Farmacogenética e farmacogenômica

Farmacogenética: área que estuda a contribuição da constituição genética na variação à resposta a drogas.
Duas pessoas são medicadas para o mesmo tipo de tumor com o mesmo fármaco. No entanto, cada uma
responde diferente.

Medicina personalizada para certos grupos de pacientes.

é a ciência que estuda a ação de substâncias químicas em um organismo vivo. Objetivo: uso
racional de medicamentos, minimizar a toxidade dos fármacos, evitar interações medicamentosas, gerar
conhecimentos para avaliar os efeitos colaterais, tratamento de possíveis intoxicações.
O efeito de uma droga em diferentes pessoas raramente é igual. Pacientes tomando uma dose padronizada
de determinado medicamento podem:

A resposta ao fármaco pode ser influenciada por fatores como:

idade, gênero, doenças, gravidez, tabaco, álcool, drogas, exercícios
físicos, outros medicamentos.
Não
responder Contribuição genética na variação da resposta a um fármaco:

Genética: 20 a 95% da variação na biodisponibilidade do

medicamento e em seus efeitos (Kerb et al., 2006).
Responder
parcialmente
Responder ao Estados Unidos: 2.000.000 de hospitalizações e 100.000
medicamento
mortes por ano - reações adversas a medicamentos.

~ 4% de todos os novos medicamentos lançados são retirados do mercado devido às reações adversas.

1/3 obtém benefícios de medicamentos prescritos.

Objetivo da farmacogenética: Otimizar o tratamento através da personalização terapêutica - prescrição

individualizada; identificar genes que modulem respostas aos medicamentos; Desenvolvimento de testes
genéticos para a escolha de medicamentos; Reavaliação de medicamentos retirados do mercado devido a efeitos
tóxicos em alguns indivíduos.
Início da farmacogenética: década de 50; hemólise causada por antimalárico em soldados afro-americanos;
efeito prolongado da succinil – anestésico – em certos pacientes.

Friedrich Vogel - 1952: primeiro a usar o termo farmacogenética – resposta diferencial a uma mesma droga
ministrada em doses equivalentes e que algumas respostas apresentavam padrão de herança mendeliana.

Werner Kalow, da Universidade de Toronto – 1962: livro “Pharmacogenetics – Heredity and the Response to
Drugs”.

Quando o medicamento é administrado, ele passa pelos processos de:

envolve os processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação.

envolve a interação do fármaco com o alvo, através de um receptor.

Como os fármacos atuam: Após administrado, é absorvido e distribuído até seu sítio de ação, onde produz a
resposta farmacológica e é então excretado.
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Figura 1 farmacocinética

Polimorfismos genéticos: associados a diferenças individuais na eficácia e toxidade de muitos

medicamentos – enzimas metabolizadoras, transportadoras, receptoras de drogas.

Metabolização: Mecanismos enzimáticos complexos que tem como objetivo inativar compostos endógenos
ativos (hormônios, enzimas, neurotransmissores etc.) e eliminar substâncias estranhas ao organismo
(xenobióticos).

Se um metabolito bloqueia uma via, ao inativá-lo, pode ativar ou potencializar essa via.

Objetiva tornar o fármaco mais polar para tornar-se ativo ou mais facilmente excretável (lipo → hidro) (mais
polar > mais fácil de dissolver).

Principais órgãos: fígado, pulmão (PGs), rins (Imipenem), ID

(Clonazepam, Salbutamol), plasma (Suxametônio).

Metabolismo dos medicamentos:

alterações químicas transformando o
medicamento em compostos inativos ou
ativos; Metabolismo ou reação de
biotransformação é classificado como:
metabolismo de fase 1 e de fase 2; as enzimas
envolvidas na biotransformação estão
localizadas principalmente no fígado, outras
no plasma, pulmões, cérebro e no intestino.
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Metabolismo de fase 1: Catalisado por enzimas da superfamília das enzimas do Citocromo P450 (CYPs),
Flavinas monoxigenadas (FMOs) e Epoxis hidrolases (EHs); Introdução de grupos funcionais (-OH, -COOH, -
SH, -O- ou NH2); Levando – Inativação de fármacos, Ativação de fármacos – moléculas originalmente inativas
tornem-se ativas - pró fármacos.

Metabolismo de fase 2: As reações de fase 2 envolvem a conjugação com um substrato endógeno:

tornando os metabolitos hidrofílicos passíveis de excreção e inativando o produto do metabolismo fase 1;
Enzimas de dase 2 que catalisão reações de conjugação - Glutadiona-S-transferase (GSTs), UDP-glucoronil
transferase (UGT), sulfotransferase (SULTs), N- acetiltransferase (NATs), metiltransferases (MTs).

Superfamília citocromo P450 (CYPs)

Principal classe de enzimas de metabolismo de fase I;

Mais de 500 isoenzimas – correlação evolutiva e homologia gênica;

Reações ocorrem preferencialmente no fígado;

Figura 2 genes mais estudados Presentes: animais, plantas, leveduras e bactérias;

Responsável pelo metabolismo de cerca de 60% dos 200 medicamentos mais prescritos nos EUA;

Polimorfismos das enzimas CYPs: têm um grande efeito nas variações das respostas a medicamentos
utilizados nos tratamentos de muitas doenças. Ex.: depressão, psicose, câncer, doenças cardiovasculares,
gastrintestinais, dor, epilepsia e outras.

O gene CYP2D6 (22q13.1) codifica a enzima CYP2D6;

Tecidos de expressão: pulmão e fígado; Altamente
polimórfico: 26 alelos; A variação na atividade da CYP2D6
resulta de mutações: SNPs; Deleção do gene; múltiplas
cópias do gene.

Enzimas defeituosas, parcialmente defeituosas, com especificidade

alterada ao substrato, ausência de enzima, atividade aumentada.

Fenótipos: desde a completa deficiência até metabolismo ultrarrápido.

Os efeitos das variantes enzimáticas dependem do medicamento e das variantes alélicas envolvidas

Variação étnica - Fenótipo Lento

Média de todos os alelos de metabolismo lento: 10% Europeus; 2% Asiáticos; 19% africanos

Enzima CYP2D6 e metabolismo da codeína:

Medicamento usado no controle da dor

Pró-fármaco – na forma original é inerte – efeito analgésico após ativação pela enzima CYP2D6

Metabólito ativo: morfina

Metabolizadores lentos/intermediários: droga não é eficaz na dose padrão - não atinge concentrações
plasmáticas suficientes para obter resposta terapêutica desejada
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Metabolizadores normais

Metabolizadores ultrarrápidos: efeito tóxico

40% das lactantes nos EUA usam Codeína para alívio de dores associadas ao parto.

Relato de morte de neonatos devido a intoxicação - amamentados por mães de Metabolismo Ultrarrápido -
várias cópias do gene - que faziam uso de codeína

Mães tipo Metabolismo Ultrarrápido que fazem uso de codeína, quando amamentam podem oferecer risco
a seus filhos recém-nascidos.

Família Glutationa S-transferases (GST)

Enzima que atua no metabolismo de fase 2 - tornando os metabólitos hidrofílicos e passíveis de excreção e
inativando produtos do metabolismo de fase 1.

Agem na detoxificação de fármacos e Carcinógenos - impedindo a ligação destes ao DNA

Expressão: maior concentração no fígado, menores concentrações nos pulmões e intestino delgado.

Existem pelo menos 20 GSTs em humanos

Dentre as enzimas GSTs mais conhecidas estão as GSTM1 e GSTT1

Enzima GSTM1 - gene GSTM1: polimórfico na população humana

-GSTM1*A e GSTM1*B - alelos funcionais - têm a mesma eficácia metabólica.

-GSTM1*0 - alelo com atividade nula - deleção.

Enzima GSTT1 é codificada pelo gene GSTT1 – polimórfico, podendo apresentar fenótipo nulo por deleção

A deleção em homozigose do gene GSTM1 - taxas que variam entre 20 a 70% - variação étnica

A deleção em homozigose do gene GSTT1 - taxa é de 11 a 38% - variação étnica

Como essas enzimas catalisam a detoxicação dos organismos, a sua ausência reduzir a capacidade do
organismo de desintoxicar-se de metabólitos reativos.

Diversos estudos detectaram - frequência elevada do fenótipo nulo deste gene em indivíduos portadores de
diferentes neoplasias, como: câncer de pulmão, colorretal, pele e de bexiga.

Codificada – gene BCHE - 3q26.1-q26.2

Síntese hepática e ampla distribuição no organismo.

Encontrada: no plasma, músculo liso, pâncreas, adipócitos, pele, cérebro e coração.

Metaboliza a Succinilcolina: relaxante muscular - efeito passageiro.

Em algumas pessoas: efeito prolongado – paralisia muscular e apneia respiratória

Mutações no gene BCHE: GAT para GGT aminoácido 70 (D70G) - Asp > Gli

Aminoácido 70: local de ligação do substrato

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- Menor afinidade da enzima pelo substrato

- Succinilcolina agindo por mais tempo

• Frequência: 2% – América do Norte; 1,8% população de Curitiba – doadores de sangue

Moléculas transportadoras de medicamentos são proteínas transmembrânicas.

Localizadas principalmente - células intestinais, hepáticas e no epitélio renal.

Responsáveis pela absorção, biodisponibilidade e eliminação de vários medicamentos.

A glicoproteína-P (GpP) - gene ABC1 - muito estudada por ser um transportador de vários medicamentos.

Polimorfismos: + 28 variantes genéticos no gene ABC1.

Interesse particular porque afetam a expressão e a conformação, afetando sua afinidade pelo substrato.

Receptores: proteínas ou glicoproteínas - membrana

plasmática, membrana das organelas e no citoplasma.

A união de uma molécula sinalizadora (fármaco) a seus

receptores específicos desencadeia uma série de reações no
interior das células (resposta ao fármaco).

Genes que codificam receptores também apresentam

polimorfismos.

Canais de sódio SCN1 e os receptores adrenérgicos apresentam

importância quanto a resposta a medicamentos.

• Receptores adrenérgicos são alvos da

adrenalina e noradrenalina e interagem com
vários medicamentos.

• Genes que codificam os receptores

adrenérgicos apresentam uma série de SNPs -
diferentes polimorfismos estão associados a
diferentes graus de atividade do receptor.

• Isoproterenol.
Figura 3 síntese de noradrenalina
• Isoproterenol - tratamento da asma e
bronquite relaxando as vias aéreas
permitindo fluxo maior de ar.

Deficiência de G6PD
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A deficiência em Glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma doença hereditária recessiva ligada ao
cromossomo X.

A G6PD catalisa o primeiro passo da via glicolítica nas hemácias - obtenção de energia - produzindo NADPH,
que é crucial para a proteção das células - manutenção da membrana celular protegendo do stress
oxidativo.

Deficiência: ruptura da membrana das hemácias levando a anemia

Crises hemolíticas: ação oxidativa de infecções virais e bacterianas,

medicamentos (antimaláricos, aspirina) que irão fazer com que o
paciente tenha uma hemólise aumentada e alimentos pode predispor o paciente a hemólise.

Deficiência enzimática mais comum em humanos (400 milhões de pessoas).

Mais de 400 variantes da enzima identificadas.

Deficiência da G6PD é comum em afrodescendentes e rara em Euro descendentes.

Perspectivas Futuras e Considerações Finais

A farmacogenética - futuros benefícios à saúde pública evitando reações adversas a medicamentos em subgrupos de pacientes
geneticamente distintos.

Será necessário traçar o perfil genético de cada paciente com exames que poderão se tornar de rotina.

Genotipagem e estudo da expressão do gene:

-Detectar problemas terapêuticos prevenindo efeitos adversos (metabolizadores ultra-rápidos e lentos);

-Individualização da dosagem;

-Reduzir custos e tempo do tratamento.