PRINCÍPIOS E CONCEITOS DA FARMACOLOGIA

Farmacologia
Estuda os efeitos das substâncias sobre os organismos vivos e os efeitos sobre as funções biológicas.

O que a droga faz no organismo a Como o organismo processa e

fim de produzir um efeito biológico? manipula a molécula da droga?

Farmacodinâmica Farmacocinética
Estuda os efeitos biológicos, o local e Estuda quantitativamente a cronologia
o mecanismo de ação das drogas. dos processos de absorção, distribuição,
biotransformação e excreção das drogas.

Droga
Substância química que produz efeitos biológicos quando administrada em organismos vivos.
Qualquer substância que provoque/cause alteração nos sistemas biológicos. Droga = Fármaco.

Medicamento
Produto farmacêutico que contenha uma ou mais drogas (princípios ativos). Utilizada com o objetivo
de induzir um efeito terapêutico.
nomemclatura
1. Sigla;
2. Nome químico; 1. Medicamento de referência;
3. Nome genérico; 2. Medicamento genérico;
4. Nome registrado; 3. Medicamento similar;
5. Sinônimo;

Remédio
Tudo que serve para eliminar uma inconveniência, um mal, um transtorno.

Fitoterapia
Tratamento de doenças através de plantas e suas preparações e derivados vegetais. Sua origem é
baseada no conhecimento popular.

Medicamento fitoterápico
Aquele obtido com emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais.

FARMACOCINÉTICA
"O que o organismo faz com a droga"

ABSORÇÃO
Transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea/ linfática.
A velocidade e a eficiência da absorção depende da via de administração, do ambiente onde o
fármaco é absorvido e das características físico-químicas do fármaco.
Os mecanismos dde absorção dos fármacos podem ser por:
Difusão passiva:
Não envolve transportadores, não sendo saturável e nem apresentando especificidade;
Não consome energia;
Mecanismo mais importante para a absorção de fármacos;
 Difusão facilitada
Envolve transportadores, sendo saturável, apresentando especificidade e podendo ser inibida;
Não consome energia;
Transporte ativo
Envolve transportadores, sendo saturável, específica e podendo ser inibido;
Consome energia;
Endocitose/ Exocitose
Pode ou não envolver transportadores;
Pinocitose absorção de insulina (macromolécula);
Fagocitose, endocitose mediada por receptor (VitB12);
Importante para macromoléculas;
Consome energia;
Fatores que influenciam a absorção
Características físico-químicas dos fármacos e o pH do meio;
pKa: pH no qual encontramos metade das moléculas de um ácido ou base na forma
desprotonada e a outra metade na forma protonada.
Os fármacos podem ser ácidos fracos ou bases fracas, as quais necessitam de um meio com
pH dentro de um intervalo específico para que efetivem sua ação.
Fluxo sanguíneo;
Área da superfície absortiva;
Tempo de contato com a superfície absortiva;
Presença (expressão) da glicoproteína-P;
DISTRIBUIÇÃO
Após a absorção o fármaco é distribuído ao organismo pela circulação sanguínea e linfática, e passa
aos fluídos extracelulares de vários tecidos. As moléculas do fármaco entram nas células e exercem
sua ação farmacológica.
Podem também ser armazenadas em reservatórios nos músculos e tecidos adiposos apresentando
uma ação mais prolongada.
A distribuição depende:
Fluxo sanguíneo regional;
Permeabilidade capilar;
Volume tecidual;
Grau de ligação a proteínas plasmáticas e tissulares;
Características físico-químicas do fármaco

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Enteral (oral, sublingual, retal);
Parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea, ...);
Tópica (mucosa, pele, ...);
Transdérmica e;
Inalatória.

