RESUMO PARA P1 DE QUÍMICA MEDICINAL

AULA 1 - INTRODUÇÃO

AULA 2- AÇÃO DOS FÁRMACOS

O que são Fármacos?

São substâncias contidas nos produtos farmacêuticos que conferem atividade terapêutica aos mesmos,
usados para impedir ou curar doenças. Eles agem interferindo nos processos biológicos e podem
apresentar efeito benéfico ou não ao usuário.

Utilização dos Fármacos

● Fornecimento de elementos carentes ao organismo

● Prevenção de doenças ou infecções
● Combate a infecções
● Bloqueio temporário de uma função normal do organismo
● Desintoxicação do organismo
● Agentes auxiliares de diagnóstico
● Correção de uma função orgânica que está desregulada seja por disfunção, hipo ou
hiperfunção.

Os fármacos podem apresentear melhor desempenho dependendo da via de administração, do tipo de

formulação e dos dispositivos de embalagem.

Vias de Administração

● Enteral: O fármaco entra em contato com qualquer segmento do TGI. Ex: Oral, bucal, sublingual,
retal

Na via oral observamos retardo na absorção da droga ( 3 a 60 min) e espectro de reações adversas
do início ao fim do TGI.

Soluções bucais são para efeito local, como pastilhas, colutórios...

A via sublingual permite que o fármaco chegue direto na corrente sanguínea sem que haja metabolismo
de 1ª passagem e inativação pelos sucos digestivos. Adm em pequenas doses (maior suprimento
sanguíneo e menor espessura da mucosa).

● Parenteral: O fármaco não tem contato com nenhum segmanto do TGI. Essa via pode ser
dividida em duas classes:
1. Direta: Intravenosa, Intramuscular, Subcutânea, Intradérmica, Intra- arterial, Intracardíaca,
Peridural, Intra-articular.
2. Indireta: Cutânea, Respiratória, Conjuntival, Geniturinária, Intracanal

Na via intramuscular, o fármaco é absorvido rapidamente através do endotélio de capilares vasculares e

linfáticos. É uma via adequada para veículos aquosos, não aquosos e suspensões.

A via intravenosa não necessita que o fármaco seja absorvido, pois ele é administrado diretamente na
corrente sanguínea, gerando efeitos muito rápidos. Não é ideal para administrar veículos oleosos e
solutos insolúveis no sangue.
A ação do fármaco é resultado de um conjunto de processos que envolve:

1. Fase ou Disponibilidade Farmacêutica: Envolve desintegração e dissolução da forma que foi

administrada quando necessário.
2. Fase Farmacocinética ou Disponibilidade Biológica: Envolve absorção, distribuição, metabolismo e
excreção.
3. Fase Farmacodinâmica: É a fase que compreende a interação do fármaco com seu receptor
(quando houver), resultando no efeito biológico esperado.

O desenvolvimento de um fármaco é complexo e necessita realização de testes de: toxicidade, efeitos

adversos e meios de aplicação.

Propriedades físico-químicas:

A atividade de fármacos está diretamente relacionada com os mecanismos de absorção distribuição e

atividade intrínseca;
Fármacos são, em geral, ácidos ou bases fracas cujas formas neutra e ionizada se mantém em equilíbrio
quando em solução;
A forma neutra, mais lipossolúvel, é absorvida por difusão através das membranas e depende do seu
coeficiente de partição;
A forma ionizada é absorvida por processo ativo e tem sua distribuição condicionada ao seu pKa e ao pH
do meio.

Características dos Fármacos que possibilitam a permeação por processo passivo:

● Polaridade
● Constante de ionização – pKa
● Peso molecular e estabilidade
● Coeficiente de partição
● Solubilidade do fármaco no veículo
● Viscosidade
● Composição do veículo (aquosos ou não-aquosos)
● Promotores de penetração
● Área para penetração
● pH

Parâmetros que expressam hidrofobicidade/ hidrofilicidade

Polaridade: Se dá pela diferença de contribuição dos elementos químicos na ligação. A nuvem eletrônica
descoca-se para o átomo mais eletronegativo. A diferença de eletronegatividade forma um dipolo
elétrico na ligação, sendo o dipolo da molécula a soma vetorial de todos os dipolos das ligações
presentes.
Parâmetros que expressam Hidrofobicidade
● Coeficiente de Partição, LogP
Mede a hidrofobicidade da molécula como um todo;
Considerado o parâmetro mais importante em estudos de permeação e de relações estrutura –
atividade;
É a razão entre concentrações de uma substância, em condições de equilíbrio, em um sistema bifásico
constituído por uma fase orgânica e uma fase aquosa;
P = [fase orgânica] / [fase aquosa]
O sistema preferencial para determinação do coeficiente de partição, P, para emprego em estudos de
QSAR/SAR é o sistema 1-octanol : tampão fosfato pH 7,4
● Constante de Hansch
Mede a hidrofobicidade específica de grupos substituíntes;
Pode ser determinado experimentalmente ou calculado;
P = [fase orgânica] / [fase aquosa]
π =Log (Px/ PH)
● Refratividade Molar
ŠÉ a medida do volume do composto e de quão facilmente este se polariza
RM = (n2– 1) M/(n2+ 2) ρ
n = índice de refração
M = massa molecular relativa
ρ= densidade do composto
M/ρ= medida do volume molar
n = medida da polarizabilidade
● Parâmetros Cromatográficos
- Determinação do Rf em c.c.f. – método impreciso;
- Determinação do fator de capacidade, K’, em HPLC – método preciso.
● Ionização
É um processo químico mediante ao qual se produzem íons, espécies químicas eletricamente carregadas,
pela perda ou ganho de elétrons a partir de átomos ou moléculas neutras. Há várias maneiras pelas
quais se podem formar íons. Na ionização de umácido, por exemplo, a molécula de água é responsável
por capturar um hidrogênio que está polarizado positivamente no ácido, formando o
íon hidroxônio (H3O+) e um ânion (A-, sendo A um elemento ou composto presente no ácido).

HA(aq) + H2O → H3O+(aq) + A-(aq)

 Na absorção de fármacos ácidos e básicos, a forma não ionizada é capaz de permear o meio
intracelular.

