NDICE

1. 2. 2.1 2.2 2.3 2.4 3. 4. 5. 6. 6.1. 6.2 6.3 6.4 6.5 7. 8.

Introduo Farmacocintica na Geriatria Absoro Distribuio Metabolismo Excreo Alteraes Farmacodinmicas na Geriatria Factores que podem alterar a farmacocintica e a farmacodinmica dos medicamentos nos idosos Interaces Frmaco-Frmaco nos Idosos Efeitos especficos dos frmacos nos idosos Analgsicos Opiides AINEs Anticoagulantes Frmacos Cardiovasculares Psicofrmacos Concluso Bibliografia

2 4 5 8 10 12 14 21 23 25 25 25 26 26 28 31 32

1.INTRODUO

A Geriatria o ramo da Medicina que se ocupa do estudo dos problemas biomdicos que se desenvolvem com o envelhecimento. A definio de envelhecimento depende de factores relativos, considerando-se os 65 anos como a idade de incio da terceira idade. O envelhecimento progressivo da populao em Portugal uma realidade e as projeces para as prximas dcadas fazem prever que estas pessoas constituam uma fatia considervel do trabalho do mdico de famlia. Segundo dados do Instituto Nacional de Estatstica, em 2008, 15,2% dos homens e 19,9% das mulheres tinham idade superior a 65 anos, prevendo-se para 2060 um aumento destes valores para 29,5% e 35,0%, respectivamente, e um indicador de envelhecimento superior a 2 idosos por homem jovem e 3 idosos por mulher jovem. Com o envelhecimento aumenta o nmero de doenas crnicas e com elas, a necessidade de utilizar frmacos para o seu controlo. Embora nem todos os idosos necessitem de frmacos, a existncia de mltiplas doenas crnicas no mesmo indivduo pode implicar a prescrio de frmacos de diferentes grupos teraputicos, aumentando os risco de efeitos adversos para a sade. A ocorrncia de reaces adversas aos frmacos pode ser reduzida por um aumento do conhecimento do mdico e da conscincia do problema. As interaces farmacolgicas podem ocorrer quando 2 ou mais frmacos so usados, mas habitualmente no demonstram consequncias adversas. Contudo, uma notvel poro das reaces adversas a frmacos resultam de interaces farmacolgicas nas quais o efeito de um ou mais frmacos se torna aumentado ou diminudo para alm dos limites da janela teraputica
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requerida. O aumento da frequncia das reaces adversas a frmacos tem-se tornado um foco da farmacologia clnica. A etiologia dos efeitos indesejados do frmaco envolve e a examinao e da da farmacocintica do frmaco (especificamente, os fenmenos de absoro, distribuio, metabolismo excreo) farmacodinmica (especificamente os aspectos clnicos das respostas fisiolgicas alteradas aco do frmaco incluindo a diminuio da resposta homeosttica compensatria na populao idosa. Hemorragia devido a anticoagulantes orais, hipoglicmia devido ao tratamento da diabetes, e gastropatia associada ao consumo de AINES tm sido identificados em estudos epidemiolgicos como reaces adversas frequentes na populao idosa. Uma vez que polimedicao, definida como o uso de 5 frmacos em simultneo por um perodo superior a 6 meses, tambm bastante comum - alguns autores referem que pelo menos 85% dos idosos em Portugal consomem pelo menos 1 frmaco prescrito e a maioria usa mais do que um (Galvo, 2006) o potencial para reaces adversas tem aumentado para cada classe de frmacos. As reaces adversas na populao idosa habitualmente no so idiossincrticas, ou seja, reaces exageradas dose usual, mas so mais frequentemente extenses dos efeitos usuais do frmaco. Estas reaces so responsveis por admisses e estadias hospitalares prolongadas. Um estudo realizado nos EUA, pelo National Service Framework for Older People (2001), revelou que 5-17% dos internamentos hospitalares dos idosos so causados por reaces adversas a medicamentos. Para perceber como a administrao dos frmacos est alterada para doentes idosos, discutiremos os efeitos do envelhecimento na farmacocintica eliminao). De do frmaco (absoro, distribuio, metabolismo e seguida, abordaremos assuntos da mudana

farmacodinmica que resultam da alterao da sensibilidade e modificao da resposta para um estmulo, e como os mecanismos
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homeostticos diminudos contribuem para a alterao da resposta do indivduo.

2. FARMACOCINTICA NA GERIATRIA

Os principais parmetros farmacocinticas sofrem alteraes com a idade. A sua menor complexo fsica e a deteriorao dos rgos fundamentais para a bioeliminao e eliminao com a idade contribuem de forma importante para a alterao dos parmetros farmacocinticos. A farmacocintica inclui os seguintes processos: a absoro, distribuio, metabolismo e excreo dos frmacos, parecendo a absoro ser a menos afectada pelo envelhecimento. Os factores que influenciam a farmacocintica do idoso podem ser resumidos no seguinte quadro:
Factores Farmacocinticos Absoro Mudanas Fisiolgicas com o Envelhecimento Aumento do pH do suco gstrico, diminuio da superfcie de absoro, menor motilidade intestinal Acloridria, obstipao, diarreia, gastrectomia, sndrome de malabsoro, pancreatite. Anticidos em geral, anticolinrgicos, colestiramina, interaces farmacolgicas Distribuio Diminuio do output cardaco, diminuio do volume de lquido circulante, maior proporo de tecido gordo, menor albumina plasmtica Metabolismo Involuo heptica, diminuio da actividade enzimtica Insuficincia Cardaca, desidratao, edemas, ascite, hepatopatias, malnutrio, insuficincia renal. Hepatopatias, febre, m nutrio, doena da tiride Hbitos de dieta, consumo de tabaco, interaces farmacolgicas Excreo Diminuio da perfuso heptica, diminuio da filtrao glomerular, diminuio da secreo tubular Hipovolmia. insuficincia renal Interaces farmacolgicas Interaces farmacolgicas Mudanas Patolgicas Factores Externos

Tabela 1:

Factores fisiolgicos,

patolgicos

e externos

que

influenciam

farmacocintica nos idosos.

2.1 ABSORO

Em casos em que existe reduo da capacidade funcional absortiva, por exemplo, como resultado da reduo do nmero de clulas absortivas, seria de esperar uma reduo quer na taxa quer na extenso da absoro do frmaco. Porm, dependendo das caractersticas fisico-quimicas do frmaco em particular, as alteraes na fisiologia do estmago podem na verdade facilitar a absoro do frmaco. No caso de um frmaco cuja dissoluo da formulao o passo limitante na absoro do frmaco, uma diminuio do tempo de esvaziamento gstrico pode aumentar a extenso da absoro e, portanto, a exposio sistmica ao frmaco. O envelhecimento est frequentemente associado com nveis de CCK elevados, o que pode inibir as contraces gstricas distais e lentificar o esvaziamento gstrico. (MacIntosh et al., 1999). Se a secreo de cido gstrico basal ou estimulada ou no alterada, controverso. A maioria dos estudos sugere que, embora a secreo de cido gstrico seja em geral similar em jovens e idosos, a incidncia da acloridria (incapacidade do pH do estmago abaixo de 4.0 sob estimulao mxima da pentagastrina, devido ausncia da produo de HCl) aproximadamente 10-20% em pacientes idosos, comparado com menos de 1% nos pacientes jovens (Blechman and Gelb, 1999). A hipocloridria (diminuio de produo de HCl pode estar presente em aproximadamente em 20% dos indivduos acima dos 70 anos (Holt et al., 1989). Embora o pH gstrico em jejum seja similar nos indivduos jovens e idosos, a resposta do pH gstrico ps-prandial difere significactivamente (Russell et al., 1993):
Jovens (N=24) Jejum Idosos (N=79) Valor de P

pH, mediana (int.) 1,7 (1,4-2,0) 1,3 (1,1-1,6) Durante a refeio pH. mediana (int.) 5,0 (4,4-5,6) 4,9 (3,9-5,5) Resposta ps-prandial, mediana (int.), min. pH = 5 8 (2-17) 23 (6-46) pH = 4 14 (8-40) 52 (27-115) pH = 3 42 (26-83) 89 (44-167) pH = 2 100 (44-143) 154 (82-210)