A escolha da administração depende:

das propriedades físico-químicas do
fármaco como:
lipossolubilidade;
grau de ionização;
características irritativas).
dos objetivos terapêuticos:
início da ação rápido ou lento;
efeito local;
tratamento prolongado;
impossibilidade de acesso.
 Sublingual Cutânea
Obtenção de resposta rápida; Drogas de ação local: cuidado com
Incompatibilidade do medicamento solução de continuidade!
com o pH gástrico; Absorção sistêmica: formas de
Diminuição da interferência do administração transdérmica (patch).
Metabolismo hepático.
Retal
Drogas de ação local: anti-inflamatórios para colite;
Drogas de ação sistêmica: impossibilidade da via
oral;
Via com absorção muito variável e pouco confiável.
Pulmonar
Ação local: anti-inflamatórios esteroidais;
broncodilatadores;
Efeito sistêmico: anestésicos gasosos;
Absorção sistêmica: efeitos colaterais.
Parenteral
Incompatibilidade com o TGI;
paciente inconsciente;
início rápido de ação;
Injeções “em bolos” vs. Infusão;
Subcutânea e intramuscular: difusão através do
tecido;
remoção pelo fluxo sanguíneo local.
Ocular
Drogas de ação local: Absorção sistêmica:
efeitos indesejáveis.

BIOTRANSFORMAÇÃO
A biotransformação consiste na metabolização do fármaco pelo organismo, levando a inativação do
composto ou transformando um pró-farmaco na forma ativa da molécula. Acontece principalmente no
fígado, rins, intestino, músculos e sangue.
Sendo biotransformado ou não, os fármacos são eliminados do corpo. Os rins são os principais órgãos
excretores, mas também pode acontecer nos pulmões, bile, saliva ou suor.
A biodisponibilidade é a fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica na forma
inalterada. Pode ser expressa por 0-100% ou 0-1. Não existe para medicamentos administrados via
intravenosa.
Parâmetros farmacocinéticos avaliados:
1. Concentração sanguínea máxima (Cmax): Deve-se manter acima do nível plasmático efetivo e abaixo da
concentração máxima tolerada;
2. Tempo de concentração máxima (Tmax);
3. Área sob a curva de concentração sanguínea em função do tempo;
 Fatores que alteram a biodisponibilidade:
Biotransformação intestinal/hepática de
primeira passagem (efeito de primeira
passagem ou metabolismo pré-
sistêmico). Os fármacos administrados
por via oral são expostos primeiro ao
fígado (circulação portahepática ou
portal) e podem ser extensamente
biotransformados antes de alcançar as
demais regiões do organismo. Porém os
fármacos administrados por via
intravenosa entram diretamente na
circulação sistêmica acessando demais
regiões do organismo.
Solubilidade do fármaco: Devem ser
hidrofóbicos com alguma solubilidade
em água.
Instabilidade química: Com pH ácido do
estômago ou com o ambiente intestinal.

Bioequivalência
Duas preparações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentarem biodisponibilidade
comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática, bem como o valor
do pico de concentração plasmática.

Sistema enzimático - Locais de biotransformação

Fração Solúvel: Esterases, amidases, desidrogenases (oxirredução), transferases (conjugação).
Encontram-se livre no citoplasma;
Fração Mitocondrial: monoamina-oxidase (MAO). Biotransforma as aminas biológicas (dopanmina,
noradrenalina, adrenalina, serotonina). Presente na membrana das mitocôndrias, contribuindo para o
controle na concentração das aminas biológicas que servem como neurotransmissores.
Fração Microssomal: Citocromo P-450 é um complexo enzimático, ou uma vesícula oriunda de um
processo de fragmentação e sedimentação do retículo endoplasmático liso. Tem como função
acelerar a biotransformação de fármacos que atuam no SNC.

De maneira geral, as drogas polares são excretadas de forma inalterada, enquanto as drogas apolares
(não polares) podem sofrer biotransformação diretamente e excretada em seguida, ou serem
absorvidas pelos rins, sofrer reabsorção tubular passiva e em seguida ser biotransformada e
excretada.