Propriedades Físico- Químicas que Influenciam a ação dos fármacos

1. Propriedade do Estado Sólido
Estrutura e forma cristalina e suas consequências na formulação farmacêutica.
Exemplo: Ritonavir- Aparecimento de polimorfos resultou qualidade inferior no teste de estabilidade do
produto final.
2. Estabilidade
Capacidade do fármaco de manter-se dentro das especificidades estabelecidas, tendo asseguradas sua
identidade, pureza, qualidade e potência.
● Estabilidade Física
As propriedades físicas originais, incluindo aparência, sabor, uniformidade, dissolução e
suspendabilidade deverão permanecer praticamente inalterados.
● Estabilidade Química
● Estabilidade Terapêutica
A atividade terapêutica deverá permanecer inalterada.
● Estabilidade Toxicológica
Não deverá haver aumento significativo de toxicidade
● Estabilidade Microbiológica
A esterilidade ou resistência ao crescimento de microorganismos deverá permanecer dentro dos
limites estabelecidos

Fatores que alteram a estabilidade:

1. Fatores Intrínsecos: são ambientais e ligados à condições de estocagem, transporte e são
representados pela temperatura, luminosidade(radiação), ar e umidade.
2. Fatores intrínsecos: Ligados à tecnologia de fabricação, interações entre os fármacos, interação
entre o fármaco e o solvente ou adjuvante, pH do meio, tamanho das partículas, qualidade do
recipiente e pequenas quantidades de impurezas.
 ● Hidrólise
● Oxidação
● Fotólise
● pH
● Tamanho da Partícula
● Imcompatibilidade

Modo de Exercer a Ação Biológica - Fármacos pode se classificar em:

1. Estruturalmente Inespecíficos:

● A ação terapêutica não depende apenas da estrutura molecular do fármaco

(estrutura química), mas às suas propriedades físico-químicas (solubilidade, pKa,
poder oxi-redutor, capacidade de adsorção)por promover a permeação nos
tecidos, despolarização de membranas dos neurônios, coagulação de ptn,
formação de complexos proteicos...
● As propriedades físico químicas são relacionadas à ação dos fármacos quando
estes estão em maior quantidade na fase externa, ditribuído por todo organismo
sem estar firmemente ligado a nenhuma célula ou receptor.
● Apresentam características estruturais químicas diferentes mas provocam
alterações biológicas (efeito) semelhantes.
● Necessitam concentrações relativamente altas para se mostrarem efetivas.
Ex: Anestésicos Gerais (alterações de biomembrana que aumentam o limiar de
excitabilidade; interação com o sítio hidrofóbico de ptns do SNC).

2. Estruturalmente Específicos:

● Encontram-se em menor concentração na fase externa por estarem mais

firmemente ligados a receptores em determinadas células do organismo.
● Depende da estrutura química e pequenas variações estruturais podem alterar a
atividade biológica.
● O arranjo espacial dos grupamentos funcionais deve ser complementar ao sítio de
ligação do receptor (macromolécula).
● Fatores decisivos para a atividade: Reatividade química, forma, tamanho,
estereoquímica, distribuição de grupos funcionais, ressonância, efeito indutivo,
distribuição eletrônica e possíveis ligações com o receptor.
● Atividade Farmacológica pode ser expressa por equações matemáticas
considerando parâmetros de solubilidade (π), eletrônico (σ) e estérico (Es).

Interação Fármaco- Receptor

O grau de afinidade e especificidade da ligação Fámaco-Receptor são determinados por interações

intermoleculares. (reconhecimento molecular <-> interação intermolecular)

Tipos de interações Fármaco- Receptor:

● Ligação covalente
● Ligação iônica
● Ligação de hidrogênio
● Forças de van der Waals ( íon-dipolo, dipolo-dipolo, dipolo induzido, hidrofóbica)
Obs: deseja-se que o medicamento faça ligações fracas para não ficar muito tempo no organismo. Alguns
fármacos fazem ligação covalente, mas precisam ser muito seletivos e, ainda assim geram muitos efeitos
adversos.

Interações de van der Waals

Íon-dipolo:
Quando um dipolo elétrico sofre influencia do campo elétrico gerado por um outro íon.
Ex: molécula da água e o íon Na+. O oxigênio da água, onde está localizada a carga parcialmente
negativa, une-se ao Na+ e os hidrogênios se afastam o máximo possível.

Íon dipolo permanente:

Ação entre um íon e uma molécula polar (molécula já tem uma formação de dipolo)

Íon-dipolo induzido:
A molécula não tinha formação de dipolo, com a aproximação de um íon, forma-se um dipolo induzido
por uma molécula carregada.

Dipolo permanente- dipolo permanente:

Atração entre moléculas polares. Os dipolos se atraem pelos pólos opostos.

Dipolo permanente- dipolo induzido:

Atração entre uma molécula polar e uma molécula apolar. O dipolo da molécula polar induz a formação
de um dipolo na molécula apolar.

Forças de London
As forças dipolo induzido-dipolo induzido são de fraca intensidade e ocorrem entre moléculas apolares,
entre átomos de gases nobres ou entre moléculas polares e apolares. Essa força ocorre por uma
deformação momentânea na nuvem eletrônica da molécula.

Receptores e fármacos possuem diversas regiões hidrofóbicas. As interações múltiplas contribuem

significativamente.

Ligações de Hidrogênio:

É bem mais forte que as forças de van der Waals porém, mais fraca que as ligações covalentes.
Quando um átomo de H está ligado a um átomo eletronegativo (F,O,N), o H pode apresentar uma
segunda ligação com um outro átomo, sendo esta uma ligação mais fraca que a anterior.

A eletronegatividade do elemento químico ligado ao H é um fator essencial para a tendência das

moléculas formarem ligações de H.

O carbono não faz ligação de Hidrogênio pois a eletronrgatividade deles é bem parecida, precisa ter uma
diferença de eletronegatividade.

Ligação de H intramolecular:
Ocorre quando uma molécula apresenta, simultaneamente, um grupo doador (geralmente H ligado a um
heteroátomo) e um grupo receptor de prótons (éster, carbonila, etc) em configuração espacial favorável.
É um ponto a menos de interação com o receptor.
 ligação entre um H de um grupo amida e o O de um grupo
carboxílico.
Ligação de H intermolecular:
formada quando doador de H de uma molécula se associa
a um grupo receptor de H de outra molécula , sendo esse
processo denominado associação ( ou complexo de
hidrogênio).

Antiviral interagindo com aminoácidos do sitio ativo da protease.

● Ligação Iônica
Aproximando um átomo altamente eletronegativo de um de baixa eletronegatiidade, ele captura
elétrons tornando-se um íon negativo e tornando o outro um íon positivo. Como cargas elétrica opostas
se atraem, eles ficarão ligados por atração eletromagnética. Na transferência de elétrons o metal (íon
catiônico) para um ametal (íon aniônico) ocorre um forte atração eletrostática. Essa ligação é mais forte
que ligações de hidrogênio, porém menos intensas que a ligação covalente.