0,014 0,74 0,015 0,0002 0,0026 0,0026

Tabela 2: Comparao do pH gstrico entre jovens e idosos (Russell et al., 1993)

Numa avaliao do pH do tracto gastrointestinal superior

conduzido

num

grupo

de

indivduos

idosos

saudveis,

11%

apresentam um pH gstrico superior a 5. Embora o pH gstrico durante o consumo da refeio no seja significativamente diferente entre os jovens e os idosos, o tempo mediano para a resposta pspandrial foi significativamente menor nos jovens. Para pacientes que comem poucas horas ao dia, baixos valores do pH gstrico s podem ser encontrados no incio da manh. Clinicamente, estas mudanas podem ser significativas para frmacos que apresentam perfis de dissoluo e/ ou activao dependentes do pH. Um pH gstrico elevado pode resultar na reduo da absoro de Ca, Fe, tiamina, vitamina B12 e vitamina C. O pH gstrico alterado pode, dessa forma, modificar a absoro do frmaco pelo menos de duas formas. Para frmacos que sejam cidos fracos, um incremento no pH gstrico aumenta a ionizao dos cidos fracos, aumentando a sua solubilidade e facilitando a sua absoro. Pelo contrrio, as bases fracas dissolvem-se em menor quantidade, existindo sobretudo na forma no-ionizada. Clinicamente, portanto, pode-se observar dissoluo e absoro aumentadas de cidos fracos e diminudas de bases fracas em doentes com pH gastrointestinal alto, como idosos com hipocloridria ou logo a seguir ao almoo. O tracto gastrointestinal um sistema de rgos heterogneos em que propriedades como motilidade gastrointestinal ou o nmero de vilosidades e microvilosidades podem mudar ao longo do sistema digestivo (Martinez and Amidon, 2002). Alm das mudanas verificadas no estmago com o aumento da idade tambm se observam mudanas no intestino. Embora os
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entercitos

permaneam

essencialmente

inalterados,

uma

reduo do nmero de neurnios mioentricos no intestino delgado. As diferenas do pH duodenal so mnimas entre jovens e idosos (Russell et al., 1993). Mudanas nos padres manomtricos, incluindo contraces ps-prandiais diminudas e redues na frequncia de complexos motores migrantes levantam questes sobre o trnsito GI alterado em alguns indivduos (Firth and Prather, 2002). Tem-se observado so atrasos no trnsito e intestinal no se em pacientes que idosos alterem saudveis que se tornam inactivos (Liu et al., 1993). Estas relativamente menores espera mudanas

significativamente a absoro da maioria dos frmacos, podendo existir excepes. Em particular, a absoro de algumas formulaes de frmacos epilpticos mais sensvel aos tempos de trnsito intestinal, embora o significado clnico seja ainda incerto. Numa avaliao de uma formulao osmoticamente controlada de carbamazepina, a exposio sistmica variou substancialmente como funo do tempo de trnsito intestinal do estmago e intestino delgado (Wilding et al.,1991). Neste estudo conduzido, o tempo de trnsito gastrointestinal variou entre 10 e 60h. No global, a libertao do frmaco foi maior nos indivduos com trnsitos intestinais mais longos, enquanto que mais de 30% do frmaco no foi libertado em indivduos cujo trnsito intestinal era mais rpido. Portanto, como os tempos de trnsito intestinal nos idosos esto alterados, a formulao da dose e a forma de administrao do frmaco podem influenciar os padres de absoro de anti-epilticos pouco solveis como a carbamazepina. Os pacientes idosos podem tambm apresentar menor compliance rectal e tnus dos esfncteres reduzidos. Trnsito lento no clon distal, juntamente com mudanas na funo ano-rectal, podem contribuir para a elevada incidncia da obstipao vista em pacientes idosos (particularmente inactivos) (Firth and Prather, 2002). Se estas mudanas ou a alta influncia da obstipao nos pacientes idosos resultam em absoro rectal do frmaco alterada no certo.
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2.2 DISTRIBUIO

O volume de distribuio (VD) apesar de no ser uma medida fisiolgica real, um parmetro farmacocintico importante. O volume de distribuio definido como a quantidade de um frmaco no corpo dividido pela concentrao do frmaco no sangue ou plasma por quilograma de peso corporal. Um volume de distribuio superior ao volume de sangue ou plasma sugere que um frmaco se encontra particionado ou ligado a componentes do tecido. O volume de distribuio importante nas terapias de frmacos que exigem doses de carga (por exemplo. digoxina,procainamida e amiodarona). Clculos da dose de carga so baseados no nvel sanguneo desejado em repouso e no volume de distribuio:

Dose de carga (mg / kg) = Concentrao sangunea desejada (mg / L) x Volume de Distribuio (L / kg) A composio do organismo um factor muito importante na distribuio dos frmacos. Em mdia, para um jovem e um idoso mdio, a quantidade total de gua diminui de 61% para 53% e a massa corporal magra diminui de 19% para 12%. A proporo da massa corporal gorda, pelo contrrio, aumenta de 18-20% para 3638% nos homens, e de 26-33% para 38-45% nas mulheres. Consequentemente, frmacos hidrossolveis como os aminoglicosdeos, a digoxina, o etanol, a fenitona, a meperidina e a
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teofilina, precisam de uma dose mais baixa para chegar aos nveis plasmticos requeridos, porque o volume de distribuio nos idosos menor. J os frmacos lipossolveis tiopental, diazepam, salicilatos, entre outros vo ter um volume de distribuio no tecido adiposo maior, pelo que pode haver um retardo na sua eliminao. Assim, o intervalo da dose nos idosos deve ser ajustado para valores superiores. Os transportadores plasmticos tambm sofrem mudanas em pessoas de idade avanada. Por exemplo, a albumina, que actua como transportador de cidos fracos, diminui a sua concentrao nos idosos: de 4,7g/100 ml nos jovens para 3,8 g/100ml nos idosos. Doenas comuns na populao idosa podem deprimir os nveis de albumina. Estas incluem algumas doenas crnicas debilitantes que requerem terapia farmacolgica, tais como insuficincia cardaca, doena renal, artrite reumatide, cirrose heptica, entre outras. Assim, os frmacos que se unem albumina em quantidades cada vez menores apresentam uma fraco livre farmacologicamente activa maior, aumentando assim o efeito destes. Por exemplo, num estudo realizado a oito jovens voluntrios saudveis do sexo masculino e a seis pacientes idosos do sexo masculino e feminino, estes foram submetidos a mltiplas doses orais de 500 mg de naproxeno duas vezes por dia. Os nveis sricos de naproxeno foram medidos por cromatografia lquida de alta presso, sendo a concentrao de frmaco livre determinada aps dilise de equilbrio. Verificou-se uma concentrao srica mxima significativamente menor, uma menor rea sob a curva dose-resposta durante um intervalo, uma maior depurao corporal total e um maior volume de distribuio aparente, para os pacientes idosos. A fraco livre (menos de 1% do total da concentrao de naproxeno) mostrou dependncia da concentrao, tendo sido encontrada em maior percentagem nos idosos. As diferenas farmacocinticas entre os idosos e os jovens podem ser explicadas por uma menor concentrao srica de albumina com a idade, juntamente com um
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decrscimo da afinidade da ligao de naproxeno albumina. Alm disso, a depurao do frmaco foi significativamente menor nos idosos pelo que aconselhvel iniciar o tratamento com o naproxeno nestes com uma dose mais reduzida. Outros frmacos como a acetazolamida, cido valprico, diflunizal, salicilatos, varfarina, difenilhidantona, fenilbutazona e fenitona apresentam tambm um incremento da concentrao de frmaco livre inferior a 50%, requerendo doseamento plasmtico para uma maior segurana na dosagem.
2.3 METABOLISMO

