, mas uma variação
genética que afeta o metabolismo de drogas da mesma maneira é submetida a um
padrão mais alto de prova. "As pessoas ignoram. As pessoas dizem que você precisa de
um ensaio clínico randomizado controlado", diz ele. "Isso é irracional."

Mas nem todos estão convencidos. James Evans, um geneticista médico da

Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill, pede cautela. "Temos que ter
cuidado", diz ele. "Precisamos de evidências de benefício antes de implementarmos."

O campo da farmacogenética não produziu evidências convincentes usando ensaios

clínicos randomizados controlados - o padrão-ouro para a medicina baseada em
evidências. Evans tem sido franco sobre as expectativas infladas que cercam a medicina
baseada em genômica e é direto sobre o que melhor forneceria evidências. "Precisamos
usar a farmacogenética e não usar a farmacogenética, e ver se há benefício", diz ele. Isso
exigirá estudos do tipo que mostraram que um tipo específico de farmacogenética,
envolvendo o medicamento anticoagulante varfarina, não era útil, acrescenta.

O caso da varfarina é instrutivo. As taxas nas quais os indivíduos metabolizam esse

medicamento variam amplamente. Quebre-o muito rapidamente e ele não terá o efeito
desejado; muito lentamente e o risco de sangramento aumenta. Os níveis do
medicamento no sangue são geralmente monitorados por semanas no início do
tratamento, e as dosagens dos medicamentos são ajustadas de acordo - um processo
que requer visitas repetidas a uma clínica. Como variantes de dois genes têm grandes
efeitos na taxa de metabolismo da varfarina, esperava-se amplamente que ensaios
clínicos mostrassem que a triagem genética para os genótipos dos pacientes melhoraria
a dosagem do medicamento. Mas os ensaios mostraram que a triagem genética não
levou a nenhuma melhora na dosagem do medicamento.

Mesmo assim, algum promissor permanece. Um ensaio posterior liderado por

Pirmohamed encontrou uma melhoria pequena, mas significativa, quando fatores além
da genética, como a idade do paciente, massa corporal e outros medicamentos que
estavam tomando, foram considerados. Usar informações genéticas em combinação
com outros fatores pode ser melhor do que usá-las isoladamente. "Eu acho que há
promessa na farmacogenética", diz Evans, "mas ela não vai revolucionar tudo o que
fazemos."

Pirmohamed agora faz parte de uma equipe que recebeu 17 milhões de dólares do
programa de financiamento Horizon 2020 da União Europeia para realizar o tipo de
ensaio clínico randomizado controlado que as pessoas querem ver. A Farmacogenômica
Ubíqua passará 3 anos estudando os resultados clínicos de 8.000 pacientes em 7
hospitais em 7 países europeus. O ensaio usará um painel de 13 genes, e os pacientes
serão atribuídos aleatoriamente a grupos que recebem ou não prescrição guiada pela
farmacogenética de medicamentos afetados por esses genes.

Os defensores da farmacogenética destacam que os resultados de tais ensaios não são

os únicos resultados que devem influenciar a prática médica. Resultados positivos foram
vistos em estudos observacionais em hospitais como o St Jude, que têm programas
incipientes de farmacogenética, e Pirmohamed acredita que dados do Projeto Genomas
do Reino Unido também fortalecerão o caso para a farmacogenética clínica.

Estou confiante de que a genotipagem clínica preventiva será a norma um dia.

Relling tem confiança de que a genotipagem clínica preventiva será, um dia, a norma.
"Temos 50 anos de pesquisa mostrando por que isso deveria ser feito", diz ela. No
entanto, não há dúvida de que os resultados inequívocos de um ensaio clínico
randomizado de teste do HLA-B antes de prescrever abacavir para pacientes com HIV
em 2008 foram cruciais para que o teste fosse amplamente adotado. Portanto, o
próximo ensaio da Farmacogenômica Ubíqua, que começa no próximo ano e deve
relatar resultados em 2020, pode ter um papel importante no futuro da prescrição
personalizada.

Para Shelley Saunders, cujo filho Jason faz parte do programa PGEN4Kids do St Jude, a
farmacogenética clínica parece estar pronta para o horário nobre. A escolha de se
inscrever no programa foi "uma das decisões mais fáceis que tivemos que tomar", diz
ela. "Não sei por que alguém não gostaria disso."

Mas, como os médicos Evans e Pirmohamed estão bem cientes, a segurança dos
pacientes não deve ser comprometida pela busca de uma ideia aparentemente boa. À
medida que as evidências se acumulam, o uso da farmacogenética pode se tornar uma
visão comum em hospitais e farmácias ao redor do mundo. No entanto, a medicina é
inerentemente conservadora, e dados sólidos são necessários se a prática clínica estiver
prestes a mudar.

Informações do autor Autores e afiliações Liam Drew é um escritor científico baseado

em Londres, Reino Unido.