● Ligação Covalente
Resulta do compartilhamento de um par de elétrons entre dois átomos em diferentes moléculas. As
interações covalentes são tão fortes que, na maioria dos casos, são essencialmente irreversíveis ou
inibem o receptor.
 ● Complexo F-R
Substâncias químicas que tem atividade farmacológica semelhante, possuem grupos funcionais comuns
dispostos no espaço de maneira análogo. Disposição estérica- fatores estéricos determinados pela
estereoquímica, tanto do Receptor quanto do Fármaco, que possibilitam a formação de um complexo
entre eles e assim, a ação famacológica.
A atividade desse complexo depende de:

● Distância entre átomos ou grupamentos

● Distribuição e configuração eletrônica
● Estereoquímica da molécula

1. Distância Interatômicas
Entre alguns grupamentos são críticas para a atividade

Receptores são proteínas constituídas de aminoácidos ligados entre si através de seus grupos α – amino
e α – carboxilato, que possuem espaçamento regular entre as ligações peptídicas.

Distâncias importantes:

● Distância entre 2 pares consecutivos da hélice α=5,38 Å

● Distância que separa 2 ligações peptídicas quando a proteína está distendida ao máximo = 3,61
Å

2. Distribuição Eletrônica
Responsável pela disposição espacial das moléculas

Determina muitas propriedades físico-químicas num composto: carga eletrônica, força de ligação,
distâncias interatômicas, constantes de dissociação, reatividade química, etc.

Qual melhor maneira de interação desta molécula com seu receptor?

 ● Teoria da Ocupação
Efeito Farmacológico é diretamente proporcional ao número de Receptores ocupados pelo fármaco. Isso
depende da concentração do fármaco no compartimento do receptor e o número total de receptores
por área ou volume.

Exigências do fármaco: afinidade estrutural com o receptor- características complementares e afinidade

intrínseca ou eficácia – capacidade do complexo F-R formado produzir efeito

● Teoria da Charneira
Exigência de dois centros no receptor: Específico (Crítico) – Interage com grupos farmacofóricos(interage
com o fármaco) e Inespecífico (Não-Crítico) – Interage com grupos apolares.
 ● Teoria do Encaixe Induzido
Admite que o centro ativo da enzima é flexível (elástico), podendo ser deformado (alterado) e depois
voltar à forma original, teoria menos criticada.

A interação F-R é considerada uma acomodação topográfica e eletrônica e geralmente reversível, que
desencadeia o estímulo que resultará no efeito biológico.

Enzimas são proteínas que catalisam reações num sistema biológico, a catálise enzimática é iniciada
antes da interação enzima e substrato (complexo E.S). Os constituintes do sítio ativo são os responsáveis
pela especificidade da reação.

Formação do complexo E.S é a primeira etapa da catálise enzimática, formação e ruptura de ligações
químicas num sistema biológico são precedidas pela formação de complexo E.S.

As enzimas podem ser inibidas por substâncias específicas. Inibidor Enzimático – substância que diminui
ou bloqueia a catálise enzimática.

Tipos:

● Inibidores reverssíveis – Liagação de interação NÃO covalentes.

 ● Inibidores irreverssíveis (Inativadores) – ligação de interação covalentes.

METABOLISMO DOS FÁRMACOS

- Introdução

O metabolismo dos fármacos, ou seja, suas biotransformações, são as reações químicas responsáveis
pela conversão de fármacos em outros produtos dentro do corpo antes e depois que eles atingiram seus
sítios de ação. quase todas essas reações são catalisadas por enzimas.

A quantidade de um fármacos que atinge um receptor dependerá da quantidade incorporada pelos

outros tecidos e de que quantidade do fármacos é metabolizada antes que este atinja seu sítio de ação.O
metabolismo de fármacos geralmente ocorre através de mais de uma via. Normalmente, cada via
consiste numa série de reações que resultam na formação de compostos (metabólitos) que também
podem ser farmacologicamente ativos.

- Reações Metabólicas da Fase I e da Fase II

As reações envolvidas no metabolismo dos fármacos são classificadas de reações de fase I e reações de
fase II. Normalmente, amos os tipos de reações produzem metabólitos que são mais hidrossolúveis e
desse modo mais facilmente excretados que o fármaco original.

Nas reações de fase I o aumento da solubilidade em água geralmente ocorre pela introdução de
grupamentos polares que aumentam a solubilização em água, tais como -OH, -COOH e -SO3H, ou
desmascarando grupamentos que aumentam a solubilidade em água (incluindo reações de hidrólise). As
reações de fase II, que também são conhecidas como reações de conjugação, aumentam a
hidrossolubilidade através da combinação de um reagente que aumenta a solubilidade em água com o
fármaco, formando um derivado altamente polar, algumas vezes chamado de conjugado.

- A Estereoquímica do Metabolismo dos Fármacos

Os fármacos são metabolizados tanto por enzimas não-específicas como por enzimas mais especificas
que são encontradas no corpo. Estas últimas geralmente catalisam o metabolismo dos fármacos que
possuem estruturas relacionadas àquelas dos substratos normais da enzima e desse modo são, até um
certo ponto, estereoespecíficas. A natureza estereoespecífica de algumas enzimas significa que os
enantiômeros podem ser metabolizados por vias diferentes, e neste caso eles podem produzir
metabólitos diferentes.

Uma conseqüência direta da natureza estereoespecífica de muitos processos metabólicos é que as

modificações racêmicas devem ser tratadas como se contivessem dos fármacos diferentes.

- Fatores Biológicos que Afetam o Metabolismo

Variações na idade, no sexo e na genética geram diferenças metabólicas dentro de uma mesma espécie.
As doenças, principalmente no fígado, podem também afetar o metabolismo dos fármacos.

a) Idade. A capacidade de metabolizar fármacos é baixa nos muitos jovens (abaixo de 5 anos) e nos
idosos (acima de 60 anos). No feto e nos muito jovens (neonatos), muitas vias metabólicas não estão
plenamente desenvolvidas. Isto porque as enzimas necessárias para os processos metabólicos somente
serão produzidas em quantidades suficientes vários meses após o nascimento.

Crianças (acima de 5 anos) e adolescentes geralmente possuem as mesmas vias metabólicas que os
adultos. No entanto, seu volume corporal menor significa que doses menores são necessárias para
alcançar o efeito terapêutico desejado. Em geral, após os sessenta anos, o corpo gradualmente perde a
sua capacidade de metabolizar e eliminar o fármaco e os seus metabólitos. Isso leva a concentrações
sanguíneas mais altas do fármaco e à possibilidade de um aumento dos seus efeitos adversos.

b) Sexo. Normalmente, a via metabólica é seguida por um fármaco e é a mesma tanto para homens
como para mulheres. Em alguns casos, tais diferenças foram atribuídas a diferenças significativas das
concentrações de enzimas.

c) Variações genéticas. As variações genéticas entre os indivíduos podem resultar na ausência de

enzimas, em concentrações baixas de enzimas ou na formação de enzimas com atividade reduzida. Essas
diferenças de concentração de enzimas e de atividades resultam em indivíduos que exibem diferentes
taxas metabólicas e, em alguns casos, diferentes respostas farmacológicas para o mesmo fármaco.