Em geral, pode-se afirmar que o metabolismo heptico diminui com a idade. As principais mudanas ocorrem na Fase I, estando maioritariamente diminudas as reaces de oxidao e mais ou menos preservadas as conjugaes com cido glicurnico. Isto pode causar problemas com a utilizao de diferentes ansiolticos ou hipnticos nos idosos, por exemplo. A maioria dos benzodiazepnicos (BZ), primeiramente convertido por oxidao a metabolitos activos (fase I), que se podem ligar aos receptores BZ, embora apresentem menor actividade que o frmaco inicial. Em seguida, o frmaco conjugado, formando metabolitos inactivos (fase II), que so excretados. Como os idosos apresentam menor massa heptica, fluxo sanguneo heptico e sistemas de oxidao, a fase I pode sofrer atrasos, levando acumulao do frmaco e de metabolitos activos,
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tendo como consequncia a sobredosagem e o aumento de efeitos adversos. A conjugao com cido glicurnico, a sulfatao e a acetilao no so to afectados nos idosos. Para que um frmaco sofra metabolismo de primeira passagem pelo fgado, deve ser eficientemente extrado do sangue. Exemplos destes frmacos incluem analgsicos narcticos, propanolol, verapamil, teofilina, antidepressivos tricclicos e numerosos agentes antipsicticos. Estes medicamentos so extremamente dependentes do fluxo sanguneo heptico, que est diminuido em 12 a 40% da populao idosa. Quando atinge uma determinada concentrao, a capacidade do fgado para extrair e metabolizar um frmaco ultrapassado (saturao dependente da cintica de primeira passagem). Quando isso ocorre, basta um pequeno aumento na concentrao do frmaco para levar a um grande aumento da concentrao do frmaco sistmico. A cintica torna-se dependente da dose. O aumento da biodisponibilidade sistmica tem sido mostrado para vrios frmacos altamente extrados em pessoas idosas, tais como o propanolol, o labetalol e o verapamil. Por outro lado, a reduo das taxas de absoro gastrointestinal pode diminuir a biodisponibilidade dos frmacos altamente extrados porque a maior parte do frmaco metabolizado na primeira passagem pelo fgado. Para tais frmacos, a clearance aproxima-se do fluxo sanguneo heptico para razes de extraco elevadas ( 0,7), mas a durao da aco pode ser prolongada devido lenta absoro e / ou libertao de depsitos ou porque in situ o frmaco de longa durao derivado de um pr-frmaco de curta durao. Estudos em humanos apontam para que as alteraes na clearance dos frmacos em idosos se devam principalmente combinao diminuio do fluxo sanguneo e diminuio do tamanho do fgado. Frmacos como a varfarina, fenitona e AINES apresentam uma clearance heptica reduzida ( 0,3), estando substancialmente
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ligados s protenas plasmticas com concentraes limitadas de frmaco livre e, consequentemente, sofrem pouco metabolismo de primeira passagem. Em pacientes com cirrose, doenas hepticas avanadas ou idosos, a atividade enzimtica conjugativa no significativamente afectada, pelo que nestes casos especiais pode ser administrado oxazepam, temazepam por ou lorazepam, tendo que so metabolizados cuidado com exclusivamente conjugao, especial

lorazepam nos idosos, devido alta incidncia de amnsia e confuso mental que ele produz. Os benzodiazepnicos de aco intermdia e prolongada so mais susceptveis a acumulao e necessitam pois de mais ajustes da idose ou intervalos mais prolongados em doentes hepticos e idosos. Segundo estudos recentes, as doses de benzodiazepnicos deve ser reduzida pela metade nos idosos (Martindale, 1993), devendo-se evitar a via intravenosa para prevenir a ocorrncia de apneia. Os efeitos metablicos podem ser atribudos a um ou mais dos seguintes factores: 1. Diminuio da permeabilidade da membrana celular dos hepatcitos para a passagem de molculas. 2. Alteraes na concentrao das enzimas ou hemoprotenas celulares. 3. Diminuio dos nveis do citocromo P450 e do sistema NADPH. 4. Diminuio do citocromo P450-redutase. Tambm se observou uma menor taxa metablica, com os seguintes frmacos: imipramina e antidepressivos propranolol, tricclicos, quinidina, barbitricos, meperidina, fenilbutazona,

teofilina e tolbutamida. Esta diminuio pode ser devida a um menor fluxo heptico e menor massa heptica, como j foi referido anteriormente. A cimetidina um agente anti-ulceroso que provoca reduo do fluxo sanguneo heptico e inibe as oxidases de funo mista. O
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mesmo pode acontecer com outros frmacos inibidores enzimticos como a eritromicina e cloranfenicol, quando administrados com frmacos metabolizados por oxidao (teofilina, fenitona, benzodiazepinas, propranolol, etc) podem provocar uma interaco perigosa com acumulao de frmacos.
2.4 EXCREO

A excreo renal tambm diminui com idade, diminuindo aproximadamente 1% ao ano a partir dos 50 anos. A clearance de creatinina pode estar reduzida at 50% em 80 anos, quando comparado com os jovens entre os 25 e os 30 anos, havendo uma grande variao interindividual. A excreo dos frmacos afectada da mesma forma, devido a uma diminuio da filtrao glomerular e da funo excretora dos tbulos renais com a idade. Isso pode levar a um aumento significativo do tempo de semi-vida dos frmacos, com maior tendncia para a acumulao e a ocorrncia de efeitos txicos. Os frmacos que diminuem particularmente a sua eliminao renal com a idade so aminoglicosdeos, ampicilina, cefalosporinas, doxiciclina, sulfonamidas, tetraciclinas, tiazidas, furosemida, triamtereno, atenolol, digoxina. fenobarbital, amantadina e cloropropamida. Devido aos factores farmacocinticos acima indicados, a semivida plasmtica, ou seja, o tempo que leva para a concentrao do frmaco no plasma diminuir at 50%, depende quer do VD quer da clearance:

A semi-vida dos frmacos aumenta e, em alguns casos, acentuadamente. Isso pode ser devido quer a diminuies da clearance quer a aumentos do VD. como se posse ver na tabela abaixo:
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Frmaco

Semi-vida plasmtica num jovem de 25 anos (em mdia) (h)

Semi-vida (em mdia) (h) 1,6 1,7 1 1,4 1,2 1 8,2 8,2 3 5,1 24 16 17 13 369 100 100 70 32 92 80

plasmtica

num adulto de 70 anos

Lidocana Ampicilina Cefamandol Carbenicilina Cefradina Penicilina G Aminopirina Practolol Propanolol Gentamicina Imipramina Tioridazina Doxiciclina Amitriptilina Clortalidona Fenilbutazona Fenobarbital Digoxina Ltio Diazepan Espironolactona

1,2 1,2 1,1 1 0,5 0,5 3,3 6,5 2,3 2,3 18 8 12 8 53 72 73 50 18 18 28

Tabela 3: Alteraes dos tempos de semi-vida de frmacos em idosos, comparativamente aos jovens.