Reações de biotransformação
As reações de biotransformação ocorrem em duas fases:
1. Reações de funcionalização (fase 1): Denominada também de fase de ativação ou de alteração.
Ocorrem as seguintes reações: oxidação, hidroxilação, desalquilação, desaminação e hidrólise.
a. Sistema Monooxigenase P-450 (Citocromo P-450: CYP), é uma superfamília de enzimas
envolvidas na biotransformação de 75% de todas as drogas em uso;
b. São hemeproteínas responsáveis por mais de 95% das reações oxidativas;
c. As famílias mais importantes são: 1, 2 e 3 (50% das CYP humanas);
d. Fase em que o fármaco torna-se susceptível para interagir com a estrutura química que será
conjugada com o fármaco (geralmente é o ácido glicurônico), formando um metabólito reativo.
Essa fase não determina a ativação das propriedades terapêuticas
 2.Reação de conjugação (fase 2): Tem como função tornar moléculas polares por meio da ligação
dessas substâncias com outras moléculas, e assim, facilitar a excreção dessas moléculas. Ou seja
torna o fármaco lipossolúvel. Ocorrem as seguintes reações: glucação (conjugação do fármaco a uma
molécula de ácido glicurônico, que é mais comum), sulfatação e acetilação.

Fatores que alteram a biotransformação

Indução enzimática: Reduz a eficácia de um fármaco ao aumentar sua metabolização, e assim a
tolerância do organismo. Pode produzir metabólitos tóxicos. Funciona da seguinte maneira: um
fármaco/droga induz o aumento da transcrição gênica e da estabilidade do RNAm responsável
pela produção de uma enzima que biotransforma outro fármaco. Isso diminui a meia vida desse
fármaco, reduzindo suas concentrações no sangue, tornando necessário diminuir os intervalos
entre as doses de administração, realizando um reajuste posológico. Esse fármaco indutor pode
ser etanol, benzopireno, fenobarbiltal, carbamazepina, fenitoína, rifampicina (CYP3A4), isoniazida
(CYP2E1). Atenção: exposição crônica ao etanol, fumar, medicamentos epilépticos ou usados no
tratamento de tuberculose.
Inibição enzimática: Aumenta a toxicidade devido as altas concentrações do fármaco no
organismo. Isso ocorre devido a fármacos realizarem ligações reversíveis ou irreversíveis ao sítio
ativo da enzima que biotransforma determinado fármaco, inibindo sua metabolização. Em
exemplo: antidepressivos que inibem o MAO, fenobarbital que inibe citocromo P450,
fisiostigmina, um anticolinesterásico que inibe a colinesterase, ou cloranfenicol ou metionidazol
que inibe o aldeído desidrogenase.
Acetaldeído: rubor, cefaleias, tonturas, náusea, visão turva, tremor, dispnéia.
Doenças hepáticas e cardíacas podem interferir na biotransformação de fármacos.
Genética: Relaciona-se à transcrição de enzimas biotransformadoras (como a N-
acetiltransferase).
Nutrição: Interfere na síntese de enzimas biotransformadoras, visto que enzimas são oriundas de
aminoácidos da dieta.
Estilo de vida: Tabagismo e etilismo aumentam a concentração de enzimas biotransformadoras.
Espécie: orientais, por exemplo, possuem uma deficiência da enzima aldeído desidrogenase,
tendo uma maior intolerância ao álcool.
Idade: Os extremos da vida possuem pouca maturação das enzimas hepáticas e da função renal,
ou incapacitação das funções enzimáticas.
Sexo: Hormônios ligados ao sexo são indutores de enzimas biotransformadoras.
Peso corporal: Indiretamente, influencia na absorção das drogas, armazenando de maneira
exagerada fármacos lipossolúveis, aumentando seu volume de absorção aparente.
Gravidez: Hormônios, como a progesterona, estimulam enzimas biotransformadoras.
O aumento da temperatura corporal também pode catalisar as reações, acelerando os
processos de biotransformação.
Pró-drogas ou pró-fármacos
A ideia é que o pró-fármaco seja metabolizado ou modificado em nosso corpo por meio de
processos bioquímicos, liberando o composto ativo de forma mais eficaz e com menos efeitos
colaterais.
Por exemplo, um pró-fármaco pode ser mais lipossolúvel e, portanto, mais facilmente absorvido
pelo corpo. Além disso, um pró-fármaco pode ser projetado para ser metabolizado em uma área
específica do corpo, como o fígado ou os rins, para que o fármaco ativo seja liberado apenas nessa
área e, assim, minimize os efeitos colaterais em outras áreas do corpo.
No entanto, o desenvolvimento de pró-fármacos requer um grande investimento em pesquisa e
desenvolvimento, além de ensaios clínicos para garantir a segurança e eficácia do produto final.

A formação de um metabólito tóxico na biotransformação pode ocorrer de várias maneiras:

ativação metabólica de um composto originalmente inativo ou pouco tóxico;
interação do metabólito com proteínas celulares;
acúmulo de compostos intermediários devido a deficiências genéticas;
inibição das enzimas envolvidas na biotransformação.

Uma das principais formas é através da ativação metabólica devido à ação de enzimas que
convertem o composto inativo ou pouco tóxico em um metabólito altamente tóxico. Por exemplo, o
acetaminofeno é um medicamento comum usado para tratar a dor e a febre. No entanto, em doses
muito altas, o acetaminofeno pode ser tóxico para o fígado. Isso ocorre porque o fígado metaboliza o
acetaminofeno em um metabólito altamente reativo chamado N-acetil-p-benzoquinona-imina
(NAPQI). O NAPQI é normalmente detoxificado pelo fígado através da conjugação com glutationa. No
entanto, em doses muito altas de acetaminofeno, o fígado não consegue produzir glutationa
suficiente para detoxificar todo o NAPQI e, portanto, ocorre dano hepático.
Outra forma pela qual a formação de um metabólito tóxico pode ocorrer é através da interação do
metabólito com proteínas celulares. Por exemplo, o metabólito tóxico do clozapina, um
medicamento antipsicótico, pode se ligar às proteínas celulares e causar dano tecidual.
Além disso, a formação de um metabólito tóxico também pode ocorrer quando a
biotransformação é interrompida ou inibida, levando a um acúmulo do composto original ou de
seus metabólitos intermediários devido a deficiências genéticas nas enzimas envolvidas na
biotransformação.
Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)
O metabolismo pré-sistêmico ou de primeira passagem refere-se ao processo metabólico que
ocorre em um fármaco após a sua administração oral ou retal, antes que ele atinja a circulação
sistêmica. Ele é absorvido pelo trato gastrointestinal e entra no fígado através da veia porta hepática,
onde é parcialmente metabolizado pelo fígado antes que ele entre na circulação sistêmica.
Como resultado, a quantidade de fármaco que chega à circulação sistêmica é reduzida em relação à
dose administrada, reduzindo a eficácia terapêutica do fármaco. Além disso, os metabólitos
resultantes da biotransformação no fígado podem ser tóxicos ou menos eficazes do que o fármaco
original.
Existem algumas estratégias para minimizar o metabolismo pré-sistêmico, como a administração
intravenosa, de pró-fármacos, ou a utilização de inibidores das enzimas hepáticas responsáveis pelo
metabolismo do fármaco. A escolha da via de administração, portanto, pode ter um impacto
significativo na farmacocinética e farmacodinâmica do fármaco.

ELIMINAÇÃO
Até agora podemos resumir esse processor nos seguintes passos: A ingestão da droga A, que sofre
absorção, e biotransformação. Logo, a droga A é parcialmente excretada para o meio externo
enquanto outra parte é biotransformada em droga B (forma ativa). Em seguida a a droga B também é
excretada. Sendo assim, podemos concluir que os principais acontecimentos da farmacocinética são
absorção, distribuição e eliminação, que abrange o processo de biotransformação e excreção.
 EXCREÇÃO
Eliminação das drogas e seus metabólitos pelo organismo.
Depuração renal corresponde ao volume de plasma que contém a quantidade de droga
excretada por uma unidade de tempo.
A excreção renal é proporcional ao volume de urina eliminada. 1.Filtra a maioria das drogas, e
elimina principalmente substâncias
hidrossolúveis, exceto a fração
ligada as proteínas plasmáticas e
macromoléculas (heparina).

2.Fármacos e metabólitos são

transportados ativamente das
células do túbulo renal para o
lúmen tubular, o que aumenta
a excreção renal do fármaco.

3.Substâncias são
transportadas da luz
intestinal para o sangue.
Ocorre em substâncias que
foram excretados na bile e
reabsorvidos no trato
gastrointestinal, podendo
retornar à circulação
sistêmica.