A incapacidade de um indivíduo de metabolizar um fármaco pode resultar no acúmulo do fármaco no

corpo. Isso pode originar efeitos indesejáveis.

- Fatores Ambientais que Afetam o Metabolismo

O metabolismo de um fármaco também é afetado pelo estilo de vida. Por exemplo, uma dieta precária,
bebidas alcoólicas, tabagismo, automedicação e abuso de drogas podem todos ter uma influência na
taxa de metabolismo.

- As Espécies e o Metabolismo

Espécies diferentes frequentemente respondem de forma diferente aos fármacos.

Acredita-se que as principais razões para as respostas diferentes a um fármaco por membros de espécies
diferentes sejam as diferenças de seus metabolismos.

Implicações Farmacológicas Secundárias do Metabolismo

Os metabólitos podem estar farmacologicamente ativos ou inativos. Os metabólitos ativos podem exibir
atividade semelhante à do fármaco, uma atividade diferente, ou ser tóxicos.
- Metabólitos Inativos: as vias que resultam em metabólitos inativos são classificados de processos de
desintoxicação.

- Metabólitos com Atividade Semelhante ao Fármaco: o metabólito pode exibir uma potência ou
duração, ou ambas, com respeito ao fármaco original.

- Metabólitos com Atividade Diferente do Fármaco: a atividade de um metabólito não tem relação com
aquela do fármaco precursor.

- Metabólitos Tóxicos: geralmente, a ação tóxica surge porque os metabólitos ativam um receptor
alternativo, ou atuam como um precursor para outros compostos tóxicos.

Sítios de Ação

O metabolismo de fármacos pode ocorrer em todos os tecidos e na maioria dos líquidos biológicos.
Entretanto, a faixa de ação mais ampla das reações metabólicas ocorre no fígado.

A administração oral de fármacos é a via de administração mais popular. A primeira região onde um grau
significativo de metabolismo ocorre geralmente é o trato gastrointestinal e no interior da parede
intestinal. Quando são absorvidos pelo TGI, muitos fármacos potenciais e existentes são extensivamente
metabolizados pelo metabolismo de primeira passagem.

Reações Metabólicas da Fase I

As principais reações metabólicas da fase I são a oxidação, a redução e a hidrólise. As reações que
ocorrem dependerão principalmente da natureza das enzimas disponíveis, do esqueleto do
hidrocarboneto do fármaco e dos grupamentos funcionais presentes. Na prática a identificação dos
metabólitos de um fármaco e o seu significado em termos de efeito farmacológico normalmente
realiza-se durante os testes pré-clínicos e testes da fase I.

A identidade dos metabólitos é obtida através de uma variedade de métosos de investigação. Um

método usado corriqueiramente é incorporar traçadores radioativos, tais como o C-14 e o trítio, no
fármaco.

- Oxidação

A oxidação é de longe a reação metabólica mais importante da fase I. As principais enzimas envolvidas
na oxidação dos xenobióticos parecem ser as oxidades de função mista ou as monoxigenases, que são
encontradas principalmente no retículo endoplasmático liso do fígado, mas também ocorrem até certo
grau nos outros tecidos. O mecanismo pelo qual essas oxidases de função mista operam pode envolver
uma série de etapas, e cada etapa é controlada por um sistema enzimático apropriado. Essas etapas
podem ter naturezas oxidativas ou redutoras.

Os xenobióticos lipossolúveisão bons substratos para as citocromo P-450 monoxigenases porque altas
concentrações desse sistema enzimático são encontradas no tecido lipídico.

As flavinas monoxigenases (FMO) também são uma importante família das oxidases de função mista
não-seletivas. Elas catalisam a oxidação de grupamentos nucleofílicos tais como os anéis aromáticos,
aminas, tióis e sulfetos, mas não metabolizarão substratos com grupamentos aniônicos.

Várias outras enzimas, tais como a monoamino oxidase, álcool desidrogenase e xantina oxidase, também
estão envolvidas no metabolismo de fármacos. Essas enzimas tendem a ser mais específicas, oxidando
os xenobióticos mais relacionados ao substrato normal da enzima.
- Redução

A redução é uma reação importante do metabolismo de compostos que contêm grupamentos redutíveis,
tais como os aldeídos, cetonas, alcenos, grupamentos nitro, grupamentos azo e sulfóxidos. A redução de
alguns grupamentos funcionais resulta na formação de estereoisômeros.

Embora isso signifique que podem ser necessárias duas vias metabólicas para arcar com os produtos da
redução, geralmente somente um produto predomina.

As enzimas usadas para catalisar as reduções metabólicas geralmente tem ações específicas.

- Hidrólise

A hidrólise é uma importante reação metabólica para fármacos cujas estruturas contem grupamentos
éster e amida. A hidrólise de ésteres freqüentemente é catalisada por esterases não-específicas do
fígado, rins e outros tecidos, assim como pelas pseudocolinesterases do plasma. A hidrólise de amidas
também é catalisada por esterases não-específicas assim como amidases não-específicas,
carboxipeptidases, aminopeptidases e deciclases. No contexto do metabolismo a hidrólise é a clivagem
de uma ligação pela incorporação da água na estrutura.

Geralmente a hidrólise dos ésteres é rápida, ao passo que aquela das amidas freqüentemente é muito
mais lenta. Isso torna os estéreis adequados como pró-fármacos e as amidas como uma fonte potencial
de fármacos de liberação lenta.

Exemplos de Rações Metabólicas da Fase I

Deve-se sempre lembrar que a maioria dos fármacos é metabolizada por várias vias, cada uma das quais
normalmente envolve uma série de reações. Em outras palavras, o metabólito de uma reação torna-se o
ponto de partida para uma reação subseqüente, e este processo repete-se até que o fármaco tenha sido
convertido em um composto que tanto pode ser excretado como pode ficar inerte farmacologicamente.

- Alcanos: Geralmente, as ligações alifáticas saturadas C-H são metabolizadas por hidroxilação.
Normalmente esta ocorre na ligação C-H w, ou w-1 de uma cadeia de hidrocarboneto saturada ou na
ligação alfa-C-H próxima a um grupamento atrator de elétrons, tal como um anel benzeno, ou
grupamentos cloro, amino alifático, ceto ou éster. A oxidação deste último é preferida à hidroxilação w,
ou w-1.

- Alcenos: A principal via de metabolismo do alceno C=C è a oxidação metabólica ao epóxido

correspondente (oxirano). Esses oxiranos são relativamente estáveis, mas acredita-se que sofram
reações subseqüentes com nucleófilos.