3. ALTERAES GERIATRIA

FARMACODINMICAS

NA

Hoje em dia, ainda no possvel separar de forma clara os efeitos provocados pela idade por si s daqueles provocados pela idade associada a presena de doena. Sendo assim, importante ter em conta a grande variabilidade de respostas a um frmaco num grupo geritrico heterogneo, que abrange tanto os mais saudveis e de boa forma fsica, quanto os mais debilitados. Do mesmo modo, a presena de mltiplas patologias e a consequente necessidade de prescrio de diversos tipos de medicamentos altera a resposta do indivduo aos frmacos, sendo mais afectados os frmacos cuja janela teraputica menor. A alterao da sensibilidade dos receptores dependente da idade pode causar mudanas no efeito dos medicamentos nos idosos, diferenciando-se do espectro farmacolgico esperado. Existe muito pouca informao acerca das quantidades reais de receptores e da sua sensibilidade, uma vez que estes estudos devem incluir uma srie
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de eventos em cascata que ocorrem desde quando o frmaco administrado at resposta obtida. Apesar de tais quantificaes terem sido possveis in vitro e em alguns modelos animais, obter a preciso necessria para tal em humanos ainda muito difcil. Desta forma, a maior parte dos estudos apenas relaciona a concentrao plasmtica do frmaco com o seu efeito resultante. As benzodiazepinas so os sedativos/hipnticos mais prescritos para os idosos, sendo a maior parte delas, frmacos de clearance baixa (facto que se torna ainda mais evidente nos idosos), o que implica que ao longo do tempo, seguindo uma toma normal, a concentrao vai aumentando. Como consequncia deste problema, as benzodiazepinas de tempo de semi-vida mais curto so as mais indicadas para a prescrio neste grupo etrio. Outros factores que podem aumentar a concentrao das benzodiazepinas no SNC so a diminuio dos nveis plasmticos de albumina, qual se ligam, alguma alterao que torne a barreira hematoenceflica mais permissvel, o aumento das do nmero de adipcitos outras (local de armazenamento ainda quais. Utilizando esta relao, descobriu-se que o sistema nervoso central do idoso mais sensvel a doses nicas de frmacos psicotrpicos como a morfina, a maior parte das benzodiazepinas e dos antipsicticos. Tal pode ser devido a uma maior penetrao destes frmacos atravs da barreira hematoenceflica. As alteraes dependentes da idade no SNC envolvem os neurotransmissores e so estruturais, electrofisiolgicas, e bioqumicas. Devido a todas estas alteraes, a frequncia de presena de confuso nos idosos muito alta. As biotransformaes hepticas levam a alteraes da clearance da maior parte dos ansiolticos e hipnticos. Para alm disto, os neurotransmissores endgenos no SNC esto presentes em menor quantidade nos idosos, causando uma resposta dos receptores aos frmacos aumentada (supersensibilidade).
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benzodiazepinas),

entre

alteraes

farmacodinmicas que j se provaram existir, embora no se saiba

O aumento da sensibilidade dos receptores pode ocorrer tambm noutros sistemas. Os anticoagulantes base de cumarina tm um efeito maior na sntese de factores coagulantes em idosos, na ausncia de alteraes farmacocinticas. A idade frequentemente resulta numa alterao da resposta ao frmaco relativamente a indivduos mais jovens, mesmo quando administrado em concentraes iguais. Geralmente, a resposta a um frmaco diminui com a idade, o que pode ser explicado a nvel molecular. A tabela que se segue inclui exemplos de alteraes nos receptores devido ao envelhecimento.
Receptor Muscarnicos Hormona Paratiroideia Betaadrenrgicos Alfaadrenrgicos Opiides Tecido Crebro Rim Corao Fgado Crebro Densidade de Receptores Diminuda Diminuda Ligeiramente diminuda Diminuda Diminuda Alterao Fisiolgica Memria diminuda Diminuio da activao da vitaminaD Diminuio da frequncia e da contractibilidade Sem alteraes na glicogenlise Anorexia e hipodipsia

Tabela 4: Alteraes consequentes da idade nas quantidades de receptores e respectiva resposta fisiolgica.

Alguns estudos em animais envelhecidos tm mostrado um dfice na transmisso colinrgica juntamente com um decrscimo no nmero de receptores muscarnicos de acetilcolina. Este dfice pode ser traduzido como uma perda da memria no animal envelhecido. A reduo da resposta do miocrdio a catecolaminas tambm de grande importncia mdica. O funcionamento do seu sistema nervoso autonmico muda, podendo ser esta a base para a hipotenso ortosttica. Os doentes idosos tm uma resposta diminuda das alteraes da frequncia cardaca em resposta a bloqueadores betaadrenrgicos, o que indica uma diminuio da funo parassimptica. Embora a funo parassimptica esteja diminuda nos idosos, a noradrenalina plasmtica e a presso sangunea aumentam, o que indica um aumento na actividade simptica cardaca. O reflexo
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barorreceptor tambm est diminudo nos idosos. A sensibilidade estimulao por isopreterenol e por bloqueadores beta-adrenrgicos diminui com o envelhecimento. Para alm disto, o exerccio, que aumenta os nveis plasmticos de catecolaminas, no aumenta tanto a frequncia cardaca nos idosos como seria de esperar. Estas observaes confirmam as respostas diminudas a beta-adrenrgicos nos idosos. Mesmo que o output cardaco aumente numa pessoa idosa saudvel, como aumentaria numa pessoa jovem, a fisiologia destes acontecimentos diferente. Com o envelhecimento, o volume ejectado pelo corao aumenta mais e a frequncia cardaca aumenta menos do que seria de esperar num corao jovem, ambos em exerccio. Esta diferena uma consequncia da diminuio da resposta a estmulos adrenrgicos. O sistema arterial, medida que envelhecemos, vai respondendo menos tanto a estmulos betaadrenrgicos, quanto ao seu bloqueio. Os receptores alfa-adrenrgicos foram tambm estudados. Nos hepatcitos, a estimulao da glicogenlise por receptores alfa permanece inalterada com o envelhecimento, embora haja um declnio de 39% na densidade dos receptores alfa1-adrenrgicos hepticos. As alteraes funcionais dos receptores opiides causam anorexia, hipodipsia, impotncia e outras perturbaes do comportamento, sinais e sintomas muitas vezes associados ao envelhecimento em si. No indivduo idoso, existe uma diminuio do contedo em pptidos opiceos no sistema nervoso central, assim como uma reduo no nmero de receptores -opiides. Outra alterao importante ao nvel ps-receptor uma diminuio da resposta dependente do clcio. Os movimentos de entrada e sada de clcio das clulas so cruciais para um variado tipo de funes, podendo afectar a secreo, a neurotransmisso, contraco muscular e a diviso celular. Foram observadas mudanas na mobilizao do clcio em resposta a vrios estmulos, como por exemplo por hormonas, neurotransmissores e outros, nos idosos. A
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implicao clnica destes achados est no uso de frmacos que possam reverter pelo menos parcialmente o dfice na mobilizao do clcio, levando a uma melhoria significativa nas funes afectadas. Nas veias humanas in vivo, o relaxamento por isoprenalina (isoproterenol) demonstrar diminui com a idade. Este os fenmeno receptores parece betaalguma especificidade para

