FARMACOGENETICA DE ALVOS TERAPEUTICOS: ESTRATEGIAS

GENETICAS PARA IDENTIFICAR ALVOS POTENCIAIS A FARMACOS

Bruna Holanda Borges¹
Camille Vitória Ferreira Dos Santos¹
Gabriela Silva Santos¹

Amanda Aparecida Marques de Castro²

Resumo: Seres humanos podem apresentar respostas terapêuticas muito diferentes

quando lhes é administrado o mesmo fármaco. Estas variações se devem devido a
diferenças na sua idade, peso, gênero, estado de saúde, dieta e fatores genéticos.
Relativo a este último, prevê-se que possui índice de aproximadamente 85%. Uma
farmacoterapia individualizada, através do conhecimento do genótipo do paciente
pode levar a um aumento da sua eficácia ou a uma redução do aparecimento ou da
intensidade de efeitos secundários desnecessários. A implementação dos testes
farmacogenéticos na prática clínica tem sido lenta. Existem ainda muitas barreiras
presentes que levam a sua subutilização. A utilidade clínica desses testes (alguns
deles com um poder de associação baixo), a necessidade de educação profissional
(de genética e das novas tecnologias associadas à farmacogenética) e questões
regulamentares são algumas delas.

Abstract: Human beings can present vastly different therapeutic responses when
administered the same drug. These variations are due to differences in your age,
weight, gender, health status, diet and genetic factors. Regarding the latter, it is
expected to have a rate of approximately 85%. Individualized pharmacotherapy,
through knowledge of the patient's genotype, can lead to an increase in its
effectiveness or a reduction in the appearance or intensity of unnecessary side
effects. The implementation of pharmacogenetic tests in clinical practice has been
slow. There are still many barriers present that lead to its underutilization. The clinical
usefulness of these tests (some of them with a low association power), the need for
professional education (on genetics and new technologies associated with
pharmacogenetics) and regulatory issues are some of them.

1 Nome dos acadêmicos

2 Nome do Professor tutor externo
Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI - Curso (Código da Turma) – Prática do Módulo I -
dd/mm/aa
 2

Palavras-chave: Alvos-Terapeuticos; Estratégias-genéticas; Fármacos; Alvos-

potenciais; Farmacogenetica; Potenciais-fármacos;

1. INTRODUÇÃO

A farmacodinâmica é o estudo do mecanismo de ação dos fármacos em geral,

enquanto que a farmacogenética avalia os efeitos que o corpo faz com o fármaco,
dentre eles, os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção. às
variações na resposta a fármacos decorrentes da constituição genética.
A atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos, geralmente, varia muito
entre indivíduos sadios, tornando o metabolismo amplamente variável, Já a
farmacodinâmica envolve a ação de um medicamento no organismo humano
descrevem as seguintes propriedades dos medicamentos como Efeitos terapêuticos
e Efeitos adversos. Nesse caso, o fármaco interage com um componente celular,
que pode ser uma enzima, uma proteína sinalizadora ou um canal iônico, essa
interação pode ser exemplificada com uma chave e uma fechadura, onde a chave é
o medicamento e a fechadura é o alvo na célula.
A reação do medicamento acontece quando os dois se ligam, essa relação
ocorre a concentração da substância e a intensidade do efeito e o mecanismo e
local de ação.
O principal objetivo da farmacogenética é descobrir e relacionar os efeitos da
variabilidade genética do ser humano com as suas diferentes respostas aos
fármacos. Esta associação de conhecimentos, o da farmacogenética e da
farmacodinâmica, com os mais recentes desenvolvimentos no mundo dos testes
genéticos que pode levar a uma diminuição das falhas terapêuticas ou o
aparecimento de respostas adversas a fármaco.
A junção de conhecimentos provenientes da genética e da terapêutica com
fármacos teve como objetivo a criação da chamada "medicina personalizada” a
medicina personalizada permite a realização de sequenciamento do genoma do
paciente para qual a possibilidade que ele tem de desenvolver essas doenças. Esse
modelo permite a personalização dos serviços de saúde, seja as decisões médicas,
as práticas ou os produtos sendo adaptados para o organismo de cada ser humano.
 3