- Alcinos: Acredita-se que alguns grupamentos alcino sejam oxidado aos oxirenos muito reativos, que
sofrem reações subseqüentes de vários modos.

A maioria dos grupamentos alcinos parece ser estável ao metabolismos e os compostos que contêm
esses grupamentos são metabolizados por reações que envolvem outros grupamentos.

- C-H Aromático: A principal oxidação metabólica das ligações C-H aromáticas é a hidroxilação,
freqüentemente na posição para. Os metabólicos fenólicos dessa hidroxilação freqüentemente são
adicionalmente metabolizados aos sulfatos e glucuronatos hidrossolúveis correspondentes que são
excretados na urina.
A natureza eletrofílica reativa do anel epóxido significa que os intermediários areno-óxidos
provavelmente reagem espontaneamente com os grupamentos funcionais nucleofílicos de quaisquer
moléculas biológicas endógenas, tais como a glutationa, os ácidos nucléicos e as proteínas.

- Anéis Heterocíclicos: o metabolismo dos anéis heterocíclicos geralmente envolve o átomo hetero ou a
hidroxilação do átomo do carbono-alfa. Os produtos dessa hidroxilação geralmente são instáveis,
freqüentemente decompondo-se por reações que envolvem a clivagem da ligação heteroátomo-C.Os
heteroátomos de enxofre geralmente sáo oxidados gerando o sulfóxido ou a sulfona correspondentes.
De forma semelhante, os heteroátomos insaturados de nitrogênio podem ser metabolizados ao óxido
correspondente. No entanto, essa reação geralmente é uma via metabólica sem importância para os
fármacos. A hidroxilação também é rara.

- Haletos de Alquila: A desidroalogenação é uma importante para muitos grupamentos haletos de

alquila dos fármacos e xenobióticos. Acredita-se que essa reação envolva uma alfa-hidroxilação mediada
por CYP-450, seguida de uma eliminação espontânea de um haleto de hidrogênio, gerando derivados
carbonila tais como aldeídos, cetonas e haletos de acila.

Os compostos reativos acil e carbonil produzidos pela desidroalogenação oxidativa podem reagir ainda
com a água, formando ácidos carboxílicos menos tóxicos. Entretanto, esses intermediários também
podem reagir com os grupamentos nucleofílicos de muitas moléculas biologicamente ativas que
ocorrem naturalmente, tais como o DNA, as proteínas, os carboidratos e os lipídios.

O metabolismo redutor dos compostos polialogenados também pode ocorrer por meio de um
mecanismo de radical livre.

-Haletos de Arila: são muito estáveis, por isso utilizam uma via metabólica que se baseia na hidroxilação
do anel aromático ou de um dos outros grupos funcionais do fármaco.

Ar-R -----metabolismo 1ª fase -------> OH-Ar-R

-Alcoóis: em geral alcoóis 1º são metabolizados por oxidação (álcool desidrogenase) ao aldeído
correspondente, e posteriormente os aldeídos são metabolizados à ácidos carboxílicos. Os alcoóis 2º são
metabolizados à cetona correspondente, porém esta via não é muito importante uma vez que as cetonas
produzidas são prontamente reduzidas de volta ao álcool. Já alcoóis 3º geralmente não são
metabolizados por oxidação.

R-CH2-OH -----metabolismo 1ª fase -------> R-CHO -----metabolismo 1ª fase -------> R-COOH

(R)2-CH-OH -----metabolismo 1ª fase ----> (R)2-C=O ---metabolismo 1ª fase ----> (R)2-CH-OH

(R)3-C-OH -----metabolismo 1ª fase ----> NÃO OCORRE

-Aminas: todo tipo de amina alifática pode ser oxidado pelas CYP-450 e FMO (Flavina Monoxigenase),
mas cada classe de aminas gera tipos diferentes de compostos. Aminas 1ª de carbono sp3 é
metabolizada à hidroxilamina e por último à Nitro alcanos. Já aminas 2ª são metabolizadas (oxidadas) à
iminas, cetonas, hidroxilaminas ou nitro alcanos. Aminas ligadas a grupamentos metileno podem ainda
ser convertidas à aldeído pela MAO (monoamino oxidase), e posteriormente esses aldeídos oxidados à
ácidos carboxilico.
As aminas secundárias podem ser oxidadas à Di alquil N-Oxidos e aminas 3ª podem ser oxidadas à Tri
alquil N-Oxido como mostrado na figura abaixo.

O Carbono alfa ao nitrogênio pode ainda sofrer uma hidroxilação pela CYP-450 em um intermediário
instável que se decompõe com a clivagem da ligação C-N em um composto carboxílico (aldeído ou
cetona) e um composto com nitrogênio (amina, amonia)

As aminas 1ª ligadas a grupamentos metilicos (CH3) são oxidadas pela CYP-450 à cetona correspondente,
já aminas 2ª e 3ª são metabolizadas à aldeídos e cetonas num processo chamado de N-desalquilação.
Grupamentos alquil pequenos são removidos na forma de aldeído e cetonas. Deve-se lembrar que
sempre que houver ligações alfa C-H em ambos os lados do grupamento amina, pode ocorrer a
metabolização por todas as vias de hidroxilação possível.

Exemplos de Metabolização de Alguns Fármacos com Aminas

-Amidas: são funções que incluem ligações peptídicas e imidas, estas podem ser metabolizadas por
hidrólise. A hidrolise de esteres é mais rápida que de amidas.

As amidas também podem ser metabolizadas por alfa-hidroxilação oxidativa e por desalquilação ou
N-hidroxilação. A alfa-hidroxilação oxidativa e a desalquilação ocorrem na ligação alfa C-H do resíduo
amina.

Exemplos de Metabolização de
Alguns Fármacos com Amidas

-Aldeídos e Cetonas: Os aldeídos podem ser oxidados ou reduzidos, entretanto eles são mais facilmente
oxidados à ác. carboxilicos. Já as cetonas são resistentes à oxidação, assim são geralmente reduzidos à
alcoóis que posteriormente sofrem reações de fase II.
 Exemplos de Metabolização de Alguns Fármacos com Aldeído ou Cetona

-Ácido Carboxílico: são metabolizados por oxidação no carbono alfa e beta à carbonila do ácido, desde
que haja grupamentos metílicos. A oxidação beta é mais comum levando a formação de um
intermediário tioester acetil CoA, esta oxidação sempre envolve a perda de dois carbonos. Já a oxidação
alfa pode ocorrer quando a oxidação beta não é possível, e ela resulta na perda de um único átomo de
carbono.

-Epóxidos: são metabolizados por hidratação à (epóxido hidrolase) dióis.

-Éteres: sofrem desalquilação oxidativa catalisada por oxidases de função mista formando alcoóis,
fenóis, aldeídos ou cetonas.