Excreção biliar e circulação êntero-hepática

Além desses processos, outros órgãos, como o fígado, também podem contribuir para a
excreção de fármacos. O fígado pode eliminar fármacos e seus metabólitos pela bile, que é
secretada no intestino, ou diretamente no sangue através da via biliar. A excreção de fármacos
pelos pulmões também pode ocorrer, principalmente para fármacos voláteis e gases
anestésicos.

CONSIDERAÇÕES
Uma droga pode ter cinética de primeira ordem e
passar para ordem zero.
Cinética de primeira ordem: Sendo a mais comum,
consiste na eliminação da droga proporcionalmente ordem zero
a sua concentração no corpo. Em exemplo, tem-se
o álcool, quanto maior a concentração de álcool no
organismo, mais rápido será eliminado.
Cinética de ordem zero: A eliminação é descrita
como uma taxa constante, independente de sua
concentração no corpo. Ou seja, a capacidade de primeira ordem
eliminação é limitada, sendo um processo
saturável. Isso ocorre, por exemplo, com a fenitoína
que é metabolizada pelo fígado, que apresenta
capacidade limitada, logo a concentração no corpo
pode aumentar de forma desproporcional.

A meia vida plasmática (t¹/²) é o tempo durante o qual a concentração da droga no plasma
diminui para a metade do valor inicial.
RECEPTORES
Em farmacodinâmica, os receptores são proteínas localizadas na superfície ou no interior das células-
alvo que se ligam a moléculas de sinalização, como neurotransmissores, hormônios ou outras
moléculas biologicamente ativas. Quando uma molécula de um fármaco se liga a um receptor, pode
alterar a atividade da célula ou do tecido-alvo, iniciando uma resposta biológica. Os receptores são
geralmente específicos para uma classe particular de moléculas de sinalização e podem ser
encontrados em uma ampla variedade de células e tecidos. Apesar de serem específicos podem
ocasionar efeitos colaterais.
CANAIS IÔNICOS (IONOTRÓPICOS)
A ação da droga consiste na alteração da conduta do canal, esses canais funcionam quando se abre o
potencial de equilíbrio para o íon;
No sistema parassimpático a acetilcolina atua ligando-se a um canal de sódio determinado por
um ligante, possibilitando sua abertura, resultando na diminuição de fluxo de sódio;

Receptor GABA é um receptor ionotrópico, a entrada de cloreto promove ionização ou

modulação do fluxo iônico quando interage com a subunidade alfa. O GABA tem seu efeito
potencializado pela facilitação da mudança conformacional, provocada pelos benzodiazepínicos.
Essa alteração facilita a entrada de cálcio na célula reduzindo seu potêncial de membrana
(hiperpolariza a membrana), sendo uma sinalização inibitória do sistema nervoso;
ACOPLADOS A PROTEÍNA G (METABOTRÓPICOS)
Receptor que de um lado liga-se a droga (porção extracelular ou transmembrana) e do outro lado liga-
se a proteína G, alterando a sinalização helicoidal;
Quando a estrutura do receptor está ausente de ligante essa conformação esta inativa.
Na hora que a proteína se liga, ocorre a ativação da proteína G ( de GDP por GTP) dissociando a
unidade alfa que vai ativar um efetor (em alguns casos a unidade beta-gama pode se dissociar
também). Nesse caso, por exemplo, o fármaco é o agonista, mas o agonista também pode ser
uma molécula endógena.
Assim que o ligante liga-se ao agonista ela se desliga. Ocorrendo a hidrólise do GTP e a
reconstituição da proteína G heterotrimérica;
A proteína G vai sofrer alteração na sua conformação e induzir uma série de eventos
intracelulares que vai ser diferente em cada tecido, o ligante não muda e dependendo da
proteína G (diversas famílias) sua ação pode ser diferente. A definição de cada família se dá por
diferentes subunidades alfa;

Proteína Gs responsável por converter ATP em

AMPc que vai dar início ativação de uma cascata
intracelular.
Nesse caso, antes haverá a formação de uma
proteína PKA;
Já a Gs inibe a adenilatociclase;
O mesmo ligante interage com receptores
diferentes e tem funções intracelulares
diferentes;