Os fármacos (as principais substâncias da formulação do medicamento,

responsáveis pelo efeito terapêutico) passam por cinco etapas desde a ingestão até
a eliminação deles: absorção, distribuição, interação com os alvos, metabolização e
excreção.
Há dois grupos de genes que atuam na resposta aos medicamentos. O primeiro
grupo é constituído pelos genes que influenciam a maneira como o organismo
modifica o fármaco esses genes codificam enzimas que metabolizam o fármaco e os
transportadores dele e, portanto, determinam em grande parte a toxicidade dos
fármacos. Como por exemplo, o citocromo p450 entre outros exemplos possíveis de
referir.
Já na farmacodinâmica, estão relacionados genes de receptores, enzimas ou
outros alvos do fármaco, podemos citar como exemplo a glicose-6-
fosfatodesidrogenase.
Nossa pesquisa teve como objetivo principal diminuir os efeitos colaterais e
potencializar a eficácia dos tratamentos, como as variações genéticas presentes em
cada indivíduo podem influenciar os efeitos dos medicamentos.

2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA

A farmacologia é baseada no fato de que uma determinada molécula de um fármaco

precisa exercer influência química sobre um ou mais parâmetros celulares para
gerar o efeito esperado, essa interseção das moléculas com os alvos proteicos, que
podem ser receptores, enzimas, moléculas carregadoras ou canais iônicos. A
farmacogenetica é o estudo de como os genes afetam uma resposta
medicamentosa, hoje em dia a maioria dos medicamentos abragem os indivíduos de
forma igual, porém nem sempre um mesmo medicamento vai ter o mesmo efeito em
todos, pois apesar do genoma humano ser semelhante 99% de sua totalidade, tem
aquele 1% que nos fazem seres únicos.

Essa pequena porcentagem que nos fazem diferentes um do outro, pode implicar
em como nosso metabolismo funciona na presença de um medicamento e pode até
dificultar a previsão da eficácia deste medicamento em um paciente específico. Por
esse motivo foi desenvolvido um estudo que visa entender a interação entre o
material genético, o metabolismo e prescrições mais eficazes para um determinado
 4

individuo de acordo com o seu perfil genético.

Quando os medicamentos entram no corpo humano, eles são metabolizados

estruturalmente por enzimas que ativam ou desativam o fármaco. Ou seja, mutações
nesses genes de enzimas metabolizadoras, transportadoras e receptoras podem
afetar a resposta medicamentosa e causar efeitos adversos.

As reações adversas são efeitos indesejados ao usar um medicamento que foi

prescrito para aquela condição especifica, mesmo sendo administrado na dose e via
correta. A variante genética representa um causa importante de reações adversas a
um medicamento, pois o principal fator da variabilidade genética são os SNP
(polimorfismos de nucleotídeo único) que são responsáveis por compreender a troca
de um par de nucleotídeos por outro na cadeia de DNA, por isso quando um SNP
acontece em uma região genica à troca de um nucleotídeo pode causar uma
disfunção no gene, desta forma o aminoácido não poderá ser codificado e ou gerar
uma alteração na proteína produzida.

2.1 ALVOS POTENCIAIS A FÁRMACOS

Com o avanço da tecnologia na descoberta de novas doenças, surge também a

importância e a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos por parte da
indústria farmacêutica. A pesquisa por mais e melhores agentes terapêuticos
sempre foi muito importante na história, desde a segunda guerra mundial, como
exemplo disso temos alguns marcos históricos que incluem a descoberta acidental
da penicilina em 1928 por Alexandre Fleming. Ela é produzida a partir do fungo
penicillium e é usada para tratar infecções bacterianas. Friedrich Sertuner em 1806,
foi o pioneiro e o primeiro a idolar o ópio, responsável pela existência da morfina, da
papoula. Em 1831, Mein descobriu a atrapina( antagonista muscarinico) isolado da
atropa belladona. O quinino extraído da casca da ravore da quina, foi um dos
primeiros fármacos usados para tratar a malária. Um marco histórico no processo do
desenvolvimento da indústria farmacêutica mundial foi à descoberta da salicina
(analgésico e antitérmico) por Rafaele Piria em 1829 a partir da planta salix Alba. A
partir da salicina foi realizada primeira modificação estrutural, originando o acido
salicílico em 1839 usado para o tratamento da artrite reumatoide.
 5