Exemplos de Metabolização de Alguns Fármacos com Éter

-Ésteres: são metabolizados principalmente por hidrolise catalisada por estearases produzindo alcoóis,
fenóis e ácidos.

Exemplos de Metabolização de Alguns Fármacos com Éster

-Hidrazinas: geralmente são metabolizadas às aminas correspondentes.

-Nitrilas: As nitrilas alifáticas são metabolizadas por oxidação ao aldeído correspondente liberando CN- .

-Nitro: geralmente são reduzidos à amina correspondente por nitroredutases.

Exemplos de Metabolização de Alguns Fármacos com Nitro

-Sulfetos e Sulfóxidos: Sulfetos comumente sofrem oxidação pela FMO à sulfóxidos, este pode sofrer
oxidação adicional da FMO gerando uma sulfona.
Os sulfetos também podem sofrer desalquilação formando aldeído ou cetona.

Geralmente dissulfetos são reduzidos à dióis.

Exemplos de Metabolização de Alguns Fármacos com Sulfeto e Sulfóxido

VIAS METABÓLICAS DE FASE II

As reações de conjugação de fase II podem ocorrer em qualquer ponto do metabolismo de um fármaco,

entretanto freqüentemente elas representam a etapa final da via metabólica antes da excreção. As
principais reacoes envolvidas na conjugação são: acilação, formação de sulfato, conjugação com
aminoácidos, com ácido glucurônico, com glutationa e ácido mercaptúrico. A metilação também é
considerada como uma reação de fase II. Em geral estas reações inativam os fármacos e aumentam em
muito sua hidrofilicidade (polaridade)

-Acilação: ocorre em aminas aromáticas primárias (Ar-NH2), sulfonamidaas simples (-SO2NH2),

hidrazinas (-NHNH2) e hidrazidas (-C=ONH-NH2). Estas acilações no geral não aumentam a
hidrofilicidade dos compostos.
-Formação de Sulfato: é uma via metabólica alternativa apra fenois e alguns alcoóis e aminas. Esta
reação é catalisada por sulfotransferases solúveis. Os sulfatos sao hidrossolúveis e excretados na urina.

-Conjugação com Aminoácidos: importante via de eliminação de ácidos carboxilicos, ocorre por diversas
etapas envolvendo ATP, formação de AMP, Acetilações, todas as reações contribuindo para a formação
de aminoácidos conjugados mais hidrossoluveis.

-Conjugação com Ácido Glicurônico: é considerada a reação mais importante de fase II, isso porque no
corpo existem boas quantidades dele no corpo. Várias funções são metabolizadas por essa via como
alcoóis, fenóis, aminas, tióis, e alguns ácidos carboxilicos. Os fármacos reagem com UDPGA (ácido
glicuronico difosfato de uridina) formando um conjugado altamente solúvel em água.

-Conjugação
com Glutationa:
este é um grupamento
tiol nucleofílico o qual reage na primeira etapa de eliminação de compostos cujas estruturas contém um
centro eletrofílico, como nitro, sulfonato, nitrato e epóxido. Uma vez formados os conjugados de
glutationa, estes são convertidos à derivados do ácido mercaptúrico sendo posteriormente excretados.

-Metilação: ocorre em fármacos que contenham grupamentos fénois, tiol ou amina. A metilação é
catalisada por metil transferases.

METABOLISMO DOS FÁRMACOS E DESENHO DE FÁRMACOS

O conhecimento da via metabólico de um fármaco pode ser usado para o desenho de análogos com
metabolismo diferente do protótipo. Essa alteração pode levar a um aumento na estabilidade ou
aumento na facilidade de metabolismo em relação ao protótipo. Geralmente consegue-se um aumento
da estabilidade metabólica e portanto da duração da ação do fármaco substituindo um grupamento
reativo por um grupamento menos reativo. Por exemplo pela troca de um grupamento ester por amida.
Deve-se ficar atento pois algumas dessas modificações podem resultar numa mudança na atividade
farmacológica como por exemplo a substituição do grupamento ester do anestésico local procaína por
um grupamento amida produz a procainamida que atua como um agente antiarrítmico. Essa abordagem
levou ao desenvolvimento dos fármacos moles, que são compostos com atividade biológica que são
metabolizados rapidamente por uma via previsível. A vantagem desse tipo de fármaco é que sua
meia-vida é tão curta que a possibilidade de o paciente receber uma dose excessiva fatal é
consideravelmente reduzida.

PRÓ – FÁRMACOS

São compostos inativos que geram um composto ativo em função do seu metabolismo, que pode ser
controlado por enzimas ou não.

Critérios a serem considerados no planejamento de pró-fármacos:

● Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazesde sofrer derivatização;

● Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró - fármaco;
● Facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró - fármaco;
● Estabilidade química do pró-fármaco;
● Regeneração (in vivo) da molécula matriz, em quantidades ideais;
● Toxicidade do transportador e do pró-fármaco em si.

Critérios a serem satisfeitos:

● Deve ser menos tóxico que o fármaco;

● Ser inativo ou significativamente menos ativo que o fármaco;
● Biotransformação em fármaco deve ser rápida o suficiente para manter a concentração
plasmática em níveis terapêuticos;
● Os metabólitos do carreador não devem ser tóxicos;
● O pró-fármaco deve ter boa biodisponibilidade;
● O pró-fármaco deve ser sítio-específico.

Raramente os pró – fármacos satisfazem a todos estes critérios. Um bom exemplo que preenche a
maioria dos critérios é a becampicilina, um dentre os vários pró-fármacos do antibiótico ampicilina.

Sua absorção é muito maior que a da ampicilina, requerendo doses menores para manter o fármaco
dentro de sua janela terapêutica, causando menos efeitos tóxicos ao trato gastrointestinal.

Classificação: 1) Pró – fármacos bioprecursores; 2) Pró – fármacos carreadores

1) Pró – fármacos bioprecursores

Já contêm o “embrião” da espécie ativa dentro de sua estrutura, sendo esta espécie ativa
produzida com o metabolismo.
Não apresentam um transportador (carreador).
Ativação ocorre através do metabolismo enzimático de fase I.
Exemplo: levodopa, pró-fármaco da dopamina (anti-parkinsoniano)

2) Pró – fármacos carreadores

 Formados pela combinação de um fármaco ativo com uma molécula carreadora, que produz
um composto com as características químicas e biológicas desejadas.
A ligação entre o carreador e a parte ativa deve ser um grupamento que pode ser facilmente
metabolizado.

2.a) Pró – fármacos carreadores clássicos

São inativos ou menos ativos que o fármaco matriz, devendo sofrer hidrólise química ou
enzimática para liberar a porção ativa.
Exemplo: maleato de enalapril, pró – fármaco do enalaprilato (anti-hipertensivo)

2.b) Pró – fármacos carreadores dirigidos

São acoplados a um transportador especifico (um polímero, por exemplo) para determinados
receptores ou enzimas existentes no sítio de ação específico do fármaco, reduzindo sua ação
inespecífica sobre outros órgãos e/ou tecidos.