adrenrgicos, uma vez que as respostas a vasodilatadores AMPcdependentes, prostaglandina E1, e adenosina mantm-se constantes independentemente do avano da idade. Pelo contrrio, as respostas sistmicas, cardacas e vasculares mediadas por receptores diminuem neste grupo etrio. Indivduos idosos que recebam a mesma dose de beta-agonistas, experienciam menos taquicardia do que indivduos mais jovens. Uma diminuio do mesmo tipo na resposta cronotrpica foi observada em resposta a exerccio fsico. A resposta inotrpica induzida por catecolaminas em miocrdios de ratos de laboratrio envelhecidos tambm est diminuda. Por outro lado, a vasodilatao em resposta a estmulos beta-adrenrgicos aumenta com a idade. Ainda existe muito pouca informao sobre as alteraes na funo das protenas G dependentes da idade, aparentemente, estas protenas permanecem inalteradas. Uma vez que no foram encontradas alteraes nos receptores em todos os tecidos, a reduo da actividade da unidade cataltica da adenilato ciclase pode ser um dos mecanismos que levam resistncia de tecidos alvo envelhecidos s catecolaminas e a outras hormonas que funcionam atravs de AMPc. Existem outras alteraes funcionais consequentes do envelhecimento, que podem ter como causa alteraes na funo do sistema nervoso central, nas respostas reflexas, no sistema reninaangiotensina-aldosterona e no equilbrio hidroelectroltico: O abastecimento de sangue para o crebro pode ficar comprometido pelo estreitamento aterosclertico dos sistemas arteriolares vertebral e carotdeo. Hipoteticamente, esta diminuio
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no fluxo sanguneo pode resultar em perdas neuronais e causar ainda uma alterao da sensibilidade a frmacos de aco central como benzodiazepinas, beta-bloqueadores, alfa-agonistas centrais, antidepressivos tricclicos, barbitricos e opiceos. A sensibilidade do reflexo barorreceptor e a sua responsividade diminuem no idoso. Devido a estas alteraes, os doentes idosos frequentemente desenvolvem hipotenso postural se medicados com nitroglicerina, derivados da fenotiazinas, dihidropiridina diurticos, e antagonistas do clcio A alfa-bloquadores perifricos.

nitroglicerina pode induzir hipotenso mais severa, assim como bradicardia, em doentes idosos com enfarte do miocrdio do que em doentes mais jovens, possivelmente por maior relaxamento do msculo liso vascular. Os nveis plasmticos de renina e os nveis de aldosterona no sangue e na urina diminuem com a idade, tanto em situaes normais como em reposta a mudanas na postura e a alteraes de volume. Buhler F. et al sugeriram, no seu artigo The Place Of The Calcium Antagonist Verapamil In Antihypertensive Therapy. para a revista Journal of Cardiovascular Pharmacology em 1982, que devido diminuio da actividade de renina com o envelhecimento, estes doentes podem responder mais rapidamente a diurticos e antagonistas de clcio do que a beta-bloqueadores e inibidores da enzima de converso da angiotensina. Por outro lado, o estado de hiporenina-hipoaldosterona pode predispor a hipercalimia, especialmente medicados com AINEs, IECAs, beta-bloqueadores e diurticos poupadores de potssio. Como resultado da disfuno renal intrnseca e induzida por diurticos, frequentemente ocorrentes no idoso, e dos nveis mais altos de vasopressina dependentes da idade, pode surgir reteno de gua e consequente hiponatrmia. Para alm disso, a hipertenso prosttica pode resultar em uropatia obstrutiva, levando a leso renal ainda maior, maior reteno de gua e hiponatrmia, que persistiro at que a obstruo seja resolvida.
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Os antagonistas do clcio, por exemplo verapamil e nifedipina, so medicamentos muito utilizados no tratamento para a hipertenso e doena cardaca isqumica. Existem dados que dizem que tanto a farmacocintica como a farmacodinmica destes frmacos podem ser afectadas pela idade, embora no se tenha a certeza sobre a relevncia clnica destas alteraes. Num estudo em que se mediu a clearance de 2.5mg de nifedipina administrados de forma intravenosa em indivduos normotensos jovens e idosos, descobriu-se que a clearance nos idosos era significativamente mais baixa, sendo a concentrao plasmtica maior. Isto pode ser devido a uma diminuio de forma geral na clearance, dependente da idade. Um estudo relativo aos IECAs mediu o efeito hipotensivo da administrao de benazepril e enalapril, sendo que esse efeito hipotensivo era semelhante, apesar da tenso diminuir mais nos indivduos idosos cuja tenso inicial era mais elevada. Para determinar dos de as alteraes farmacodinmicas perifricos, 1 mg e de farmacocinticas resultados alfa-bloqueadores semi-vida muito

prazosine foi administrado a jovens e idosos, obtendo-se como tempos semelhantes (apenas ligeiramente aumentados nos idosos), concentraes mximas e taxas de ligao s protenas tambm idnticas nos dois grupos etrios. Apesar disso, j que sido encontraram-se a presso alteraes no efeito baixou hemodinmico, diastlica terem arterial sistlica

consideravelmente mais nos idosos (apesar das alteraes na presso muito semelhantes). Estas observaes permitiram concluir que apesar da farmacocintica do prazosine no ter sido afectada, a farmacodinmica deste frmaco aumenta com a idade. Os nitratos so muito difceis de analisar, logo h pouca informao sobre eles. Apesar disso, teoricamente pode-se inferir que h alteraes, j que o metabolismo heptico de primeira passagem fica comprometido com o envelhecimento. A nitroglicerina pouco afectada por esta modificao, j que no de primeira passagem.
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Outra possvel causa de alteraes o reflexo barorreceptor diminudo, que pode levar maior propenso para hipotenso ortosttica, agravando-se com a vasodilatao provocada por este grupo de medicamentos. Um dos frmacos mais comummente prescritos para os idosos a digoxina, de efeito inotrpico positivo, para o qual os idosos tm sensibilidade aumentada. O factor que mais altera a farmacocintica deste frmaco a polimedicao, j que h muitos frmacos que interagem com ele (ex: quinidina, anticidos, antibiticos, varfarina, fenobarbital, levodopa e bloqueadores dos canais de clcio). Outros factores que aumentam a sensibilidade digoxina nos idosos so o mecanismo homeosttico alterado, a hipocalmia induzida por diurticos (j que provoca o aumento do uptake miocrdico, logo, promove a secreo tubular). Por outro lado, a actividade aumentada do simptico, por exemplo por febre ou infeco, pode diminuir a sensibilidade digoxina. Quanto aos anticoagulantes, a resposta varfarina maior com o envelhecimento. Uma vez que no foram encontradas diferenas na farmacocintica, tal alterao pode ser devida farmacodinmica. Por outro lado, o facto de haver albumina em menor quantidade no plasma dos doentes idosos pode influenciar estes resultados, j que isso implica uma maior quantidade de anticoagulante livre, logo, funcionante no sangue. tambm muito importante reconhecer que as dificuldades bsicas que envolvem os estudos dos efeitos dos frmacos so as relativas distino entre as mudanas causadas pelo envelhecimento em si e aquelas primariamente influenciadas por patologias, j que os processos patolgicos podem influenciar os efeitos farmacodinmicos dos medicamentos.