Segundo a INTERFARMA, estimativas demonstram que o mercado farmacêutico

mundial pode atingir US$ 1,25 trilhão em 2018. Os principais países emergentes
foram responsáveis por 28% das vendas globais com produtos farmacêuticos em
2015, contra 12% em 2005. O Brasil é o sexto mercado mundial e acredita-se que
pode chegar a quarto lugar em 2018.¹

A introdução de um novo fármaco no mercado leva muito tempo, em média 12 a 15

aos desde o processo de identificação da substancia ser estudada até a sua
aprovação pelas unidades regulamentadoras, neste período é gasto cerca de 800
millhões a 1 bilão de dólares.“Apesar do aumento do investimento no
desenvolvimento de novos medicamentos nas últimas décadas, isso não se traduziu
na introdução de novos medicamentos no mercado com a mesma intensidade”.²

Após a susbtancia em potencial ser sintentizada e desenvolvida o próximo passo é

identificar se essa molécula interege com alvos biológicos, com um alvo biológico
definido se inicia os testes em culturas celulares e em modelos animais onde são
feitos testes de eficácia, potência e seletividade, os experimentos realizados em
animais é onde determina o perfil farmacocinético e de segurança, logo após esses
testes a molécula será experimentada em humanos passando assim por variadas
etapas e escalas de ensaios clínicos. A etapa de testes clínicos em humanos
consiste em 4 fases: A fase 1 consiste em testar os efeitos de diferentes doses dos
fármacos em um pequeno grupo de indivíduos geralmente em torno de 20 a 100
pessoas, nesta fase é determina a faixa de dose segura. A fase 2 são incluídos
pacientes que possuem a doença para qual o fármaco vem sendo estudado e a
quantidade de indivíduos participando do teste é ampliada para 100 a 200
participantes, desta forma é determinada a eficácia do fármaco. Na fase 3, se inicia
a realização dos estudos duplo-cego onde nem o participante e nem o pesquisador
conhecem o que está sendo admnistrado no individuo participante e o numero de
participantes é ampliado, essa fase irá fornecer evidencias finais sobre a eficácia do
fármaco e determinará sua aprovação para a comercialização. A fase 4 é
caracterizada pela fase de vigilância onde se observa e acompanha as reações
adversas raras pós comercialização.
 6

Fases Da Descoberta dos Fármacos 1

Fonte: Campos (2017), adaptado de PHRMA

Segundo Moridani e Harirforoosh (2014), para cada medicamento novo que chega
ao mercado, de cinco mil a dez mil compostos fracassaram nos testes preliminares.
Um novo medicamento representa de oito a doze anos de pesquisa intensa e
consome aproximadamente um bilhão de dólares até chegar ao paciente.³

2.2 DESCOBERTA DE NOVOS FÁRMACOS

Os projetos de desenvolvimento de novos medicamentos são a base para inovação

tanto a nível macro (Estado) quanto a nível micro (organização).

“O principal objetivo do desenvolvimento de um medicamento deve ser

projetar um produto de qualidade e um processo de fabricação que
proporciona de maneira consistente o desempenho pretendido do produto,
ou seja, a informação e o conhecimento adquirido nos estudos de
desenvolvimento farmacêutico e na experiência produtiva devem subsidiar
conhecimento científico que suporte “quality by design”. A qualidade não
pode ser testada desde o início do desenvolvimento do medicamento.
Mudanças na formulação e no processo produtivo durante o
desenvolvimento devem ser vislumbradas como oportunidade para ganhar
conhecimento adicional” 4
 7

O processo da descoberta de um novo fármoco engloba 3 grandes blocos, que são

eles:

● O bloco da descoberta da droga compreende as etapas de identificação de

novos alvos terapêuticos, síntese de novos grupos funcionais, triagem de
moléculas com atividade farmacológica e identificação priorização e
otimização de moléculas líderes que apresentem potencial para o
desenvolvimento clínico.

● O bloco do desenvolvimento do medicamento prevê a seleção do veículo e

desenvolvimento da formulação da molécula escolhida. Neste bloco são
realizados a etapa pré-clínica e os estudos clínicos, de modo a garantir a
eficácia e a segurança do fármaco e do medicamento.

● Por último, o medicamento é submetido a registro na autoridade

regulamentadora do país onde o medicamento será comercializado. Para a
aprovação do registro é necessário demonstrar a segurança e a eficácia do
medicamento. No Brasil esta etapa pode levar de 1 a 5 anos.

