FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

Relembrando a fisiologia do sistema:

- O SNA:
- Exerce controle sob os movimentos involuntários do meio interno e vísceras.
- Comanda a musculatura lisa e cardíaca, bem como o funcionamento de glândulas sem o
comando consciente.
- O controle do SNA ocorre, em sua maior parte, no HIPOTÁLAMO. Lá, as informações são
recebidas e respostas são produzidas.

- Estrutura do SNA:
- Possui 2 principais divisões: SNA Simpático e SNA Parassimpático.
- O estímulo dado pelo SNA pode ser excitatório ou inibitório.
- O sistema é formado, basicamente, por dois neurônios e um gânglio:
- Após o neurônio pós- ganglionar localiza-se o órgão efetor.
- O neurônio pós- ganglionar pode liberar os neurotransmissores ACETILCOLINA ou
NORADRENALINA sob o órgão efetor.
- Já o neurônio pré- ganglionar libera apenas o neurotransmissor ACETILCOLINA.
- Quanto ao comprimento das fibras nervosas, no SNA Simpático os fibra pré- ganglionares
são curtas, enquanto as pós- ganglionares são longas.
- No SNA Parassimpático, as fibras pré- ganglionares são longas e as pós- ganglionares
são curtas.

- Diferenças farmacológicas:

- A principal diferença é o neurotransmissor liberado pelo neurônio pós- ganglionar, afinal

no pré- ganglionar libera-se sempre a acetilcolina.
- Neurônios COLINÉRGICOS: aqueles que liberam acetilcolina.
- Neurônios ADRENÉRGICO: aqueles que liberam noradrenalina.

- Parassimpático:

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 . O fato dos neurônios parassimpáticos liberarem apenas acetilcolina garante uma
ação localizada. Isso, porque ela é rapidamente degradada pela enzima acetilcolinesterase,
presente nas fendas sinapticas.

- Simpático:
. A noradrenalina é o neurotransmissor mais utilizado por neurônios pós- sinapticos
simpáticos. Isso, pois ela leva um maior tempo para ser degradada, podendo chegar ao sangue.
Essa característica aumenta a ação da noradrenalina.

- Os sistemas simpático e parassimpático se complementam e podem ativar ou inibir uma ação.

Tudo depende do órgão efetor em destaque.

CAPÍTULO 12
MEDIADORES QUÍMICOS E SNA

- O SNA:
- 3 divisões principais:
. Simpático
. Parassimpático
. Entérico
- Simpático e Parassimpático têm como função conectar o SNC e órgãos periféricos.
- Sistema Entérico compreende plexos nervosos gastrointestinais que podem atuar sem
influência do SNC, porém está interconectado ao SNA simpático e parassimpático.

SNA Simpático AUMENTA ritmo cardíaco

SNA Parassimpático REDUZ ritmo cardíaco

SNA Simpático REDUZ atividade digestiva

SNA Parassimpático AUMENTA atividade
digestiva

- Principais processos regulados pelo SNA são:

- Contração e relaxamento da musculatura lisa de vasos e vísceras.
- Todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas.
- Batimentos cardíacos.
- Metabolismo energético (particularmente do fígado e nos músculos esqueléticos).
- Nervos simpáticos e parassimpáticos podem terminar em neurônios entéricos ou seguir
diretamente para a musculatura lisa, glândulas e vasos sanguíneos.

- Funcionamento:
- IMPORTANTE: é errado considerar os sistemas como OPONENTES FISIOLÓGICOS.
Isso, porque muitos locais possuem inervação de apenas um dos sistemas.
- Considerar assim: cada sistema cumpre a sua função fisiológica, sendo mais ou menos
ativo dependendo da necessidade do momento.
- O SNA age sempre de forma contínua, controlando as adaptações do organismo a
mudanças de postura, temperatura ambiente, etc.

- Transmissores do SNA
- São 2 principais: ACETILCOLINA e NORADRENALINA
- Conceitos importantes:

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 . Todas as fibras motoras que saem (pré- ganglionares) do SNC liberam acetilcolina,
a qual age em receptores nicotínicos.
. Todas as fibras nervosas parassimpáticas pós- ganglionares liberam acetilcolina, a
qual age em receptores muscarínicos.
. Todas as fibras simpáticas pós- ganglionares (exceção: glândulas salivares>
acetilcolina) liberam noradrenalina, que pode atuar em receptores ALFA ou BETA adrenérgicos.

- Outros transmissores (de menor foco) atuam no SNA. Esses, são conhecidos como
NANC (não adrenérgicos, não colinérgicos). Ex.: GABA, dopamina, ATP, etc.

* Supersensibilidade por desnervação:

- Quando um nervo é seccionado, suas terminações degeneram. Assim, seus órgãos alvo
tornam-se supersensíveis a substância antes utilizada na transmissão.
- Essa supersensibilidade pode ser causada por mecanismos como:
I) Proliferação de receptores:
. O alvo entende que a falta do transmissor ocorre pelo “baixo número” de
receptores acaba os proliferando. Assim, torna-se mais sensível a substância transmissora.
II) Perda do mecanismo de remoção do transmissor:
. Quando não há captura do transmissor, o mesmo permanece na fenda
sináptica, atuante, superexcitando o alvo.
III) Aumento da responsividade pós- juncional:
. Ocorre quando células da musculatura lisa ficam parcialmente
despolarizadas e hiperexcitáveis após a desnervação. Esse estado torna o músculo
supersensível.
- Um motivo- menos acentuado- que pode levar a supersensibilidade é interromper a
transmissão utilizando fármacos. Ocorrerá caso o uso da droga dure alguns dias ou a longo prazo
e, a intensidade da sensibilidade, dependerá do período de uso.

* Neuromodulação:
- Define-se como neuromodulação os efeitos pré e pós- sinópticos resultantes da ação
indireta de um mediador químico, aumentando ou diminuindo a eficácia da transmissão sinaptica.
- A neuromodulação envolve processos mais lentos do que a neurotransmissão, pois
ocorre em cascatas de mensageiros intracelulares e não diretamente sobre canais iônicos
controlados por ligantes.

* Modulação pré- sináptica:

> As terminações nervosas pré- sinópticas são, muitas vezes, sensíveis a outras
substâncias (transmissoras ou não) que podem INIBIR ou EXACERBAR a liberação do
neurotransmissor.
> As terminações noradrernégicas e colinérgicas estão, frequentemente, próximas.
Assim, os efeitos antagônicos dos sistemas parassimpático e simpático são não somente
opostos, mas também podem ser inibitórios (noradrenalina inibe acetilcolina/ acetilcolina inibe
noradrenalina).
> A ação de um neurotransmissor inibir a liberação do outro, denomina-se
INTERAÇÃO HETEROTRÓPICA.
> Já, quando o neurotransmissor liga-se a autorreceptores pré- sinapticos afetando
a sua liberação, ocorre uma INTERAÇÃO HOMOTRÓPICA. Essa interação é uma espécie de
feedback negativo.
> Autorreceptores pré- sinapticos adrenérgicos e colinérgicos são distintos
farmacologicamente dos pós- sinapticos. E assim, existem fármacos que agem de forma seletiva
sobre esses receptores.

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 > Essas terminações nervosas (noradrenérgicas e colinérgicas) também sofrem
influência de outras substâncias que são liberadas como COTRANSMISSORES, porém seus
papéis fisiológicos ainda não são claros.
> A função dos receptores pré- sinapticos é regular a liberação de transmissores.
. Através da entrada de Cálcio na terminação nervosa (Inibe quando fecha
canais de cálcio ou quando aumenta os níveis de potássio dentro da célula).
> A maioria desses receptores é acoplado a proteína G, mas também existem
aqueles ionotrópicos.

* Modulação pós- sináptica:

> Assim como na modulação pré- sináptica, muitos casos da modulação pós-
sináptica acontecem através das alterações no funcionamento de canais de cálcio e potássio.
> Mediadores químicos atuam nas estruturas pós- sinápticas (neurônios, células da
musculatura lisa, células da musculatura cardíaca, etc.). Alterando excitabilidade ou o padrão de
descarga expontânea dessas estruturas.

* Outros Transmissores do SNA:

- Conhecidos como NANC e presente em neurônios, podem aparecer vários em uma
mesma célula.
- Ex.:
. ATP . Peptídeo Intestinal Vasoativo (NYP)
. GABA . NYP
. DOPAMINA . Óxido Nítrico
. 5- Hidroxitriptamina

* Cotransmissão:
- Quando é liberado mais de um transmissor ou modulado os quais interagem com seus
receptores e geram efeitos pré e pós sinapticos.
- Vantagens:
. Quando mais de um modulador é liberado, a chance do sinal químico chegar “mais
longe” é maior.
. Há variação no equilíbrio de liberação dos transmissores, ajustando necessidades.

* Término da ação de transmissores:

- Sinapses possuem mecanismos que garantem que a ação do transmissor seja BREVE e
LOCAL, através do rápido processamento.
- Nas SINAPSES COLINÉRGICAS a acetilcolina é rapidamente degradada pela
acetilcolinesterase.
- Já em outras sinapses o fim da ação do transmissor só ocorre com o captura do mesmo
realizado por neurônios pré- sinápticos ou células de suporte (ex.: glia).
- A captura depende de proteínas transportadoras. Os transportadores são vesiculares
(enchem uma vesícula com o transportador na fenda sináptica) e de membrana, (responsáveis
por “jogar” íons sódio para fora da célula, fornecendo energia para a vesícula com o transmissor
“entrar” na célula.
- Muitos fármacos agem na ação dos transportadores (ex.: antidepressivos, ansiolíticos
e estimulantes.
CAPÍTULO 13- TRANSMISSÃO COLINÉRGICA

- Nunca esquecer: acetilcolina está presente no SNA parassimpático e também do simpático.

- As ações cólinérgícas podem ser divididas em MUSCARÍNICAS e NICOTÍNICAS.
* Isso, porque algumas ações se assemelham aos efeitos da substância musicaria e outros
aos efeitos da nicotina.
- Efeitos muscarínicos ocorrem quando a acetilcolina é liberada em terminações pós-
ganglionares parassimpáticas, salvo 2 excessões:

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 I) Acetilcolina provoca secreção de glândulas sudoríparas invervadas pelo SNA simpático
(fibras colinérgicas).
II) Efeito indireto da acetilcolina que gera vasodilatação generalizada, através da ação sob
células endoteliais as quais, por sua vez, liberam óxido nítrico (responsável pelo relaxamento
muscular).
* Por que são ações consideradas excessões?
. Porque resultam em efeito muscarínico, porém não possuem inervação
parassimpática.

- Receptores nicotínicos:
- Divididos em 3 classes:
a) Musculares (confinados à junção neuromuscular)
b) Ganglionares (transmissão de glânglios autônomos)
c) SNC (espalhados por todo o cérebro).
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 - Os receptores nicotínicos são canais iônicos controlados por ligantes.
- Já foram identificados 17 diferentes membros da família, classificados em α, β, γ, δ e ε.
* Resposta da Membrana em receptores musculares (pós- ganglionar):
. Resposta excitatória
. Aumento da permeabilidade a cátions (principalmente N e K)

* Resposta da Membrana em receptores ganglionares (pós- ganglionar):

. Resposta excitatória
. Aumento da permeabilidade a cátions (principalmente N e K)

* Resposta da Membrana em receptores do SNC (pré e pós- ganglionar):

. Resposta excitatória
. Aumento da permeabilidade a cátions (principalmente N e K)

- Receptores muscarínicos:
- São receptores do tipo acoplados à proteína G.
- Classificados em 5 tipos: M1, M2, M3, M4 e M5.
- M1, M3 e M3 são receptores acoplados à proteína Gq, ativando a via PLC.
- Já M2 e M4 são receptores acoplados à proteína Gi, inibindo a adenilato ciclase e
reduzindo níveis de AMPc.
- Além disso, todos os receptores ativam a via MAP QUINASE.
- Tipos:
a) M1: são “neuronais”
. Encontrados em neurônios do SNC e periférico e nas células parietais do
estômago.
. São mediadores dos efeitos excitatórios.
. Envolvidos também no aumento da secreção ácida do estômago, que
ocorre após estimulação vagal.

b) M2: são “cardíacos”

. Encontrados no coração e em terminações pré- sinápticas de neurônios
periféricos e centrais.
. Exercem efeito inibitório por meio da aumento de potássio e inibição dos
canais de cálcio.
. Atuam na inibição colinérgica no coração e na inibição pré- sináptica no
SNC e periférico.

c) M3: são “glandulares/ do músculo liso”

. Atuam na estimulação das secreções glandulares e na contração do
músculo liso e vísceras.
. Mediam o processo de relaxamento da musculatura lisa, que resulta na
liberação de óxido nítrico das células vizinhas.

d) M4 e M5:
. Grande parte deles está restrita ao SNC.
. Papel funcional não muito esclarecido.

ps.: M2 e M3 atuam juntos na musculatura lida das vísceras e contribuem para o efeito
estimulante da musculatura lisa.
ps.: M1 e M3 controlam a secreção de citrinas pelos linfócitos. Já M2 e M4 afetam a
proliferação celular em diversos casos.

- Efeitos muscarínicos:

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 . Miose e acomodação visual, através da atuação no músculo constritor da pupila e
músculo ciliar (M3)
. Contração da musculatura lisa (M3)
. Redução da frequência cardíaca, velocidade de condução e força de batimento
(M2).
. Vasodilatação (M3).
. Queda de pressão arterial (M2).
. Estimulação de glândulas (M3).

- Síntese e liberação da acetilcolina:

- A acetilcolina é sintetizada no interior da terminação nervosa a partir da COLINA.
- Como?
I) A colina é levada para dentro da terminação por um transportador específico.
II) A colina livre é acetilada pela enzima colina acetiltransferase (CAT), presente no
citosol, que faz a transferencia do grupo acetil do AcetilCoA para a colina.
III) Forma-se a acetilcolina.

- A acetilcolina sintetizada é armazenada em vesículas sinápticas.

- A liberação dessas vesículas ocorre por exocitose, a qual é desencadeada pela entrada
de cálcio na terminação nervosa.
- Quando liberada a acetilcolina difunde-se pela fenda sinaptica e atinge os receptores
presentes na célula pós- sinaptica.
- Uma boa parte da acetilcolina liberada é hidrolisada antes mesmo de ocupar receptores,
pela enzima acetilcolinesterase.
- Após a ligação aos receptores (cerca de 2 milissegundos) a acetilcolina é hidrolisada.
Essa ação rápida garante a ação local do transmissor, sendo útil em repostas musculares rápidas
e impulsos de alta frequência.
- Receptores M2 inibitórios atuam em terminaçõess parassimpáticas pó-s ganglionares,
levando à inibição da liberação de acetilcolina. Contribuem, assim, para a modulação pré-
sináptica.
- Tratando ainda de modulação pré- sináptica, pode-se destacar a ação de receptores
nicotínicos pré- sinápticos na junção neuromuscular, facilitando a liberação de acetilcolina.

- Sobre sinapses rápidas:

- Acontecem sob a ação da acetilcolina em receptores nicotínicos
- A ligação da acetilcolina a esses receptores promove a abertura de canais de cátions.
- Assim há uma rápida despolarização denominada potencial de placa terminal (PPT), que
dá início a um potencial de ação na fibra muscular.

- Principais mecanismos do bloqueio farmacológico da acetilcolina:

- Inibição da captação de colina
- Inibição da liberação da acetilcolina.
- Bloqueio dos receptores pós- sinápticos.
- Bloqueio de canais iônicos (não gera potencial de ação)
- Despolarização pós- sináptica persistente.

- Efeitos de fármacos sobre a transmissão colinérgica:

- Alguns fármacos podem influenciar a transmissão colinérgica agindo como agiotas ou
antagonistas nos receptores pós- sinápticos, afetando a liberação de acetilcolina ou a hidrólise da
mesma.

I) FÁRMACOS QUE AFETAM OS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

- Agonistas muscarínicos:

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 . São também conhecidos como parassimpaticomiméticos, pois seus efeitos
se assemelham aos da estimulação parassimpática.
. Atualmente, apenas são usados 3 fármacos: BETANECOL (resistente à
hidrólise, seletivo para receptores muscarínicos), PILOCARPINA (agonista parcial, alguma
seletividade para estimulação de glândulas e contração do músculo liso) e CEVIMELINA.
. Efeitos:
a) Cardiovasculares:
. Redução da frequência cardíaca
. Redução do débito cardíaco
. Vasodilatação (óxido nítrico)
. Queda da pressão arterial.

b) Sobre a Musculatura Lisa:

. Contração do músculo liso
. Aumento da atividade peristáltica gastrintestinal
. Contração da bexiga e brônquios

c) Sobre secreções:
. Aumento das secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica,
resultante da estimulação das glândulas exócrinas.

d) Oculares:
. Redução da pressão ocular através da ativação do músculo constritor
da pupila.

e) Outros:
. Aqueles agonias muscarínicos que são capazes de atravessar a
barreira hematoencefálica produzem efeitos centrais, especialmente pela ativação de receptores
M1.

- Antagonistas muscarínicos:
. São conhecidos como parasimpatolíticos.
. Agonistas competitivos
. Dois compostos de ocorrência natural: ATROPINA e HIOSCINA. São
alcalóides, compostos de amônio quaternário e lipossolúveis (bem absorvidos no intestino e no
saco conjuntiva, além de atravessar a barreira HE).
. BUTILBROMETO DE HIOSCINA e PROPANTELINA são amônia
quaternárias, porém não penetram o SNC.
. IPRATRÓPIO é utilizado em inalações como broncodilatador.
. CICLOPENTOLATO e TROPICAMIDA são utilizados como colírio no meio
oftálmico.
. PIRENZEPINA é um antanogista seletivo M1.
. OXIBUTINA, TOLTERODINA e DARIFENACINA são seletivos M3 e agem
sobre a bexiga, inibindo micção (utilizados em casos de incontinência urinária).
. Todos produzem efeitos indesejados típicos de antagonistas muscarínicos:
boca seca, visão turva, constipação.
. Salvo exceções (pirenzepina e darifenacina) os antagonistas muscarínicos
possuem baixa seletividade.
. Efeitos da atropina sobre o organismo:
a) INIBIÇÃO DE SECREÇÕES
. Baixas doses de atropina já inibem glândulas exócrinas (salivares,
sudoríparas, lacrimais, brônquicas).

b) FREQUÊNCIA CARDÍACA

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 . Atropina causa taquicardia moderada (bloqueia receptores
muscarínicos cardíacos).
ps.: Como não há estímulo de SNA simpático e apenas inibição do
tônus parassimpático, a taquicardia é moderada.

c) OCULARES
. Atropina causa midríase (dilatação da pupila) e inibe responsividade
da pupila a luz.
. Paralisia da acomodação ocular (visão para perto comprometida).
.Pode levar ao aumento da pressão ocular.

d) TRATO GASTRINTESTINAL
. Atropina inibe a motilidade gastrintestinal

e) OUTROS MÚSCULOS LISOS

. Atropina relaxa a musculatura da árvore brônquica e dos tratos biliar
e urinário
. Broncoconstrição reflexa (ocorre durante anestesias) é inibida pela
ação da atropina
. Retenção urinária em homens idosos com hipertrofia prostática.

f) SNC
. Efeito excitatório que pode variar de leve inquietação à
desorientação, dependendo da dose.

. Uso clínico:
- Prevenção da broncoconstrição reflexa e redução da secreção brônquios
durante anestesias.
- Dilatação da pupila para exame oftalmológico.
- Broncodilatador na asma e bronquite.
- Relaxamento da bexiga

II) FÁRMACOS QUE AFETAM OS GÂNGLIOS AUTÔNOMOS

- Estimulantes ganglionares:
. Fármaco mais conhecido: NICOTINA (auxilia no abandono ao tabagismo).
. Quando utilizados, estimulantes atuarão sobre TODOS os gânglios
autônomos.
. Essa atuação generalizada causa efeitos complexos: taquicardia e aumento
da pressão arterial, efeitos variados sobre a motilidade e secreções gastrintestinais, aumento de
secreções (sudorípara, lacrimal, brônquica, salivar).
. Seguida de estimulação ganglionar, pode ocorrer a despolarização.

- Bloqueadores ganglionares:
. Envolvem HEXAMETÔNIO, TUBOCURARINA e TREMETAFANO (único
com aplicação clínica, utilizado para produzir hipotensão controlada durante cirurgias).
. Bloqueiam TODOS os gânglios autônomos e entéricos.
. Principais efeitos: inibição de secreções, hipotensão e perda de reflexos
cardiovasculares, comprometimento da micção e paralisia gastrintestinal.

III) FÁRMACOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

- Fármacos que bloqueiam a transmissão neuromuscular atuam:
1) Na região pré- sináptica, inibindo síntese ou liberação da acetilcolina.
2) Na região pós- sináptica (sítio de ação de todos os fármacos mais
importantes):

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 a) Bloqueiam receptores de acetilcolina
b) Ativam receptores de acetilcolina, gerando despolarização
persistente.
- O bloqueio neuromuscular é gerado em cirurgias (ANESTESIA) que dispõem de
ventilação mecânica.
- Agentes bloqueadores não despolarizantes:
. Substância “modelo”, de origem natural: TUBOCURARINA (hoje pouco
utilizada)
. Fármacos sintéticos que substituíram a tubocurarina são: PANCURÔNIO,
VECURÔNIO e ATRACÚRIO.
. São todos compostos de anônimo quaternário, o que os torna pouco
absorvidos, rapidamente eliminados e não capazes de atravessar a placenta (característica que
torna segura a utilização em anestesia obstétrica).
. Atuam como agonistas competitivos da acetilcolina, nos receptores
localizados na placa terminal. Para uma ação efetiva, é necessário que haja o bloqueio de 70% a
80% dos receptores.
. Além disso, esses fármacos também bloqueiam autocerreceptores pré-
sinápticos facilitadores, ação que inibe a liberação de acetilcolina durante a estimulação exercida
pelo nervo motor (mais ou menos como um sinal do nervo, informando que falta acetilcolina ali).
Esse bloqueio gera um fenômeno denominado “Fadiga Tetânica”, a qual é utilizada como controle
na recuperação pós- operatória.
. Os efeitos gerados são, principalmente, resultantes da paralisia motora. Os
últimos músculos a paralisarem e os primeiros a se recuperam são os RESPIRATÓRIOS.
. Consideram-se, também, alguns efeitos adversos:
> Tubocurarina, atracúrio e mivacúrio geram hipotensão pelo bloqueio
ganglionar e pela liberação de histamina (não relacionada a receptores nicotínicos).
> Os demais fármacos causam menor hipotensão, pois não contam
com a liberação da histamina.
> Pancúrio gera taquicardia, pois bloqueia receptores muscarínicos,
principalmente os M2.
. São todos administrados por via intravenosa, possuindo diferenças em início
de ação e recuperação.
. A maioria desses fármacos é metabolizada pelo fígado ou eliminada de
forma inalterada pelos rins.
ps.: Atracúrio sofre hidrólise expontânea no plasma e o mivacúrio é
hidrolisado pela colinesterase do plasma.
. A fim de reduzir o risco de complicações, a recuperação da força muscular
deve ser rápida. Sendo assim, empregam-se fármacos que revertam a ação de não
despolarizantes. Um exemplo é a administração de um inibidor de colinesterases
(NEOSTIGMINA) em conjunto com a atropina (evitar efeitos parassimpaticomiméticos
indesejados).

- Agentes bloqueadores despolarizantes:

. Primeiro fármaco estudado foi o DEXAMETÔNIO, porém possui ação muito
prolongada, razão pela qual acabou não sendo mais utilizado pela clínica.
. Único fármaco despolarizante em uso ultimamente é o SUXAMETÔNIO. Ele
atua de forma semelhante ao dexametônio, porém sua ação é mais breve. Isso deve-se ao fato
da rapidez com que o fármaco é hidrolisado pela colinesterase plasmática.
. Quando administrado por via intravenosa, a ação do suxametônio dura o
bastante para tornar as fibras musculares da placa motora inexcitáveis.
. O suxametônio possui efeitos adversos que podem ser perigosos, porém a
rápida recuperação após sua retirada ainda o mantém em uso.
. Alguns efeitos:
* Bradicardia (evitável com o uso de atropina)

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 * Liberação de potássio (importante para vítimas de lesões que
resultaram em desnervação. Gera hipercalemia, que pode resultar em arritmia e até em parada
cardíaca).
* Aumento da pressão intraocular
* Hipertermia maligna (condição hereditária rara, que produz espasmo
muscular intenso e elevação da temperatura sob a administração de alguns fármacos).
* Paralisia prolongada (gerada por diferentes fatores: variantes
genéticas, uso de anticolinesterásicos, RN e pacientes com doenças hepáticas possuem
colinesterase com baixa atividade).

IV) FÁRMACOS QUE AGEM EM NÍVEL PRÉ- SINÁPTICO

- Fármacos que inibem a síntese de acetilcolina:
. Sabe-se que o transporte de colina para dentro da terminação nervosa é a
etapa limitante na velocidade de síntese da acetilcolina.
. O fármaco HEMICOLÍNIO bloqueia esse transporte, inibindo a síntese de
acetilcolina. É uma ação lenta, pois depende do fim dos estoques da acetilcolina.
. O VESAMICOL bloqueia o transporte da acetilcolina para as vesículas de
armazenamento sinápticas.
. Ambos os fármacos são experimentais.

- Fármacos que inibem a liberação da acetilcolina:

. A liberação da acetilcolina depende de entrada de cálcio na terminação
nervosa. Assim, agentes que inibem essa entrada, impedem a liberação de acetilcolina. São
exemplos: magnésio e antibióticos aminoglicosídeos.
. A TOXINA BOTULÍNICA atua especificamente inibindo a liberação de
acetilcolina. Isso, porque a toxina é feita por diferentes compostos que clivam proteínas
envolvidas na exocitose da acetilcolina. O bloqueio da liberação é de longa duração.
. A toxina possui diversos usos clínicos:
* Tratamento do blefaroespasmo (espasmo persistente da palpebra)
* Tratamento da espasticidade (aumento do tônus muscular)
* Tratamento da incontinência urinária.
* Tratamento do estrabismo
* Tratamento da saboreia (secreção salivar excessiva).
. Aplicações devem ser repetidas a cada alguns meses. Além disso, devido
sua característica antigênica, pode perder sua eficácia devido sua imunogenicidade.

V) FÁRMACOS QUE INTENSIFICAM A TRANSMISSÃO COLINÉRGICAS

- Esses fármacos atuam inibindo a colinesterase OU aumentando a síntese de
acetilcolina.
- Necessário entender a função e a distribuição da colinesterase:
* 2 diferentes tipos: ACETILCOLINESTERASE e BUTIRILCOLINESTERASE
* Diferem em distribuição, especificidade de substrato e funções.
* Possuem formas solúveis no PLASMA e LÍQUOR. Nos demais locais,
apresentam-se ligadas a proteínas acessórias.
* Acetilcolinesterase:
. Nas sinapses, aparece em sua forma ligada.
. Desempenha função rápida na hidrólise do transmissor.
. Bastante específica para acetilcolina e ésteres bastante parecidos.
. Provável que desempenhe outras funções sinápticas, porém faltam
detalhes.
. Sítio ativo é dividido em 2 regiões: SÍTIO ANIÔNICO que se liga a
colina da aetilcolina e SÍTIO ESTERÁSICO (catalítico) onde liga-se o acetil, que é separado da
colina e transferido à uma serina hidrolase presente no sítio esterásico.
. Assim, a hidrólise libera 1 colina e 1 serina acetilada.

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 * Butirilcolinesterase:
. Também chamada de pseudocolinesterase
. Amplamente distribuída (fígado, pele, cérebro, musculatura lisa
gastrintestinal e plasma)
. Função fisiológica incerta
. Maior afinidade por substrato do que a acetilcolinesterase.
* Tanto a acetilcolinestersase quando a butirilcolinesterase mantém os níveis
de acetilcolina plasmáticos indetectáveis, tornando- a estritamente um neurotransmissor e não um
hormônio (caso da noradrenalina).

- Fármacos que inibem a acetilcolinesterase:

. Agentes anticolinesterásicos de ação periférica podem ser divididos em 3
grupos de acordo com a duração de sua ação (depende da interação com os sítios ativos das
colinesterases).
I) Anticolinesterásicos de ação curta:
* Único de importância clínica: EDROFÔNIO
* Composto de anônio quaternário que se liga apenas ao sítio aniônico
da enzima. A ligação é facilmente reversível, o que torna a ação do fármaco breve.

II) Anticolinesterásicos de duração intermediária:

* NEOSTIGMINA, PIRIDOSTIGMINA (compostos de amônio
quaternário) e FISOSTIGMINA (amina terciária) são os principais.
* São CARBOMOIL- ÉSTERES (acetilcolina é acetil- éster) e possuem
também grupos básicos.
* Isso significa que se ligam aos sítios aniônico (grupo básico) e
esterásico (grupo carbamil).
* Ou seja: a porção seria hidrólise recebe um carbamil (ao invés de um
acetil) o que torna a hidrólise do fármaco mais lenta, resultando em uma ação bastante
prolongada do mesmo.

III) Anticolinesterásicos irreversíveis:

* São compostos de fósforo pentavalente que contém um grupo lábil
(fluoreto) OU um grupo orgânico.
* DIFLOS: grupo lábil. // PARATION e ECOTIOPATO: grupo orgânico.
* Esse grupo é liberado, o que torna a seria hidrólise fosforilada.
* Importante ressaltar que a maioria desses fármacos (exceto
ecotiopato) ligam-se apenas ao sítio esteárico da enzima.
* A enzima fosforilada é INATIVA e ESTÁVEL. Essa característica não
permite que haja hidrólise do fármaco sendo, a recuperação das funções normais, depende da
síntese de novas enzimas.
* O fármaco ecotiopato possui um grupo com nitrogênio quaternário
que acaba ligando-se ao sítio aniônico. Assim, acontece hidrólise, porém de forma bastante lenta.
* A ausência de um grupo que confira especificidade indica que esses
fármacos podem inibir outras serinas hidrolases.
* A maioria desses compostos organofosforados foi desenvolvida como
armas químicas e pesticidas, pois são polares voláteis de alta lipossolubilidade.

. Efeitos de fármacos anticolinérgicos:

* Esses fármacos atingem sinapses colinérgicas periféricas e centrais.
* Além disso, certos organofosforados geram grave neurotoxicidade.
a) Sobre sinapses colinérgicas autonômicas:
. Refletem do aumento da acetilcolina em sinapses
parassimpáticas (aumento de secreções, aumento da motilidade gastrintestinal, bradicardia,
broncoconstrição, hipotensão, dilatação da pupila, etc).

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 . Altas doses estimulam e após isso, bloqueiam gânglios por
despolarização causada pelo aumento de acetilcolina no organismo.
. Intoxicação gera bradicardia grave, hipotensão e dificuldade
para respirar.
b) Sobre a JNM:
. Aumentam a força de contração de um músculo.
. Ação importante de restauração da transição em pacientes
que utilizaram bloqueadores não despolarizantes (aumenta a chance da acetilcolina encontrar um
receptor não bloqueado).
. Melhora a transmissão em casos de MIASTENIA GRAVIS
(transmissão afetada por condição autoimune que reduz a quantidade de receptores), pois reduz
a hidrólise da acetilcolina deixando-a mais exposta aos receptores existentes.
. Em intoxicações: inicialmente espasmos e posteriormente
paraslisia (bloqueio por despolarização).

c) Sobre o SNC:
. Compostos terciários (organofosforados) ultrapassam barreira
hematoencefálica e atingem o cérebro.
. Resultado; excitação inicial que pode evoluir para convulsões
e posterior depressão do SNC (perda de consciência, insuficiência respiratória).

d) Neurotoxicidade dos organofosforados:

. Provoca tipo grave de degeneração tardia de nervos
periféricos, causando fraqueza e comprometimento sensorial progressivo.

. Uso clínico de anticolinérgicos:

* Tratamento da miastina gravis (neostigmina ou piridostigmina)
* Doença de Alzheimer (Donepezila)
* Glaucoma (ecotiopato)
* Diagnóstico da miastina gravis (Edrofônio)
* Reversão da ação de bloqueadores não despolarizastes após
cirurgia (neostigmina). Utilizar atropina em conjunto.

CAPÍTULO 14- TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA

- A noradrenalina é uma catecolamina, sendo um transmissor liberado pelas terminações

nervosas simpáticas.
- Para a transmissão, existem 2 classes de receptores: α e β, ambos com suas subclasses:
> α1:
. Importantes no sistema cardiovascular e no trato urinário baixo.
. Causam:
. Vasoconstrição
. Relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal
. Secreção salivar
. Gliconenólise hepática.
> α2:
. Predominantemente neuronais
. Atuam inibindo transmissores tanto no cérebro quanto nas terminações nervosas
perféricas (incluindo noradrenalina e acetilcolina pelos nervos autônomos)
. Causam:
. Agregação plaquetária
. Contração do músculo liso vascular
. Inibição da liberação de insulina
> β1:

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 . Causam:
. Aumento da frequência, força e contração cardíaca.
. Hipertrofia cardíaca tardia
> β2:
. Causam:
. Broncodilataçãp
. Vasodilatação
. Relaxamento da musculatura lisa visceral
. Glicogenólise hepática
. Tremores musculares
> β3:
. Causam lipólise.
- Todos os receptores são acoplados à proteína G ( α1 = Gq / α2 = Gi / β = Gs).
- Neurônios noradrenérgicos periféricos são pós- ganglionares simpáticos. Possuem axônios
longos e seus corpos celulares encontram-se nos gânglios simpáticos.
- Os axônios terminam em varicosidades inseridas em uma rede de ramos terminais.
- As terminações nervosas simpáticas são responsáveis por todo o conteúdo de noradrenalina
dos tecidos periféricos.

* Síntese da noradrenalina:
- Precursor: aminoácido aromático L- tirosina
- Após ser captado por neurônios adrenérgicos, L- tirosina é convertida pela enzima
TIROSINA HIDROXILASE em DOPA.
> A enzima tirosina hidroxilase é bastante seletiva, não aceitando derivados
indólicos como substrato. Além disso, a tirosina hidroxilase é inibida pela presença de
noradrenalina, o que proporciona um mecanismo de regulação. Sendo assim, a enzima faz parte
da etapa limitante da síntese da noradrenalina.
- Dopa é convertida em DOPAMINA pela enzima dopa descarboxilase
- Dopamina é convertida em NORADRENALINA pela ação da enzima dopamina- β-
hidroxilase
- Já a feniletanolamina N- metriltransferase catalisa a N- mutilação da noradrenalina em
ADRENALINA.
ps.: Em condições normais a velocidade de síntese acompanha a de liberação.
Assim, a concentração de noradrenalina nos tecidos permanece constante.

* Armazenamento da noradrenalina:
- Após a síntese, as moléculas de noradrenalina são armazenadas em vesículas (apenas
uma pequena porção permanece livre no citoplasma).
- A concentração de noradrenalina nas vesículas é mantida pelo TRANSPORTADOR
VESICULAR DE MONOAMINAS (VMAT).
> Certos fármacos, como a reserpina, influenciam a ação desse transportador
fazendo com que haja depleção dos estoques de noradrenalina nas terminações nervosas.
- Além da noradrenalina, as vesículas contém ATP e cromogranina A. Todos são liberados
juntos.
- O ATP possui também função de transmissor nas sinapses noradrenérgicas: é
responsável pelo potencial sináptico excitatório rápido e pela rápida fase de contração de muitos
tecidos da musculatura lisa.

* Liberação da noradrenalina:
- Depende da entrada de cálcio na terminação nervosa, o que provoca a exocitose
vesicular do transmissor.
- Além de atuar em receptores pós- sinápticos, a noradrenalina atua em receptores α2 pré-
sinápticos, que desempenham papel de retroalimentação inibitória sobre a transmissão.

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 - α2 inibe adenilato ciclase, reduz níveis de AMPc o que resulta no bloqueio dos canais de
cálcio e consequentemente, inibe a liberação da noradrenalina.

* Captura e degradação da noradrenalina:

- A ação da noradrenalina acaba quando a mesma é capturada por transportadores nas
terminações nervosas.
- Além da captação, noradrenalina e adrenalina sofrem degradação enzimática (mais lenta
do que acontece com a acetilcolina).
- As enzimas responsáveis pela degradação estão presentes no interior das células. Sendo
assim, a captação deve preceder a degradação.
- Captura:
. 75% da noradrenalina liberada é capturada pelo transportador de noradrenalina
(NET) e reempacotada em vesículas pelo transportador vesicular de monoaminas (VMAT).
. 25% restante é capturado por células vizinhas, através do transportador
extraneuronal de monoaminas (EMT).
. NET é mais seletivo para noradrenalina, quanto o EMT possui maior capacidade
de transporte.
. O efeito de vários fármacos que atuam em neurônios noradrenérgicos depende de
inibirem o NET ou de usá-lo para entrar nas terminações nervosas.

- Degradação:
. As catecolaminas são degradadas por duas enzimas principais.
. Monoamino- oxidase (MAO) é abundante nas terminações nervosas e no interior
dos neurônios simpáticos, controla o conteúdo de dopamina e noradrenalina (ou seja: controla o
estoque, que pode aumentar quando fármacos bloqueiam a ação da enzima).
. Catecol-O-metil transferase (COMT) não está presente em neurônios
noradrenérgicos, porém é encontrada na medula da suprarrenal e em outros tecidos.
. O produto final da ação das enzimas (metabólito primário ou secundário) é
eliminado através da urina.

FÁRMACOS QUE AFETAM A TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA

I) Que agem sob receptores:

- De modo geral:
. Agonistas β- adrenérgicos são úteis para relaxar musculatura lisa, enquanto seus
antagonistas são usados pelos seus efeitos cardiodepressores.
. Antagonistas α- adrenérgicos são utilizados em problemas cardiovasculares por
suas propriedades vasodilatadoras.
. Já agonistas α- adrenérgicos possuem clínica restrita.

- Agonistas de receptores adrenérgicos:

. Também conhecidos como simpaticomiméticos de ação direta.
. Atuam sob musculatura lisa, terminações nervosas, coração, metabolismo, sistema
imunológicos, além de outros efeitos.
. Principais usos clínicos:
a) Sistema cardiovascular:
. Parada cardíaca (adrenalina)
. Choque cardiogênico (dobutamina)
b) Sistema respiratório:
. Asma (sulrutamol, terbutalina, salmeterol, formoterol)
. Descongestionante nasal (xilometazolina)
c) Anafilaxia (adrenalina)
d) Trabalho de parto prematuro (salbutamol)

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 - Antagonistas de receptores adrenérgicos:
* Antagonistas de receptores α- adrenérgicos:
. Não seletivos:
. Mais importante é o fármaco FENOXIBENZAMINA, utilizado no
preparo pré- cirúrgico para retirada do feocromocitoma, um tumor no tecido secretamente de
catecolaminas que causa episódios de hipertensão. Para retirada do tumor é necessário bloquear
receptores α e β.

. α1 seletivos:
. PRAZOSINA, DOXAZOSINA e TERAZOSINA são exemplos de
fármacos altamente seletivos para α1.
. A seletividade permite vasodilatação e queda da pressão arterial sem
muitos efeitos indesejáveis.
. Além disso, seletivos α1 causam relaxamento da musculatura lisa da
bexiga e da cápsula prostática e inibem a hipertrofia desses tecidos. Essa é a razão pela qual são
utilizados no tratamento da retenção urinária associada à hipertrofia prostática benigna.

. α2 seletivos:
. IOIMBINA e IDAZOXANO são os exemplares, porém não possuem
uso clínico.

* Antagonistas de receptores β- adrenérgicos:

. Grupo importante de fármacos.
. PROPANOLOL: antagonista não seletivo, potente e puro.
. CARVEDILOL: antagonista não seletivo.
. NEBNOLOL: antagonista β1 seletivo.
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 . A maioria dos antagonistas β- adrenérgicos é inativo sobre β3, não afetando
a lipólise.
. Os efeitos desses fármacos estão mais relacionados ao sistema
cardiovascular e a musculatura lisa brônquica.

. Uso clínico:
> Cardiovasculares:
. Angina
. IAM
. Arritmias
. Insuficiência cardíaca
. Hipertensão
> Glaucoma
> Andiedade (reduz sintomas somáticos)
> Profilaxia da enxaqueca
> Tremor essencial benigno
. Efeitos indesejáveis:
> Broncoconstrição (perigoso em asmáticos e outros paciente com
doenças pulmonares obstrutivas).
> Depressão cardíaca
> Bradicardia ( pode ocorrer em pacientes com doenças coronarianas)
> Hipoglicemia (reduz sintomas de alerta da hipoglicemia, o que é
perigoso para diabéticos)
> Fadiga
> Extremidades frias (perda de vasodilatação mediada pelos
receptores β nos vasos cutâneos).

FÁRMACOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DA NORADRENALINA

- A α- metiltirosina inibe a enzima tirosina hidroxilase.

- CARBIDOPA inibe a enzima dopo descarboxilase (e é utilizada no tratamento do
parkinsonismo)
- METILDOPA é utilizado no tratamento da hipertensão durante a gravidez
- Todos atuam em alguma fase da síntese, refletindo na não produção da noradrenalina.

FÁRMACOS QUE AFETAM O ARMAZENAMENTO DA NORADRENALINA

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- RESERPINA, em baixas concentrações bloqueia o transporte da noradrenalina para vesículas
sinápticas. Assim, a noradrenalina se acumula no citoplasma e é degradada pela MAO.
- Níveis de noradrenalina nos tecidos caem e a transmissão sináptica é bloqueada.

FÁRMACOS QUE AFETAM A LIBERAÇÃO DA NORADRENALINA

- Atuam de 4 possíveis maneiras:

. Bloqueando a liberação de noradrenalina (“bloqueadores de neurônio”)
. Promovendo a liberação da noradrenalina mesmo sem despolarização
. Interagindo com receptores pré- sinápticos que, indiretamente, inibem ou aumentam a
liberação.
. Aumento ou redução dos estoques de noradrenalina.

- Fármacos bloqueadores de neurônios noradrenérgicos:

. Principal fármaco: GUANETIDINA
. Seu efeito consiste em inibir a liberação de noradrenalina.
. Mecanismo de ação:
* Acumula-se na fenda sináptica
* É captada pelo NET e armazenada pelo transportador vesicular de monoaminas
em vesículas.
* Expulsa a noradrenalina das vesículas, a qual é degradada e tem seus estoques
lentamente reduzidos.
* Produz efeitos adversos graves, não sendo usado clinicamente.

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- Aminas simpaticomiméticas de ação indireta:
. Principais: TIRAMINA, ANFETAMINA e EFEDRINA
. Assemelham-se a noradrenalina, sendo captados pela NET, armazenadas pelo VMAT e
liberando noradrenalina no citosol.
. Parte da noradrenalina é degradada pela MAO e outra parte liberada na sinapse.
. O uso de inibidores da MAO podem potencializar a ação dessas minas (não degrada
noradrenalina, o que aumenta a ação).
. Principalmente a anfetamina, desenvolve importantes efeitos no SNC.
. Essas aminas desenvolvem acentuada tolerância e posterior dependência.
. Efeitos:
* Broncodilatação
* Aumento da PA
* Vasoconstrição periférica
* Inibição da motilidade gastrintestinal
* Aumento da frequência cardíaca
* Aumento da força e da contração do miocárdio
. Não são usados clinicamente.

- Fármacos inibidores da captura de noradrenalina:

. A captura do transmissor pelo NET é o principal mecanismo de término de ação da
noradrenalina.
. Fármacos que inibem a NET potencializam a ação da noradrenalina.
. Principal classe de fármacos são os antidepressivos tricíclicos. Exemplo: IMIPRAMINA.
Esses fármacos causam taquicardia e arritmia.
. A COCAÍNA aumenta a transmissão sinaptica causando taquicardia e aumento da
pressão arterial
. O transporte extraneuronal de monoaminas (EMT) não é bloqueado por fármacos que
bloqueiam o MET. Porém é inibido pela FENOXIBENZAMINA.

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