4. FACTORES QUE PODEM ALTERAR A FARMACOCINTICA E A FARMACODINMICA DOS MEDICAMENTOS NOS IDOSOS

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Quando se pensa em envelhecimento em termos fisiolgicos, a primeira coisa que vem cabea a diminuio da capacidade adaptativa. As respostas fisiolgicas que requeiram actividades integradas de vrios sistemas de rgos podem resultar num perodo de recuperao mais lento num doente idoso, aps mudanas fisiolgicas ou patolgicas. Um doente idoso com volume plasmtico diminudo, regulao vasomotora diminuda, falta de tolerncia glucose, maior morbilidade por infeces e outras limitaes reaces pode estar a mais susceptvel em aos efeitos que adversos dos medicamentos. As respostas homeostticas diminudas podem gerar adversas frmacos idosos seriam facilmente compensadas em indivduos jovens. O tratamento de doentes idosos pode ser extremamente complexo devido existncia de mltiplas doenas e terapias farmacolgicas capazes de produzir reaces adversas. Mesmo estando sob superviso mdica cautelosa, doentes nesta faixa etria podem experienciar efeitos adversos a medicamentos. Os sedativos hipnticos, antidepressivos, ansiolticos e o etanol so menos tolerados por estes doentes, especialmente quando vrios agentes so usados em simultneo. Como resultado do uso de simpaticomimticos, antiparkinsnicos e/ou frmacos anticolinrgicos podem surgir alteraes da funo mental e alucinaes. Para alm disto, estes medicamentos podem exacerbar o glaucoma ou a reteno urinria. Alguns, aparentemente, suicdios em idosos podem acontecer por prescrio no cautelosa de sedativos ou por ingesto repetida acidental num doente idoso confuso.

vrios

aspectos

patofisiolgicos

do

envelhecimento

que

contribuem para as reaces adversas aos medicamentos, por exemplo, estados anxicos, isqumicos, diabticos e hipotiroideus aumentam a sensibilidade a frmacos como a morfina, barbitricos e outros sedativos hipnticos. Na farmacoterapia a um doente idoso, imprescindvel individualizar a terapia, uma vez que respostas inesperadas como hipersensibilidades, tolerncias e toxicidades devem ser antecipadas. A prescrio de vrios frmacos simultaneamente pode resultar num aumento farmacodinmico das aces adversas de um frmaco, como se pode ver na tabela a seguir.
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Frmaco

Factor de alterao (doena de base ou medicamento prescrito previamente) Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica Hipertrofia Benigna da Prstata

Efeitos Adversos

Sedativos/Hipnticos Frmacos anticolinrgicos: (ex: anti-histamnicos, relaxantes musculares, narcticos) Anticolinrgicos, Narcticos e Antidepressivos Tricclicos Benzodiazepinas de Aco Longa Beta-Bloqueadores Antidepressivos Tricclicos Analgsicos Antiemticos Relaxantes Musculares

Possveis respiraes lentificadas e aumento da reteno de CO2 Possveis dfices na mico e obstruo ou obstipao gastrointestinal

Obstipao

Possvel agravamento da obstipao

Quedas, perdas de memria Sncope Amitriptilina, Doxepina Propoxifeno, Indometacina, Pentazocina Trimetobenzamida Carisoprodol, Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Metaxalona, Metocarbamol Diazepam, Clordiazepoxide e combinaes, Flurazepam Alprazolam, Lorazepam, Oxazepam, Temazepam, Triazolam Meprobamato Diciclomina, Hiosciamina, Propantelina, Alcalides Belladonna Clorfeniramina, Ciproheptadina, Difenhidramina, Dexclorfeniramina, Hidroxizina, Prometazina Todos os barbitricos excepto o Fenobarbital

Possveis quedas e perdas de memria Possvel sncope Efeitos anticolinrgicos e sedativos fortes Efeitos adversos no SNC; Hipotenso Efeitos adversos extrapiramidais Mal tolerado, levando a efeitos adversos anticolinrgicos, sedao e fraqueza Risco aumentado de sedao prolongada, quedas, fracturas, efeito amnsico Sensibilidade aumentada, mesmos efeitos das de aco longa Altamente aditivo e sedativo Efeitos anticolinrgicos potentes e possveis efeitos txicos Efeitos anticolinrgicos potentes

Benzodiazepinas de Aco Longa Benzodiazepinas de Aco Curta Ansiolticos Antimuscarnicos/Anticol inrgicos para doenas gastrointestinais Antihistamnicos de Primeira Gerao

Barbitricos

Mais efeitos adversos do que quaisquer outros sedativos ou hipnticos e altamente aditivos; geralmente no devem ser utilizados como primeira terapia Analgesia oral ineficaz com muitas desvantagens comparando com outros narcticos Aumento de peso, sedao, efeitos anicolinrgicos, tolerncia glucose anormal

Opiides

Meperidina

Antipsicticos Atpicos

Doena Psictica

Tabela 5: Efeitos adversos dos frmacos nos idosos com doena de base

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5.INTERACES IDOSOS

FRMACO-FRMACO

NOS

Os mecanismos pelos quais as interaces frmaco-frmaco podem existir incluem: 1. Inibio da absoro do frmaco 2. Fluxo sanguneo heptico diminudo 3. Inibio da excreo renal 4. Inibio ou estimulao do metabolismo do frmaco 5. Deslocamento albumina 6. Efeitos farmacodinmicos dos frmacos nas respostas tecidulares. Algumas interaces medicamentosas importantes esto listadas na tabela seguinte (o doente deve ser tambm inquirido por prescries de outros mdicos, frmacos sem receita mdica, chs e suplementos da dieta): levando desconexo da ligao

Tabela 6: Algumas interaces medicamentosas importantes

Frmaco primrio Efeito Adverso Fenilbutazona, Metronidazole, Antidiabticos Sulfonilurias (Tolbutamida, clorpropamida) Fenitona Aspirina Sulfafenazole, Cloramfenicol, Fenilbutazona, Varfarina Fenilbutazona, Cloramfenicol, Isoniazida IM,DA IM OM IM IM IM,DA,IE IM IM IM IM Nistagmo Ataxia Sedao Cerebelar Hipoglicemia Hemorragia Frmaco(s) interage(m) Aumentado: Varfarina que Mecanismo Efeito

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Azatioprina Metrotrexato Digoxina Propanolol Sedativos Hipnticos Efeito Adverso Diminudo: Varfarina

Alopurinol Sulfisoxazole, Aspirina Diurticos, Quinidina Cimetidina Etanol

IM DA IE OM OM HBF OM

Supressor ssea Supressor ssea Intoxicao digitlicos Bradicardia

da da

Medula Medula por

Sedao Excessiva

Barbitricos, Rifampim, Glutetimida, Disopiramida Barbitricos Rifampim Barbitricos, Rifampim Caolina-pectina Anticidos-Ferro Corticosterides Respiradona Olanzepina

SM SM SM SM SM SM SM SM IA IA OM OM OM

Perda do controlo da anticoagulao

Prednisona Contraceptivos Esterides Orais Quinidina Lincomicina Tetraciclina Clorpropamida Metformina Pioglitazona

Efeitos corticosterides diminudos Perda do efeito

contraceptivo Efeito antiarrtmico diminudo Biodisponibilidade diminuda Biodisponibilidade diminuda Efeitos hipoglicmicos diminudos Efeitos hipoglicmicos diminudos Efeitos hipoglicmicos diminudos

Mecanismos: DA = desconexo da ligao albumina; HBF = fluxo sanguneo heptico diminudo; IA = inibio da absoro do frmaco; IE = inibio da excreo renal; IM = inibio do metabolismo do frmaco; OM = outros mecanismos (efeitos farmacodinmicos dos frmacos nas respostas teciduais); SM = estmulo do metabolismo do frmaco.

