Disciplina de Farmacologia

FARMACODINMICA
O que a droga faz sobre o organismo

AULA 3

FARMACODINMICA
Estuda os mecanismos relacionados s drogas, que produzem alteraes bioqumicas ou fisiolgicas no organismo.

FARMACODINMICA
Medicamento (droga)

Alterao Celular*

Resposta Celular: EFEITO*

Quando a quantidade de uma substncia endgena insuficiente para a funo normal, podemos supri-Ia de fontes externas ao organismo (fonte exgena). Os exemplos incluem a insulina usada contra o diabete e a dopamina usada no parquinsonismo.

O excesso de cidos gstricos pode causar ou exacerbar a formao de lcera. Os nveis de cido gstrico podem ser reduzidos diretamente com o uso de um anticido (como carbonato de clcio ou hidrxido de magnsio). Uma via alternativa a inibio da secreo cida, que pode ser obtida antagonizando a ao da histamina no receptor H2 das clulas parietais (p. ex., com cimetidina) ou interferindo com a bomba de prtons que transporta cido atravs das clulas parietais (p. ex., com omeprazol).

Receptores e Sinalizao
Os receptores so as primeiras molculas dentro ou sobre a clula que respondem ao neurotransmissor, a um hormnio ou a outra molcula sinalizadora (ligante), endgena ou exgena. Eles transmitem a mensagem (via transduo) da molcula para a maquinaria celular. A clula individual pode expressar um ou vrios tipos de receptores.

Especificidade

Os receptores asseguram fidelidade na comunicao pretendida por s responderem molcula sinalizadora especfica ou a molculas com estrutura qumica muito relacionada (como os frmacos com o formato necessrio).

Tipos e Subtipos de Receptores

Os receptores podem ser classificados de acordo com o nmero de tipos e subtipos existentes. Os receptores de noradrenalina se apresentam em 2 tipos ( e ), e 4 subtipos (1, 2, 1 e 2) distintos. Tipos de receptores de Dopamina

Afinidade
Certas molculas apresentam caractersticas fsico-qumicas e estereoqumicas (tridimensional) que determinam sua afinidade pelo receptor, sendo afinidade a tendncia quantificvel de uma molcula do frmaco formar um complexo (ligar-se) com o receptor. A ligao envolve interaes entre a molcula ligante (L) e a molcula do receptor (R), formando um complexo Ligante-receptor (LR): L + R LR.

A afinidade quantificada pela recproca constante de equilbrio dessa interao ou Kd (Constante de Dissociao do Complexo LR). Sendo assim, quanto maior a afinidade do ligante pelo receptore, menor o valor de Kd (*DE50: Dose Efetiva de 50%).

Afinidade Estrutura estereoqumica

Um enantimero de um par de frmacos com freqncia se liga mais avidamente (apresenta maior afinidade) ao receptor do que o outro enantimero. Como a nica diferena entre eles a estrutura estereoqumica, o formato tridimensional da molcula um caracterstica crucial na afinidade de ligao.

Molculas-alvo para drogas

ACOPLAMENTO DROGA-RECEPTOR
Na maioria dos casos, o frmaco ativa ou inibe somente urna molcula em uma longa srie de reaes bioqumicas. Quando um frmaco se liga a um receptor na membrana celular, o sinal do frmaco extracelular precisa passar aos processos fisiolgicos intracelulares, isto precisa ser convertido (transduzido) a uma mensagem intracelular, processo denominado transduo de sinal, que ocorre por meio de vrios mecanismos. O efeito de um frmaco depende dos seus receptores, das vias de transduo as quais est acoplado, do nvel de expresso dos receptores nas clulas e da capacidade celular de resposta.

ACOPLAMENTO DROGARECEPTOR
No caso mais simples (A) o frmaco se liga a um receptor acoplado a um efetor (via de transduo) e produz um efeito. O frmaco pode se ligar a um receptor acoplado a mais de um efetor (B) de forma que produz mais que um efeito na mesma ou em clulas diferentes. O frmaco tambm pode ter afinidade por mais de um receptor (C), com cada receptor acoplado a diferentes efetores. O efeito 2 pode ser o objetivo teraputico ou um efeito adverso.