A descoberta de um novo fármaco tem como objetivo principal projetar um produto

de qualidade e também um projeto de fabricação que proporcione o desempenho
pretendido do fármaco.

“Apesar dos avanços na ciência básica e da revolução da tecnologia da informação

e da comunicação, o processo de desenvolvimento farmacêutico não está
conseguindo tirar vantagem destas melhorias”5

3. METODOLOGIA

Foi realizada uma revisão de literatura científica sobre farmacogenética de Alvos

Terapêuticos: Estratégias Genéticas para identificar os Alvos Potenciais a Fármacos.
Utilizamos como método de pesquisa ,o estudo aprofundado e detalhado em
diversos artigos . Abordamos o conceito de farmacologia, farmacogenética,
fundamentação teórica,seu papel e objetivos , e alvos e Potenciais a fármacos.
Inserimos imagens para exemplificar e pontuar pontos importantes de nossa
 8

pesquisa . A busca foi realizada utilizando as palavras chaves: Fármacos;

Farmacogenética;alvos Potenciais a fármacos; Alvo-terapeutico

4. RESULTADOS E DISCUSSÕES
O objetivo potencial da farmacogenética como foi referido ao longo deste
trabalho,foi permitir alcançar a “medicina personalizada” possibilitando que as
decisões que otimizam a saúde do doente sejam baseadas no seu genoma.
Os testes farmacogenéticos idealmente têm o potencial de: predizerem a
resposta pretendida como resultado de uma terapêutica, dizerem as respostas
involuntárias como os efeitos adversos, titularem a dose da medicação e fornecerem
informação para o desenvolvimento de novas respostas terapêuticas.
Concluímos então que a farmacogenética e farmacodinâmica dos
medicamentos, tem sido grande desafio, pois as pesquisas feitas ainda não estão
totalmente concluídas todo dia estão se desenvolvendo mais e mais, com total
ciencia que é notável que a farmacogenética contribuirá significativamente com a
saúde pública nos tratamentos aplicados aos pacientes,cada paciente tem um
sistema diferente do outro onde pode se dizer que são adversários, pois em
amostras de diferentes sistemas sempre teremos reações variáveis e nunca iguais
 9

REFERÊNCIAS

1. INTERFARMA. Guia Interfarma 2015. Disponível em:

https://www.interfarma.org.br/public/files/biblioteca/guia-interfarma-2015-
interfarma.pdf. Acesso em: 24 de fevereiro de 2017.

2. MORIDANI, Majid; HARIRFOROOSH, Sam. Drug development and discovery:

challenges and opportunities. Drug Discovery Today. V.19. N. 11. 2014.

3.MORIDANI, Majid; HARIRFOROOSH, Sam. Drug development and discovery:

challenges and opportunities. Drug Discovery Today. V.19. N. 11. 2014.

4. ESTEVES, A. FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ -FIOCRUZ INSTITUTO DE

TECNOLOGIA EM FÁRMACOS -FARMANGUINHOS. [s.l: s.n.]. Disponível em:
<https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/handle/icict/26198/alessandra_lanzillotta.pdf>.
Acesso em: 17 nov. 2023

5.VIDOTTI, Carlos Cezar; CASTRO, Lia Lusitana; CALIL, Simone. New drugs in
Brazil: Do they meet Brazilian public health needs? Revista Panamericana de Salud
Publica; V. 24, N. 1. 2008
CALIXTO, João; SIQUEIRA, Jarbas ; BATISTA, João. Breve Histórico sobre a
Origem dos Medicamentos. v. 78, p. 98–106, 2008. Disponível em: -
<http://gmbahia.ufba.br/adm/arquivos/artigo19_2008sup1.pdf>.

CAMPOS, Vinicius. Perspectivas regulatórias em pesquisa clínica no Brasil: as

atualizações do sistema CEP-CONEP e ANVISA e o panorama dos estudos
clínicos conduzidos no país. Dissertação. Mestrado em gestão, pesquisa e
desenvolvimento na indústria farmacêutica. Instituto de Tecnologia em Fármacos –
Farmanguinhos. Rio de Janeiro. 2017

SAFADY, N. G. Farmacogenética: resposta dos genes a medicamentos.

Disponível em: <https://blog.varsomics.com/o-que-e-farmacogenetica/>. Acesso em:
26 out. 2023.