6.

EFEITOS NOS IDOSOS

ESPECFICOS

DOS

FRMACOS

6.1 ANALGSICOS OPIIDES

Os opiceos como morfina, meperidina e pentazocina exibem uma semi-vida mais prolongada e uma menor metabolizao nos idosos, devido aos parmetros farmacocinticos acima mencionados. Por isso, os idosos so em geral mais sensveis do que os jovens,
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sobretudo no que diz respeito depresso respiratria. Uma vez iniciada a terapia com opiides, o papel da funo renal crtico. Uma vez que muitos dos metabolitos dos opiides sofrem depurao renal e tm actividade quer na analgesia quer nos efeitos adversos indesejados, crtico saber a clearance da creatinina (no apenas a creatinina srica) no idoso. As doses iniciais podem ser iguais s dos doentes jovens, mas o mdico deve usar um maior intervalo de dosagem ou doses mais pequenas no decurso da terapia. A metadona, o propoxifeno, e a meperidina no so recomendados para uso nos idosos, por causa da toxicidade dos seus metabolitos. De todos os efeitos indesejados dos opiides, o mais difcil de lidar o da obstipao. Aqui, uma abordagem agressiva usando laxantes estimuladores do intestino crtica para prevenir este problema.
6.2 AINES

Os AINEs so potencialmente mais perigosos nos idosos, causando irritao da mucosa gastrointestinal, gastrite e hemorragia digestiva, que s vezes pode ser fatal. Os AINEs tambm podem causar outros transtornos como hipercalmia e insuficincia renal s vezes irreversveis. Por isso os idosos com enfermidades crnicas como osteoartrites, por exemplo, devem ser controlados na sua funo renal, j que os AINES tendem a acumular-se e provocar os ditos efeitos. Os agentes AINES como indometacina, piroxicam, ibuprofeno (mas no o sulindac) diminuem o efeito diurtico da furosemida (diurtico de alta eficcia) e antagonizam ou eliminam o efeito antihipertensivo dos bloqueadores -adrenrgicos, tiazidas, IECAS e outros frmacos por inibir as prostaglandinas renais. A elevao da presso arterial pode ser leve ou severa em pacientes hipertensos quando se administram os AINES conjuntamente com estes antihipertensivos.

6.3 ANTICOAGULANTES 26

Os cumarnicos (como a varfarina) podem ser mais perigosos em idosos do que em jovens, embora isto seja controverso. Alguns estudos demonstram um efeito maior da varfarina na sua aco inibidora da sntese da vitamina K e de factores de coagulao dependentes da vitamina K nos idosos. Por isso possvel haver um maior aparecimento de hemorragias como complicao nos idosos pelo que ser deve controlar com grande cuidado o tempo de protrombina.

6.4 FRMACOS CARDIOVASCULARES

A incidncia da toxicidade da digoxina aumenta com a idade, em grande parte porque as duas doenas mais comuns que beneficiam com o uso da digoxina insuficincia cardaca congestiva e fibrilhao auricular - so marcadamente mais prevalentes na terceira idade. Se os idosos so mais sensveis aos efeitos da digoxina per se incerto. Dados recentes apontam que a toxicidade da digoxina entre pacientes jovens e adultos no difere. Incidncias similares de toxicidade cardaca, toxicidade gastrointestinal e estado mental alterado so encontrados em ambas as populaes de doentes. A administrao de digoxina deve ser cuidadosa j que a excreo renal no idoso pode estar diminuda. O volume de distribuio, que depende da massa magra diminuda nos idosos, est tambm reduzido. Por isso, as doses devem ser controladas, sobretudo as iniciais. Tambm se verifica nos idosos um aumento de doenas que provocam comorbilidade, tais como doenas cardiovasculares e DPOC, o que aumenta a susceptibilidade toxicidade da digoxina. Alm disso, o tratamento destas doenas com frmacos tais como a quinidina e os bloqueadores dos canais de clcio podem aumentar os nveis sricos da digoxina. Os antiarrtmicos sobretudo a quinidina, a lidocana, a procainamida, NAPA, exibem uma semi-vida mais prolongada o que leva a um maior risco de toxicidade. Os bloqueadores dos canais de
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clcio, verapamil e diltiazem, tambm produzem maiores efeitos nos idosos. Os -bloqueadores foram investigados extensivamente, sendo ainda pouco usados em doentes idosos com insuficincia cardaca congestiva. Estudos, porm, demonstram que os beta bloqueadores so eficazes e bem tolerados em pessoas idosas com insuficincia cardaca congestiva. Mas porque os efeitos adversos podem ser bem mais frequentes e srios nos idosos, os protocolos de prescrio tm de ser estritamente aplicados. Os doentes com insuficincia cardaca congestiva graus II e III devem iniciar o tratamento com beta bloqueadores pelo menos 1 ms depois de qualquer descompensao. A dose inicial deve ser a mais baixa possvel (1,25mg/dl para o bisoprolol ou nebivolol). As doses devem ser aumentadas muito progressivamente e estdios superiores a 15 dias podem ser necessrios. O objectivo ser atingir a dose de 10mg/dl para bisoprolol/nebivolol, dada a curva dose-resposta que existe para os beta-bloqueadores nos idosos com insuficincia cardaca. Em caso de baixa presso arterial, os tratamentos antihipertensivos devem ser reduzidos ou abandonados (por exemplo, derivados dos nitratos ou bloqueadores dos canais de clcio). Uma reduo na dosagem de qualquer diurtico ou finalmente do beta-bloqueador pode seguir-se, se necessrio. Se ocorrer bradicardia, quaisquer tratamentos antibradicrdicos (como a digoxina ou a amiodarona) tm de ser reduzidos ou parados antes da reduo da dosagem do betabloqueador.
6.5 PSICOFRMACOS