Transduo de sinal e modulaes

Tipos de receptores e segundos mensageiros 1. Receptores Ionotrpicos (Canais Inicos Operados por Ligante)

Exemplos: receptores colinrgico nicotnico, glutamato ionotrpico, GABA,, 5-HT (serotonina) e glicina

Tipos de receptores e segundos mensageiros 1. Receptores Ionotrpicos (Canais Inicos Operados por Ligante)

Tipos de receptores e segundos mensageiros

2. Receptores Metabotrpicos (Receptores Acoplados protena G)

Exemplos: receptores da adrenalina, dopamina, 5-HT, colinrgico muscarnico, histamina, GABA. glutamato, opiides

Tipos de receptores e segundos mensageiros

2. Receptores Metabotrpicos (Receptores Acoplados protena G)

Tipos de receptores e segundos mensageiros

3. Receptores Tipo Tirosinaquinase (TK)

Exemplo: receptor de insulina, fator de crescimento do nervo, fator de crescimento derivado de plaquetas, citocinas e outros fatores de crescimento.

Tipos de receptores e segundos mensageiros

3. Receptores Tipo Tirosinaquinase (TK)

Tipos de receptores e segundos mensageiros

4. Receptores Intracelulares

Exemplo: receptor de hormnios esterides, hormnio tireideo corticosterides

Tipos de receptores e segundos mensageiros

4. Receptores Intracelulares

Hiprbole

CURVAS DOSE-EFEITO (CDE) Existe uma relao direta entre a concentrao ou dose de um frmaco e a intensidade do efeito biolgico.

Sigmide

Curva Dose-Efeito
100
Resposta (%) Hiprbole Resposta (%)

100
Sigmide

50

50

0 Ka
Concentrao da droga (escala linear)

0 Ka
Concentrao da droga (escala logartmica)

Potncia de um frmaco

Quanto menor a Constante de dissociao (Kd ou ED50), maior a potncia de um frmaco.

EFICCIA (ATIVIDADE) INTRNSECA

No nvel molecular, eficcia a capacidade do frmaco de produzir um efeito (os agonistas tm eficcia positiva e os antagonistas tm eficcia nu e a intensidade de efeito por molcula ligada. A eficcia pode ser determinada para cada um dos efeitos do frmaco. Ao contrrio da potncia, a eficcia relativamente importante clinicamente, pois indica o efeito mximo alcanado com o Frmaco.

EFICCIA (ATIVIDADE) INTRNSECA

AGONISTAS
As drogas podem ser classificadas de acordo com o tipo de efeito que causam nas clulas. Os frmacos podem ativar os receptores e assim evocar um efeito biolgico (por ex., apresentar atividade ou eficcia intrnseca). Tais molculas apresentam forma complementar do receptor e de alguma forma alteram a atividade do receptor. Agonistas totais possuem elevada eficcia intrnseca e podem evocar a resposta mxima do tecido. Agonistas parciais tm nveis intermedirios de eficcia intrnseca, produzindo uma resposta submxima do tecido mesmo quando todos os receptores esto ocupados.

ANTAGONISTAS
Algumas molculas apresentam caractersticas fsico-qumicas e estereoqumicas que lhes asseguram afinidade pelo receptor, mas no conseguem ativ-lo. Tais molculas ligam-se (ocupam) o receptor e bloqueiam o acesso do agonista, reduzindo dessa forma os efeitos dos agonistas. Esse antagonismo farmacolgico no provoca efeitos biolgicos

diretamente, ele modifica o processo fisiolgico que mantido pela ao do agonista (p. ex pelos neurotransrnissores). Exemplos de frmacos que so antagonistas compreendem a atropina (colinrgico muscarnico), d-tubocurarina (colinrgico nicotnico), atenolol (adrenorreceptor), espironolactona (mineralocorticide), difenidramina (histamina H1), ondansetrona (5-HT), flumazenila (benzodiazepnico), haloperidol (dopamina) e naloxona (opiide).

ANTAGONISTAS: COMPETITIVO (REVERSVEL) E NO-COMPETITIVO (IRREVERSVEL)

ANTAGONISTAS: COMPETITIVO (REVERSVEL) E NO-COMPETITIVO (IRREVERSVEL)

AGONISTAS INVERSOS No incio, os receptores de frmacos foram considerados binrios: estariam ligados (ativados) ou desligados (repouso). Os agonistas ligariam o receptor; os antagonistas bloqueariam o acesso dos agonistas aos receptores. Hoje em dia os receptores so visualizados como um dmero (interruptor contnuo ou gradual) sendo o estado de repouso urna posio intermediria entre ligado e desligado. Dois tipos de agonistas podem existir para esses receptores: os que movem o receptor do repouso para a situao de ligado e os que o movem para desligada. Ambos os tipos so agonistas, pois apresentam afinidade e atividade intrnseca. Os exemplos clssicos de agonistas inversos reduzem o fluxo de Cloro atravs do receptor GABAA e causam ansiedade ao invs de alivi-la.

AGONISTAS INVERSOS