Proteína Gq ativa a fosfolipase C que promove a

quebra do PIP² em DAG e IP3:
IP3 remove cálcio do retículo endoplasmático;
DAG ativa a proteína quinase C (PKC) que
fosforila um monte de estruturas que
juntamente com aumento de cálcio promove
aumento intracelular;
Além disso, o cálcio ativa a colmodulina
formando um complexo que gera a resposta
celular (alteração de potencial de ação, função
glandular, etc);
AMPLIFICAÇÃO DO SINAL E SISTEMAS EFETORES
A amplificação do sinal refere-se ao processo pelo qual a ligação de um agonista a um receptor
desencadeia uma cascata de sinalização intracelular que amplifica o sinal original, o que significa que a
resposta biológica final é muito maior do que seria esperado com base no estímulo inicial. Isso ocorre
devido aos sistemas efetores, por sua vez, são os mecanismos biológicos responsáveis por transmitir a
resposta gerada pelos receptores aos órgãos e tecidos, ou seja, são os mecanismos responsáveis por
produzir a resposta biológica do organismo após a interação do fármaco com o receptor. Esses
sistemas podem incluir várias vias de sinalização intracelular, como enzimas, proteínas quinases, canais
iônicos, entre outros. A ativação desses sistemas efetores pode resultar em alterações na
permeabilidade da membrana celular, liberação de neurotransmissores ou hormônios, aumento ou
diminuição da atividade enzimática, e inclusive na amplificação do sinal.
A amplificação do sinal é importante em farmacodinâmica, pois muitas vezes é necessário que uma
pequena quantidade de uma substância (como um medicamento) seja capaz de desencadear uma
resposta biológica significativa. Através da amplificação do sinal, uma pequena quantidade de um
agonista pode ser capaz de ativar muitos receptores, desencadeando uma resposta biológica maior do
que seria possível sem essa amplificação.

SISTEMA EFETOR: ADENILATO CICLASE - AC

A adenilato ciclase (AC) é uma enzima
ligada a membrana que catalisa a
conversão de ATP em AMPc. Sendo
ativada pela subunidade alfa da
proteína Gs e inibida pela subunidade
alfa da proteína Gi.
Na imagem a ATP perde as
subunidades pela ação da adenilato
ciclase, formando o AMPc, e a
fosfodiasterase (PDE) degrada o AMPc
em AMP.
O AMPc ativa a proteína quinase A ou PKA. O PKA, por sua vez, fosforila proteínas alterando suas
atividades. Essa fosforilação ocorre pela trasnferência de fosfato terminal do ATP para a hidroxila da
proteína. Já a proteína fosfatase catalisa a remoção do fsofato da proteína através de uma reação de
hidrólise.

Modulação de atividades enzimáticas

A ação de adrenalina e noradrenalina iniciam a cascata dos sistemas efetores, até que o AMPc ative a
PKA. A atividade da Proteína Kinase A aumenta a probabilidade de abertura dos canais de sódio no
coração, inibe a QCLM (quinase de cadeia leve de miosina) relaxando o músculo liso, ativa a fosforilase
quinase no hepatócito, e ativa a proteína lipase no adipócito.

SISTEMA EFETOR: FOSFOLIPASE C

O agonista endógeno estímula a cascata de reação, na qual a fosfolipase (PLC) estímula a liberação de
DAG e IP3, que funcionam como sinalizadores. O IP3 funciona como segundo mensageiro
estimulando a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático no meio intracelular, determinando
uma amplificação de sinal, as altas concentrações de cálcio é responsável pelo estímulo da QCLM e da
contração muscular, nesse momento ocorre a despolarização celular por meio da abertura dos canais
de Ca²+ dependentes de voltagem do tipo L. Enquanto isso, o DAG que também tem papel de
segundo mensageiro, ativa a PKC, que realiza a fosforilação de proteínas, inclusive da miosina
fosfatase, responsável pelo relaxamento muscular. O PKC também ativa a via MAPKs (MAPquinases)
com o auxílio da proteína Gq/11 que aumenta a síntese proteica e, consequentemente, a proliferação
celular.