Os neurolpticos produzem mais efeitos adversos nos idosos. Embora sejam teis em indicaes precisas, devem ser estritamente monitorizados. Os efeitos antimuscarnicos das fenotiazinas podem provocar inconvenientes maiores em idosos do que em jovens. Da mesma forma, a hipotenso ortosttica da clorpromazina e derivados tambm mais evidente nos idosos do que em jovens. Os efeitos
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sedativos dos neurolpticos podem ser maiores nos idosos, da ser recomendado utilizar o haloperidol por ter pouca aco sedativa. s vezes os efeitos sedativos podem ser convenientes, pelo que pode neste caso usar tiotidazida. Os efeitos extrapiramidais so mais intensos com as butirofenonas, sendo mais evidentes nos idosos. Por isso, no esto indicados em doentes com Parkinson e s vezes podem desencadear esta doena com sintomatologia subclnica. Em geral, a semi-vida das fenotiazinas aumenta. A tioridazina, por exemplo, duplica a sua semi-vida plasmtica nos idosos. O transporte plasmtico modifica-se, j que a fraco livre aumenta. Os antidepressivos tricclicos produzem maiores efeitos

adversos nos idosos. A amitriptilina e a imipramina, apesar de serem eficazes em idosos deprimidos, no so aconselhados, devido ao seu potencial para efeitos secundrios. A desipramina apresenta menos efeitos secundrios txicos, especialmente no que diz respeito aos seus efeitos anticolinrgicos, mas a sua eficcia no foi ainda bem estudada. J a nortriptilina o tricclico que foi melhor estudado e , de acordo com esses estudos, o frmaco de primeira linha no tratamento da depresso em idosos. eficaz quer no tratamento da depresso aguda ou crnica, apresentando actividade colinrgica baixa, efeitos cardacos reduzidos, mesmo em doentes com doena cardaca estabelecida, e menos hipotenso ortosttica comparativamente com outros frmacos da mesma famlia. Para alm disso, apresenta um intervalo teraputico definido para o seu nvel plasmtico em repouso. O papel do seu metabolito 10-hidroxi precisa de ser mais explorado, mas quando a sua contribuio para a eficcia e toxicidade for melhor entendida, poder ser possvel usar de forma mais precisa e segura nos doentes idosos. Os inibidores da MAO tambm potenciam os seus efeitos adversos, no sendo habitualmente prescritos a pessoas com mais de 60 anos, ou pessoas com doenas cardiovasculares, uma vez que eles podem aumentar abruptamente a presso arterial desencadeando uma crise hipertensiva. A doena de Alzheimer tem como suposta
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base bioqumica uma diminuio da enzima acetilcolinesterase no SNC e uma diminuio da Ach nos neurnios. Os neurnios colinrgicos tendem a desaparecer ou a destruir-se. Tambm se observam dopamina, central. diminuies nas concentraes e de noradrenalina, Estas doenas de 5-hidroxitriptamina 1990, a FDA somatostatina. o uso

agravam-se significativamente com os antimuscarnicos de aco Em autorizou limitado tetrahidroaminocridina (THA), um inibidor de colinesterase de larga durao, embora os seus resultados sejam pouco animadores. Tambm o deprenil (IMAO-B) tm demonstrados certos efeitos teis. Os chamados vasodilatadores cerebrais no possuem nenhum efeito directo til nesta doena. Os ansiolticos e hipnticos so extensamente prescritos a idosos. Com a idade avanada, h alterao da farmacocintica dos frmacos sedativo-ansiolticos, causando concentraes plasmticas mais elevadas aps dose nica ou mltiplas doses, o que pode originar uma resposta clnica alterada, com sinais mais evidentes de sobredose, confuso mental, amnsia, sedao excessiva e dependncia. A maioria dos dados significativos disponveis referem-se s benzodiazepinas, que se tornaram a classe dos frmacos sedativoansiolticos mais amplamente prescrita. Embora no haja completa consistncia dos dados disponveis, estes indicam que a terceira idade est associada a uma clearance afectada das benzodiazepinas que so biotransformadas por oxidao microssomal (como o diazepam, desmetildiazepam, desaquilflurazepam, bromazepam, alprazolam, triazolam e outros). Por exemplo, a farmacocintica do bromazepam foi avaliada em 32 sujeitos voluntrios, divididos em jovens (21-29 anos) e idosos (6081 anos), que receberam doses orais nicas de 6mg e que depois colheram sangue durante as 48 horas seguintes. Comparado com sujeitos jovens, os idosos apresentavam maiores concentraes de pico sricas (132 vs. 82 ng/ml), menor volume de distribuio (0.88
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vs. 1.44 L/kg), clearance oral reduzida (0.41 vs. 0.76 ml/min/kg), e fraco srica livre de aumentada cimetidina (34,8% (1.2 vs. mg 28.8% dirios) livre). A coadministrao ml/min/kg) e reduziu

significativamente a clearance do bromazepam (0.41 vs. 0.82 prolongou a semi-vida de eliminao (29 vs. 23 horas). O propranolol (160 mg dirios) prolongou significativamente a semivida do bromazepam (23 horas), mas a reduo da clearance (0.65 vs. 0.82 ml/min/kg) no foi significativo. O bromazepam possui, pois, caractersticas farmacocinticas das benzodiazepinas com valores de semi-vida entre 20 e 30 horas. Consistente em com idosos, sobretudo a sua com por biotransformao por oxidao microssomal heptica, a clearance do bromazepam Para as grandemente benzodiazepinas afectada coadministrao de cimetidina e possivelmente propanolol. metabolizadas conjugao com glicuronatos (oxazepam, lorazepam, temazepam) ou por nitroreduo (nitrazepam), podero existir mnimas diminuies na clearance. Apenas no caso do triazolam, existe evidncia directa ligando a reduo da clearance ao aumento dos efeitos clnicos no idoso. A sugesto de que a biotransformao por conjugao ou nitroreduo seja mais segura para idoso do que a biotransformao por oxidao no foi ainda directamente validada. Existem evidncias epidemiolgicas que relacionam o uso de benzodiazepinas de semivida longa (versus curta) com a incidncia aumentada de reaces adversas como confuso, quedas e fractura da anca em idosos. Contudo, a clearance diminuda e a acumulao aumentada das benzodiazepinas em questo ainda no foram validadas como causa do aumento das reaces adversas. A idade aumentada pode estar tambm associada com um incremento da sensibilidade intrnseca das benzodiazepinas, isto , resposta farmacodinmica aumentada, relativamente a indivduos jovens a uma dada concentrao plasmtica ou do rgo-alvo. Esta mudana na sensibilidade pode coexistir, ou ser independente, das alteraes da farmacocinticas.

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7.CONCLUSO A Farmacocintica e a Farmacodinmica so muito afectadas nos idosos, podendo afectar em grande escala a forma como este grupo etrio responde aos medicamentos. No s esto afectados os mecanismos relativos ao processamento do medicamento logo aps a sua ingesto e todos os outros at que haja uma concentrao suficiente do frmaco no seu local de aco, como tambm o nmero de receptores e a forma como estes funcionam pode estar afectada, o que dificulta muitas vezes a anlise laboratorial dos estudos realizados, tornando difcil a diferenciao entre, dentro das alteraes, o que verdadeiramente farmacocintico e farmacodinmico. A existncia de doenas de base no idoso, muitas vezes mais do que uma, pode levar a alteraes fisiolgicas do organismo, influenciando tambm a resposta aos frmacos, especficos para cada alterao. As interaces medicamentosas podem surgir, de igual modo, de efeitos farmacocinticos, influenciando a quantidade de frmaco no local dos receptores, ou de alteraes na cascata de reaces dos receptores, o que pode ocorrer em todos os grupos etrios. A frequncia com que ocorrem estas interaces, no entanto, muito maior nos idosos uma vez que est directamente relacionada com o nmero de medicamentos prescritos. Esta a razo pela qual a poli prescrio to perigosa nos idosos, podendo mesmo levar a admisses no hospital e at morte.

8. BIBLIOGRAFIA

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