FARMACOLOGIA CLÍNICA

(MED279)

ANALGÉSICOS OPIOIDES
“O medicamento que Deus usava em si mesmo”
Sir William Osler

DOCENTE: RENAN FERNANDES DO ESPÍRITO SANTO

R.FERNANDES88@HOTMAIL.COM
Caso clínico inicial
Apresentamos o caso de um menino de 4 anos e 12,5 kg atendido em o Pain Management Center do Seattle Children’s Hospital. O paciente foi admitido no serviço médico por
aumento circunferência abdominal associada a uma diminuição na produção de fezes. A dor resultante levou ao aumento do uso de opióides antes admissão hospitalar. O
paciente nasceu prematuramente e com o diagnóstico de EB distrófica grave logo após o nascimento. O menino estava familiarizado com a equipe devido a acesso a cuidados
médicos relacionados à colocação de tubo de gastrostomia e complicações relacionadas, lise da membrana esofágica / intestinal, necrosante enterocolite, tratamento de
infecções cutâneas frequentes, crônicas distensão abdominal e constipação intratável. Na última visita ao atendimento, um tubo retal foi colocado em um esforço para minimizar
a constipação crônica. O menino era tolerante a opioides no nascimento e desde então recebendo opioides crônicos para dor relacionada à EB, suas complicações, e o
desconforto dos cuidados de rotina, incluindo trocas de curativos e banhos. Antes desta admissão, seu regime de medicação analgésica incluiu metadona 12,5 mg por
gastrostomia (PG) a cada 6 horas, hidromorfona 2 a 4 mg PG a cada 4 horas, naloxona 2,5 mg PG a cada 6 horas e gabapentina 300 mg PG a cada 6 horas. O regime terapêutico
incluiu polietilenoglicol 17 g PG a cada 8 horas, metoclopramida 1,25 mg PG a cada 6 horas e simeticona. Apesar deste regime, ele sofria de distensão crônica relacionado à
constipação e subsequente desconforto abdominal. A naloxona enteral foi iniciada 3 anos antes em um esforço para melhorar a função GI no contexto de uso crônico de opioides.
Este medicamento foi bem tolerado e clinicamente parecia fornecer alguma função melhorada. Com o tempo, o aumento da dosagem ocorreu devido ao aumento das
necessidades de opióides, crescimento do paciente, e tentativas contínuas de melhorar a função intestinal. Naloxona era inicialmente prescrito com 0,1 mg de PG a cada 6 horas,
mas a dosagem tem foi aumentado de forma constante para 2,5 mg PG a cada 6 horas ao longo dos 3 anos de tratamento. No entanto, conforme a dosagem necessária
aumentou, a aparente utilidade deste medicamento diminuiu. Dosagem acima de 2,5 mg PG a cada 6 horas resultou em aumento da necessidade de medicação para dor sem
melhora na função GI. Isso foi atribuído a absorção enteral e distribuição sistêmica do medicamento, incluindo entrada para o sistema nervoso central. No momento desta
admissão, o diagnóstico principal de constipação induzida por opióides foi confirmada após um completo checkout e consideração de causas alternativas do paciente sintomas.
Posteriormente, a equipe de gerenciamento de dor selecionou tratamento com metilnaltrexona na esperança de minimizar o antagonismo da analgesia opióide nos receptores
centrais, ao mesmo tempo que reverte o efeitos do agonismo do receptor opioide periférico sobre a função intestinal. Metilnaltrexona foi aprovada para uso por via subcutânea
injeção, mas estávamos preocupados com o risco significativo de lesão e infecção, dadas as manifestações cutâneas graves desta criança de EB. A administração enteral foi
escolhida para minimizar este risco, com dosagem inicial de 2 mg de PG diariamente (0,16 mg / kg). A naloxona era inicialmente reduzido para 1,2 mg, em vez de descontinuado
imediatamente, Apesar desta precaução de desmame com naloxona, o paciente foi notavelmente sedado, mas prontamente desperto durante as primeiras 12 horas após a
iniciação da metilnaltrexona. Felizmente, ele não experimentou depressão respiratória e não exigiu suplementação oxigênio. Dois dias após o início da metilnaltrexona, a
naloxona foi parado. Neste momento, a necessidade de opioide do paciente tinha começou a diminuir. Embora a função intestinal fosse ainda limitado com a necessidade
contínua de um tubo retal, não houve evidência de abstinência de opióides, distúrbio gastrointestinal ou aumento desconforto. O paciente agora pesa 14,8 kg. Com 200 mg de
metilnaltrexona por dia, sua leve distensão abdominal crônica tinha resolvido e ele não tinha mais nenhuma admissão para distensão abdominal e dor. Porém a motilidade
colônica parecia ser tornando mais difícil de reter o tubo no lugar. Durante os ensaios sem o tubo, o paciente teve evacuações espontâneas. Infelizmente, um dia após a remoção
do tubo retal, ele desenvolveu distensão abdominal devido à retenção significativa de gases. Infelizmente, não houve mais melhora de sua capacidade de gerenciar o gás
relacionado ao intestino.
• Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
• Paracetamol
• Opioides
• Relaxantes musculares
• Antidepressivos tricíclicos
• Anticonvulsivantes
CIRCUITO NOCICEPTIVO
• NOCICEPTORES
• ESTÍMULOS NOCIVOS
• ALTO LIMIAR
CIRCUITO NOCICEPTIVO
• TIPOS DE FIBRAS AFERENTES
• Aβ: consiste em fibras de condução rápida, que respondem com baixo
limiar à estímulos mecânicos e que são ativadas por toque leve,
vibração ou movimento de pelos.
• Aδ: inclui fibras que conduzem o impulso com velocidade
intermediária e respondem a estímulos de frio, calor e mecânicos de
alta intensidade.
• Fibras C: conduzem o impulso lentamente, fazem sinapses na medula
espinal e respondem, tipicamente, de modo multimodal; são capazes
de produzir potenciais de ação em resposta ao calor, temperatura
morna, estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos
(nociceptores polimodais)
EXCITATÓRIO