HIPORREGULAÇÃO DE RECEPTORES (DESSENSIBILIZAÇÃO OU TAQUIFILAXIA)

Mecanismos:
alteração em receptores;
translocação de receptores;
depleção de mediadores;
aumento da degradação
metabólica do fármaco;
adaptação fisiológica;
extrusão ativa do fármaco das
células (relevante na
quimioterapia antineoplásica);

A dessensibilização diz respeito ao aumento da tolerância aos fármacos, também denominada taquifilaxia,
adaptação, hiporregulação ou refratariedade.
Ocorre devido a estimulação prolongada da célula por um agonista. É o caso de um tratamento crônico,
que devido ao uso contínuo do medicamento a resposta ao fármaco será atenuada. A ressensibilização
pode ocorrer.
SISTEMA EFETOR: GUANILATO CICLASE
A guanilato ciclase é a
enzima que catalisa a
conversão de GTP em GMPc;
Alguns receptores de
membrana apresentam
atividade de guanilato
ciclase;
Há também um forma
solúvel da GC;
O GMPc ativa proteína
quinase G (PKG);
A PKG fosforila proteínas
alterando suas atividades.
No caso da imagem a PKG
reduz a QCLM e reduz a
concentração de cálcio;
Ocorre hiperpolarização;
Os vasos sanguíneos, terminações nervosas ou células do sistema imune, produzem óxido nitroso (NO),
enquanto isso, o agonista liga-se ao receptores de membrana, ativando a GC. A ação do NO e da GC
ativam GMPc, que sofre degradação pela ação da fsofodiesterase (PDE), formando 5-GMP e PKG.
A PKG fosforila vários substratos, inibindo a ação da QCLM, enquanto aumenta a ação da ATPase da
membrana, ativa os canais de potássio, e ativa os canais de cálcio dependentes de voltagem. Isso reduz
a concentração de cálcio dentro da célula, caracterizando a hiperpolarização, e assim ocorre o
relaxamento muscular. Simultaneamente, e contribuindo com esse arranjo, ocorre o aumento da
miosina fosfatase, que também contribui com o relaxamento muscular.

RECEPTORES COM ATIVIDADE ENZIMÁTICA/ ASSOCIADOS A ENZIMAS

RECEPTORES LIGADOS A QUINASES
Via de Fator de Crescimento (Raf/Mek/Map quinase)

Via das citocinas (Jak/Stat)

RECEPTORES NUCLEARES
Controlam a transcrição gênica: alteram a síntese proteica (ações em horas e dias);
Também são capazes de reconhecer moléculas estranhas induzindo a expressão de enzimas que os
metabolizam;
Localização citoplasmática ou nuclear;
Ligantes são compostos lipofílicos;
ex: hormônios sexuais, mineralocorticóide, glicocorticóide, etc.
Atuam como dímeros (homodímeros e heterodímeros).
ENZIMAS COMO ALVOS PARA DROGAS
Enzima conversora de Angiotensina (ECA) e várias outras enzimas são alvo para as drogas. No caso da
ECA, o inibidor dela é o captopril, que age por meio de ligação irreversível e não competitiva.
Os fármacos podem também agir como falsos substratos, em que a molécula do fármaco sofre
transformações químicas, originando um produto anômalo que perturba a via metabólica normal.
Podem ser irreversíveis, competotovos, ou não competitivos.

AGONISTA
São substâncias que se
ligam ao receptor e alteram
seu estado produzindo uma
resposta biológica; ativam o
receptor.
ANTAGONISTA não produz
efeito intracelular.

Podem exercer variados tipos de interação com o receptor:

Agonista pleno: Produz a resposta máxima que aquele receptor consegue atingir;
Agonista parcial: Não induz a resposta máxima, nem em altas concentrações, pois parte dos
receptores não são ativados (LRi);
Agonista inverso;
Antagonista competitivo (ocorre na ausência de um agonista);

ANTAGONISTA
Antagonismo Competitivo Reversível
A inibição exercida pelo antagonista é vencida quando se aumenta suficientemente a concentração
do agonista.
Muitos antagonistas agem de maneira mutuamente (possuem afinidade) no mesmo receptor com
os quais os agonistas interagem caracterizando o antagonismo competitivo reversível.
É reversível porque a ligação entre as moléculas não é estável para evitar o deslocamento induzido
pelo agonista.
Em outras palavras são ligações fracas e que se desfazem com a alteração da concentração dos
agonistas.
Antagonismo Competitivo Irreversível
A inibição exercida pelo antagonista não é vencida mesmo quando se aumenta a concentração do
agonista. Isso poque alguns antagonistas se dissociam muito lentamente, ou não se dissociam dos
receptores impedindo a ligação do agonista, caracterizando o antagonismo irreversível. Nessa caso as
forças de interação entre as moléculas são mais fortes, conferindo estabilidade da ligação.

TIPOS DE INTERAÇÃO COM O RECEPTOR

No primeiro
gráfico, o aumento
da concentração
do agonista
(log[A]) não reduz
o efeito do
antagonista.

Antagonismo Pseudoirreversível
Pseudoirreversível se liga, mas possuem taxa de dissociação muito lenta, com efeito parecido com o do
agonista. Conforme a concentração do agonista aumenta, reduz-se o efeito do antagonista.
Antagonista Não Competitivo
Alguns antagonistas interferem em algum ponto na cadeia de eventos induzida pela ligação do agonista
ao receptor, sendo um antagonismo indireto de interação com o agonista. Caracteriza o antagonismo
não competitivo, pois eles não competem pelo receptor. Sendo assim, por exemplo, um inibidor de uma
atividade enzimática da cascata intracelular de eventos.
Este termo é usado para descrever a situação na qual antagonista e agonista podem se ligar
simultaneamente no receptor, conforme (Christopoulos e cols., 2014)
Antagonismo Alostérico
Sítios alostéricos são receptores alternativos, em que a droga se liga e pode alterar a afinidade do
receptor principal. Neste caso, o antagonista se liga a um sítio alostérico do receptor, tendo efeito sobre
a afinidade do agonista ou sobre a eficácia do agonista.
Moduladores e co-fatores podem modular a ação do receptor, e assim, a ação do agonista, mas
também podem modular outras ações como a ligação dos co-fatores, ou a inibição do receptor. Neste
caso, o modulador e o co-fator ocupam sítios alostéricos. Logo, podem ter função de antagonistas ou
de facilitadores alostéricos.

Antagonismo Químico
Duas drogas se combinam ou reagem em solução de forma que uma delas perde a capacidade de se
ligar ao receptor.

Antagonismo Farmacocinético
Quando uma droga afeta a absorção, distribuição e/ou eliminação de uma outra droga, diminuindo seu
efeito biológico.
 Como se pode entender que uma droga quando se liga ao receptor pode não produzir nenhuma
alteração?
Eficácia é a capacidade de uma droga, quando ligada ao receptor, de produzir efeito.
Agonistas possuem eficácia > 0
Antagonistas possuem eficácia = 0

Conclusão: o efeito de uma droga depende não somente da sua concentração, mas também, da
afinidade e eficácia!

Para entender as interações droga-receptor é necessário quantificar a relação entre a droga e o efeito
biológico!

RELAÇAO DOSE-RESPOSTA: CONCENTRAÇÃO-EFEITO

PARÂMETROS AVALIADOS EM UMA CURVA DOSE-EFEITO

A escala de concentração é em unidade logarítmica, que
possui uma curva com formato sigmoide. Enquanto, se
usássemos uma outra escala de concentração teríamos
uma curva diferente. Porém, na curva sigmoide podemos
determinar uma reta denominada curva e confiança, na
qual de 20 a 80% do efeito ocorre, o que não é possível
na curva gerada em outra escala.
Resposta ou efeito máximo é usado como parâmetro
para outras medidas, sendo o ápice da curva
verticalmente.
Sensibilidade (potência) é a concentração para produzir
determinado efeito:
Concentração da droga necessária para produzir 50%
do efeito total - CE50 ou EC50 - mais utilizado;
Concentração que induz 50% de inibição - CI50 –
muito utilizado para atividade enzimática.
Potência: medida da posição relativa da curva no eixo X
(concentração ou dose).

A comparação relativa, ocorre entre

dois fármacos diferentes, por isso é
relativa. Porém nesse gráfico podemos
concluir que:
O efeito do fármaco é proporcional
a concentração;
A eficácia do fármaco é
proporcional a concentração;
Para cada fármaco há uma
concentração mínima para obter
efeito;
Para cada fármaco, mesmo que
sob a mesma concentração, a
potência e a eficácia é diferente.