Características Pró – fármacos clássicos Pró – fármacos bioprecursores

Constituição Transportador + Fármaco Sem transportador

Lipofilicidade Fortemente alterada Pouco alterada

Bioativação Hidrolítica Reações metabólicas de Fase I

Catálise Química ou enzimática Somente enzimática

LATENCIAÇÃO E FORMAS AVANÇADAS DE TRANSPORTE DE FÁRMACOS

Latenciação consiste na transformação do fármaco em forma de transporte inativo, que, in vivo,

mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próxima a ele.

Pró-fármaco é qualquer composto que sofre biotransformação antes de exibir seus efeitos
farmacológicos, ou seja, um fármaco ativo, quimicamente transformado em um derivado inativo, que é
convertido por um ataque químico ou enzimático ou de ambos no fármaco matriz no organismo, antes
ou após alcançar seu local de ação.
Razões relacionadas ao fármaco matriz que justificam a necessidade de modificação molecular por meio
de latenciação:

1. Problemas farmacocinéticos- Baixa biodisponibilidade oral, distribuição insuficiente no local de

ação e/ou incapacidade de atravessar diversos tipos de barreiras biológicas, que separam o
fármaco de seu local de ação.
2. Elevada toxicidade
3. Baixa estabilidade química
4. Odor e paladar inconvenientes
5. Dor no local da administração
6. Formulação farmacêutica de difícil preparo

Para permitir este aprimoramento das propriedades do fármaco matriz, os pró-fármacos devem
possuir:

1. Inatividade ou menos atividade do que o fármaco matriz

2. Obtenção por síntese menos complexa que a do farmaco matriz
3. Ligação entre o farmaco matriz e o transportador, in vivo, por via química ou enzimática
4. Falta de toxicidade do transportador
5. Cinética adequada de biotransformação direta tanto quanto de inativação

O desenvolvimento de pró-fármacos tem como objetivo resolver diversos problemas relacionados aos
fármacos, como baixa biodisponibilidade, toxicidade, falta de seletividade e instabilidade, entre outros.

BIOPRECURSORES

São fármacos atentes, que não apresentam um transportador propriamente dito, pois são moléculas
inativas, que sofrem biotransformação in vivo, para transforma-se em metabólito ativo. Como exemplo
tem-se lovastatina, AZT, metronidazol, enalapril e PDT

PDT Sãp pró-fármacos fotossensibilizadores utilizados em terapia fotodinâmica para o tratamento de

câncer também são classificados como bioprecursores. Estes compostos sensibilizadores absorvem a
energia diretamente da fonte de luz que é transferida ao oxigênio molecular. Este promove a
citotoxicidade, causando a morte do tecido tumoral. Durante este processo, o agente sensibilizador é
regenerado, agindo novamente.

PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS

Segue a definição clássica de latenciação sendo, por si só, inativos ou menos ativos que o fármaco
matriz, devendo sofrer hidrólise para liberar a porção ativa. São obtidos mediante ligação do fármaco
matris a um transportador adequado, com o objetivo de melhorar as propriedades físico-químicas e,
consequentemente, a atividade terap~eutica, graças ao aumento da biodisponibilidade, da seletividade,
à redução da toxicidade e ao prolongamento da ação.

Pequenas moléculas, como os açúcares, aminoácidos ou pepetidios, pode ser utilizadas como
transportadores, para melhorar a biodisponibilidade, por aumento da hidrossolubilidade, também
podem diminuir a toxicidade. A estabilidade destes fármacos deve ser considerada.

PRÓ-FÁRMACOS MISTOS

Constituem-se em formas latentes com características de bioprecursores e de p´r-fármacos clássicos,

insto é, apresentam-se como molécula biologicamente inativa, que necessita sofrer diversas reações
químicas para se converter na forma ativa, aumentando a concentração do fármaco ativo em um sítio de
ação específico. Como exemplo desse tipo de pró-fármaco, que necessita biotransformação do
transportador previamente à liberação do fármaco é o sistema denominado CDS.

Por esse sistema, o transportador é biotransformado após atravessar a barreira hematoencefáçica,

sofrendo oxidação, tornando-se positivamente carregado e acumulando-se no SNC onde sofre reação de
biotransformação para liberar o fármaco ativo. (AZT)

PRÓ-FÁRMACOS RECÍPROCOS

Caracterizam-se por seu transportador, diferentemente dos pró-fármacos clássicos, também possuir
atividade terapêutica. Dessa forma, pode-se obter pró-fármaco com atividades terapêuticas diferentes
ou semelhantes atuando por mecanismo da ação diferentes ou iguais. Tal processo é especialmente
racional nos casos em que há sinergismo de ação.
FÁRMACOS DIRIGIDOS

Esta classe consiste em fármacos acoplados a um transportador específico para determinados

receptores ou enzimas existentes no sítio de ação especifico do farmaco, reduzindo sua ação inespecífica
sobre outros órgãos e/ou tecidos. Os transportadores dos fármacos dirigidos podem ser constituídos de
polímeros, que funcionam como suporte para os grupos diretores, oou como, eles próprios, os grupos
que dirigem a ação, quando se tratam de macromoléculas especificas, como, por exemplo, anticorpos.

POLÍMEROS UTILIZADOS COMO TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS

O uso de macromoléculas como transportadores baseia-se na aplicação da latenciação para prolongar a

ação e diminuir, consequentemente, a toxicidade de um fármaco. Várias biomacromoléculas naturais e
sintéticas tem sido empregadas como transportadores de agentes quimioterápicos, partindo-se do
conhecimento de que as características anatômicas e fisiológicas dos tecidos neoplásicos são diferentes
daquelas dos tecidos normais.

A estrutura anatômica dos vasos em tecidostumorais é diferente daquela dos normais. Os vasos dos
tecidos tumorais apresentam as propriedades de permeabilidade e retenção aumentadas (EPR,
Enhanced Permeability and Retention), as quais desempenham papel essencial na distribuição do
fármaco no espaço intersticial . São elas:

(1) o aumento da permeabilidade microvascular em relação ao vaso normal, o que facilita na penetração
de macromoléculas.

(2)a alta pressão intersticial, que pode retardar o extravasamento de macromoléculas, e

(3) a falta de sistema linfático para drenagem, que resulta em acúmulo de macromoléculas no interior
dos tecidos tumorais

Além de promover liberação lenta do fármaco matriz, os pró-fármacos poliméricos podem diminuir a
toxicidade do fármaco, aumentando sua seletividade
 NOVAS ESTRATÉGIAS PARA A LATENCIAÇÃO UTILIZANDO TRANSPORTADORES POLIMÉRICOS

Com base em estudos envolvendo a distribuição do fármaco no espaço vascular, a sua penetração
através da parede microvascular, movimento através do espaço intersticial e interação com a superfície
celular, explorando o efeito EPR, novas estratégias foram propostas para o desenvolvimento de
polímeros terapêuticos de segunda geração.

No sistema de liberação lisossomotrópico, o fármaco é liberado após endocitose celular e ação de

enzimas lisossômicas. Na intracitoplasmática, a liberação ocorre no compartimento endossômico, para
promover a liberação no citosol. A velocidade lenta para internalização destes prófármacos pode limitar
a utilização destes sistemas lisossomotrópicos ou endossomotrópicos. Assim sendo, foram desenvolvidas
estratégias para liberação mais rápida, extracelularmente, como :

1. pró-fármacos conjugados poliméricos ativos em membrana, o qual encontra-se ainda em fase inicial
de pesquisa

2. sistemas de duas etapas: sistemas PDEPT (PolymerDirected Enzyme Prodrug Therapy) e PELT
(Polymer–enzyme Liposome Therapy).

O sistema PDEPT utiliza combinação de fármacopolímero e polímero-enzima para gerar o agente

citotóxico rapidamente extracelularmente, isto é, no interstício do tumor.

Os pró-fármacos poliméricos também podem ser utilizados em conjunto com a farmacotécnica para
melhoria da atividade.

SISTEMAS DE ALTA SELETIVIDADE- Terapia enzima pró-fármaco

Com o avanço das técnicas de clonagem e de expressão controlada de genes em células de mamíferos,
elucidou-se, recentemente, a estrutura tridimensional de enzimas e transportadores de membrana,
tornando possível o planejamento racional de fármacos dirigidos. Fazem parte dessa classe de formas
latentes de alta seletividade de ação os sistemas: ADEPT– e GDEPT/VDEPT .

1. ADEPT- Terapia dirigida por anticorpo-enzima-pró-fármaco

A eficácia da quimioterapia para o tratamento do câncer é limitada pela ocorrência dos efeitos
colaterais, devido à falta de seletividade dos antineoplásicos de uso corrente em relação às células
normais e ao aparecimento de células tumorais resistentes aos fármacos.

O sistema ADEPT utiliza enzima não existente no organismo, acoplada a um anticorpo monoclonal, para
ativar o pró-fármaco, aumentando, significativamente, a seletividade dos agentes anticancerígenos

Experimentos clínicos recentes

indicam que o ADEPT pode
tornar-se uma forma de
tratamento eficaz contra tumores
sólidos, desde que se conheçam
os anticorpos específicos. Os
anticorpos que se ligam aos
antígenos de superfície da célula
tumoral, por exemplo, são os
componentes chave do sistema
ADEPT, uma vez que conferem
seletividade ao prófármaco,
posteriormente cindido pela enzima do conjugado.

Os pró-fármacos desenvolvidos para o sistema ADEPT devem ser menos citotóxicos que seus fármacos
ativos correspondentes, requerendo, também, grande conhecimento da relação entre a estrutura e
atividade biológica

O sistema ADEPT possui as seguintes vantagens e desvantagens.

Vantagens:

• Possibilidade de uso clínico;

• Aumento de seletividade para células malignas;

• Liberação do fármaco ativo, que tem baixa massa molecular, penetrando facilmente na célula tumoral;

• A concentração do fármaco na célula tumoral é bem maior quando o mesmo é administrado na forma
de pró-fármaco;

• Não há necessidade de internalização do complexo anticorpo enzima;

• Amplificação do efeito, uma vez que uma enzima pode atuar em diversos pró-fármacos.

Desvantagens:

• Imunogenicidade do complexo anticorpo-enzima. Tal problema pode ser resolvido usando-se anticorpo
com enzima de mamíferos;

• Potencial para matar célula normal devido à liberação do fármaco pela célula tumoral morta. Esse
inconveniente pode ser solucionado pelo uso de fármacos com meia-vida curta

GDEPT/VDEPT- Terapia dirigida por gene/vírus enzima-pró-fármaco

Este processo utiliza genes que codificam enzimas ativadoras de pró-fármacos, os quais podem ser
transportados por lipossomas, lipídios catiônicos ou vírus (retrovírus ou adenovírus), atingindo células
neoplásicas e normais. A expressão de tais genes pode ser feita ligando-se os mesmos nas unidades de
transcrição específicas do tumor.

OUTROS SISTEMAS SELETIVOS

● ODDS- Sistema de liberação osteotrópica de fármacos-Um novo e promissor sistema e

liberação de fármacos para atingir o tecido ósseo via pró-fármacos foi proposto, o qual utiliza os
bifosfonatos como transportadores Estes derivados são utilizados clinicamente em diversas
disfunções metabólicas ósseas, como na doença de Paget, hipercalcemia maligna, metástase
óssea e osteoporose . Possuem alta afinidade pela hidroxiapatita e os tecidos calcificados
representam os principais alvos de seu acúmulo após a administração. Utilizando a propriedade
de tropismo ósseo dos bifosfonatos, o sistema ODDS faz com que a liberação de fármacos nas
estruturas ósseas ou na medula óssea torne-se possível

CONCLUSÃO

A latenciação tem se mostrado ferramenta útil na busca por fármacos, sobretudo com propriedades
farmacocinéticas aprimoradas, como alternativa terapêutica para muitas doenças, tanto aquelas
 provocadas por agentes invasores e neoplasias, como as derivadas de distúrbios funcionais do
organismo.

Os estudos em processos mais avançados de latenciação têm se focalizado na área de

antineoplásicos, em razão da alta especificidade que se exige dos fármacos dessa classe

NOMES DOS FÁRMACOS DOS TRABALHOS

-Inibidores da Anidrase Carbonica: Acetazolamida, Diclordenamida, Metazolamida

-Inibidores de Alça ou de Alta Potência: Furosemida, Bumetanida, Ácido Etacrínico, Torsemida,
Axosemida, Piretanida, Tripamida.
-Diuréticos Semelhantes a Tiazida: Clorotiazida, Metolazina, Hidroclorotiazida...
-Diuréticos Poupadores de K+: Amilorida e Triantereno.
-Diuréticos Osmóticos: Glicerina, Isossorbida, Manitol, Ureia.

ró-Fármacos Bioprecursores: Lovastatina, Zidovudina (AZT), Metronidazol, Enalapril,

Aceclofenaco, Prontosil, Ciclofosfamida. (Alguem ai do meu grupo escolha alguns fármacos)

Pró-Fármacos Clássicos: Tetraciclina, Fenitoína, Ácido 5‐aminossalicílico, Levodopa,

Dapsona e Budesonida.