INIBITÓRIO
 FISIOPATOLOGIA DA DOR

SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA
Bradicinina, prótons, histamina, prostaglandina E2 e fator de crescimento do nervo (NGF)
FISIOPATOLOGIA DA DOR
• SENSIBILIZAÇÃO PERIFÉRICA
• Alodinia, em que estímulos normalmente inócuos são percebidos
como dolorosos
• Hiperalgesia, em que estímulos de alta intensidade são percebidos
como mais dolorosos do que o habitual no local de lesão (zona de
hiperalgesia primária)
 OPIÓIDES
• Morfina, codeína, papaverina, tebaína
• “Os efeitos analgésicos dos opioides são tão poderosos porque eles
mimetizam um sistema endógeno de modulação da dor” - encefalinas
Hughes e cols., 1975:
encefalina

Pert e Snyder, 1973: sítios

receptores para opióides
Akil e cols., 1972: reversão
por antagonista opióide
OPIÓIDES
OPIÓIDES ENDÓGENOS
• Participam da manutenção da homeostasia corporal; são
neuromoduladores da resposta a estímulos externos

• Modulação sensorial: analgesia

• Modulação hormonal: inibem hipotálamo – adeno-hipófise - córtex supra renal: ↓
níveis de corticóides
• Modulação GI, plexos entéricos
• Recompensa e motivação: vias dopaminérgicas
• Humor (euforia, tranquilidade), ansiedade, emoção
• Cognição: aprendizagem e memória
• Regulação da temperatura corporal
OPIÓIDES - MECANISMO

IMPEDE A LIBERAÇÃO DE
NEUROTRANSMISSORES
OPIÓIDES - MECANISMO

REDUZ AS RESPOSTAS
NEURONAIS PÓS-SINÁPTICAS
OPIÓIDES - MECANISMO
OPIÓIDES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS

• Analgesia: dor associada a lesão, inflamação e câncer, mais efetivos

na dor contínua que na aguda e intermitente.
• Euforia: bem-estar e contentamento  importante componente da
analgesia em pacientes com dor crônica: ↓ medo, ansiedade,
sofrimento
• TGI: ↓ motilidade gástrica (esvaziamento),
• ↓ HCl ; ↓ secreções biliares, pancreáticas e intestinais: redução da
propulsão, ↑ reabsorção de água: constipação.
OPIÓIDES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS
• MORFINA, CODEÍNA EDERIVADOS
• Mais usados no controle da dor
OPIÓIDES – EFEITOS FARMACOLÓGICOS
• Liberação de histamina por mastócitos: prurido, vasodilatação,
hipotensão, broncoconstrição
• Hipotensão e bradicardia
• Depressão respiratória: redução da quimiossensibilidade do bulbo ao
CO2 e redução da frequência respiratória
• Tolerância
• Dependência física e psicológica
OPIÓIDES – SINTÉTICOS

• METADONA
• Tratamento de dependência química e tratamento da dor.
• Proporciona o alívio prolongado da dor: 1/2vida de 24h e efeito
analgésico de até 8 horas.

• FENTANIL
• Altamente lipossolúvel
• 100x mais potente do que a morfina
• Biodisponível a partir de diversas vias de adm
Agentes espasmolíticos
• OPIÓIDES
• Codeína
Agentes espasmolíticos
• OPIÓIDES
• Codeína
• Menos efetiva do que a morfina no tratamento da dor
• Baixa afinidade aos receptores μ
INDICAÇÕES CLÍNICAS
• Dor aguda e crônica associada com lesão tecidual, inflamação,
infecção e câncer
• Pré-operatório: reduz dose de anestésico, ansiolítico
• Infarto do miocárdio: analgesia, vasodilatação, bradicardia
• Câncer: via oral facilita administração prolongada, componente
afetivo
• Cirurgia abdominal e torácica: via epidural, preserva função motora
• Dependência: agonistas µ fracos de longa duração Ex: metadona
 TRATAMENTO DA DOR LOMBAR
• Revisão de 15 ensaios clínicos randomizados (n=5540)
• Comparou opioides com placebo ou outros medicamentos, usados
por curto tempo em adultos com dor lombar crônica. Tramadol (5
estudos; 1378 participantes) superou o placebo no controle de dor e
função.

• Morfina, di-hidromorfina, oxicodona e tapentadol (6 estudos; 1887

participantes) superaram o placebo em dor e função.

Chaparro LE, Furlan AD, Deshpande A, Mailis-Gagnon A, Atlas S, Turk DC. Opioids compared to placebo or other treatments for
chronic low-back pain. Cochrane Database of Systematic Reviews. In: The Cochrane Library, Issue 9, 2015 Art. No. CD004959.
TRATAMENTO DA DOR LOMBAR COM
OPIÓIDES
• TRAMADOL
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS