Farmacologia

Noções gerais de farmacologia:

1. Relevância da farmacologia
2. Áreas de estudo da farmacologia
3. Nomenclatura dos fármacos
4. Desenvolvimento e aprovação de agentes terapêuticos
5. Conceito básicos da terapia medicamentosa
6. Elementos de segurança dos medicamentos

Farmacologia em fisioterapia:

• Num sistema de saúde atual o recurso á terapia com medicamentos para o tratamento de doenças ou diminuir a sua
progressão é cada vez maior, saber como os vários fármacos afetam o doente, e o mecanismo pelo qual eles
apresentam estes efeitos, permite obter uma resposta ótima por parte do doente.
• Escolher a hora da terapia de forma a que coincida ou não com o pico de ação de alguns medicamentos:
o Analgésicos
o Anti-parkinsónicos
o Sedativos
• Evitar/controlar efeitos adversos que possam ocorrer como efeito direto da interação com a terapia e certos
medicamentos ou formas farmacêuticas:
o Vasodilatadores periféricos/piscinas aquecidas
o Pensos de opioides/calor (exercício intenso ,saunas, piscinas)

Áreas de estudo da farmacologia:

• Farmacologia: ramo da ciência que se dedica ao estudo dos fármacos e dos seus efeitos no organismo

Definição:

• Farmacocinética: área da farmacologia que estuda o percurso dos fármacos no organismo. Desde a sua absorção
distribuição, metabolização e eliminação
• Farmacodinâmica: área da farmacologia que estuda o efeito dos fármacos no organismo como resultado da sua
interação com os seus alvos terapêuticos
• Toxicologia: área da farmacologia que se dedica ao estudo dos efeitos tóxicos dos fármacos e/ou produtos tóxicos
de uso caseiro, agrícola ou industrial.
• Farmacogenética: área da farmacologia que estuda a influencia dos fatores genéticos sobre o fármaco ou eventuais
modificações induzidas pelo fármaco no material genético do organismo que o recebe.
• Fármaco: qualquer agente que pode modificar uma ou mais das funções de um organismo vivo, estes podem ser de
origem natural (vegetal, animal, mineral) ou sintéticos, e incluem medicamentos, produtos tóxicos ou venenos, assim
como meios químicos de diagnostico.
• Medicamento: qualquer fármaco utilizado com fins terapêuticos, quer seja profilático ou curativo

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• Efeito secundário ou colateral: é um efeito diferente do efeito principal do fármaco. Pode ser benéfico,
indiferente ou indesejável
• Efeito adverso: efeito nocivo ou não desejado (toxicidade, efeito lateral, reação adversa) de uma substância
farmacológica corretamente prescrita e corretamente administrada
• Posologia: dose/intervalo necessário para obter o efeito desejado.
• Dose: é a quantidade a ser administrada de uma vez para produzir efeitos terapêuticos.
• Forma farmacêutica: é o estado em que o medicamento se apresenta para exercer seu efeito.

Medicamentos com nome ortográfico e/ou fonético e/ou aspeto semelhantes:

• Nomes de marca:
o Celebrex – celecoxib
o Cipralex – escitalopram
o Octaplex – fatores de coagulação do sangue
o Zemalex -picetoprofeno
o Melex – mexazolam
• Denominação comum internacional:
o Daunorrubicina
o Doxorrubicina
o Epirrubicina
o Idarrubicina

Medicamentos genéricos:

• É tipicamente um medicamento mais barato que a sua contrapartida de marca, devendo ser tão seguro e eficaz como
o original, partindo do princípio que satisfaz os seguintes critérios:
o Deve ter o mesmo princípio ativo e na mesma quantidade
o A mesma via de administração
o O mesmo perfil farmacocinético
o O mesmo efeito terapêutico
• Se estes critérios forem satisfeitos, diz-se que o medicamento é “bioequivalente” no entanto esta bioequivalência
não quer dizer que um determinado não quer dizer que um determinado doente não responda de maneira diferente,
uma vez que podem existir diferenças ao nível da absorção e metabolização, o que é particularmente importante
para medicamentos com uma margem terapêutica estreita.

Desenvolvimento e aprovação da comercialização de medicamentos:

• O desenvolvimento de novos medicamentos envolve ensaios pré-clínico e clínicos extensivo

• Ensaios pré-clínicos:
o Administração dos medicamentos a animais, normalmente várias espécies diferentes
o Fornecem informação sobre a dosagem e perfil farmacocinético e farmacodinâmico e toxicológico dos
compostos em estudo.

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• Ensaios clínicos:
o Administração dos medicamentos a humanos
o Fornece informação sobre dosagem, segurança e
eficácia
• Farmacovigilância

Farmacovigilância:

• Objetivos:
o Identificação precoce de possíveis efeitos adversos
o Monitorizar a segurança dos medicamentos na prática
clínica
o Avaliar a relação risco-benefício e implicações para a
saúde pública
o Intervir para minimizar o risco e maximizar o benefício
o Monitorizar o impacto das ações desenvolvidas
o Transmitir informações sobre dados de segurança

Prescrição off-label:

• Refere-se á utilização de fármacos para o tratamento de patologias para as quais o fármaco não foi originalmente
aprovado. Estas resultam de observações clínicas e estudos adicionais que determinam que o fármaco em questão
pode ser útil no tratamento de outras patologias

Medicamentos não sujeitos a receita médica:

• Medicamentos que:
o Normalmente são utilizados para tratar problemas menores
o São considerados seguros para utilização pelo consumidor sem supervisão médica
o Apresentam um perfil de toxicidade bastante seguro
• Representam uma fonte importante de interações, reações adversas e sobredosagem
• Cabe aos profissionais de saúde educar os doentes relativamente ao uso correto destes medicamentos

Conceitos básicos de farmacoterapia:

• Todos os fármacos exercem as suas funções terapêuticas ao chegar a uma célula ou tecido alvo específico.
• O fármaco irá modificar a função da célula restaurando a sua função fisiológica normal ou ao prevenir o
desenvolvimento de um processo de doença.
• Em geral a dose de um fármaco deve ser suficiente para que uma concentração adequada do mesmo chegue ao local
de ação e consiga produzir efeito, no entanto esta não deve ser tão elevada que produza efeitos tóxicos.

Curvas dose-resposta:

• Curvas da intensidade da resposta em função da dose administrada,

estas mostram:
o O intervalo de doses para o qual o fármaco é eficaz
o A resposta expectável no pico de concentração plasmática

Potencia:

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• Conceito utilizado muitas vezes para comparar diferentes fármacos
• Esta relacionada com a dose que conduz uma dada intensidade de resposta.
• O fármaco mais potente é aquele para o qual é necessária uma menor dose para produzir o mesmo efeito que uma
dose mais alta de um segundo fármaco.
• Potencia não sinonimo de máxima eficácia, nem de efeito terapêutico geral.
 Quanto menor a dose melhor é o fármaco.

Curva dose-resposta populacionais:

• Mostram a relação entre a dose e a ocorrência de uma

determinada resposta medida num grupo de indivíduos.
• Difere das curvas de dose-resposta uma vez que mostra a
percentagem de população que exibe uma resposta especifica á
medida que a dose aumenta enão a magnitude de aumento na
resposta com o aumento da dose.
• A medida que a dose aumenta alguns dos indivíduos começam a
reportar efeitos tóxicos.
• Com o aumento da dose o número de indivíduos que experienciam
efeitos tóxicos aumenta, e eventualmente, todos os indivíduos
sofrem efeitos tóxico.
 Quanto mais afastadas estiverem as curvas do gráfico melhor será o fármaco

Parâmetro calculados:

• Dose eficaz 50% (ED50): dose necessária para que metade dos
sujeitos em estudo apresentem efeitos terapêuticos.
• Dose tóxica 50% (TD50): dose necessária para metade dos sujeitos
em estudo apresentem efeitos tóxicos
• Índice terapêutico (TI): indicador da
segurança de um medicamento, sendo que
quanto maior for o seu valor mais seguro é o
medicamento.

Farmacocinética:
Visão geral:

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• Vias de administração:

Via de administração Vantagens Desvantagens

Oral • Conveniente, indolor, fácil, segura. • Pode apresentar uma absorção errática ou
Entérica • Barata (sem necessidade de produtos limitada para alguns fármacos (afeta a
estéreis, compacta, embalagens multi-dose). biodisponibilidade).
• Permite uma grande variedade de formas • Efeito de primeira passagem hepática.
farmacêuticas. • A presença de comida no trato
gastrointestinal pode afetar a absorção de
fármacos.
• Pode haver efeito local (alteração da flora
por antibióticos).
• Doentes inconscientes.
Sublingual • Absorção rápida e rápido início de ação. • Apenas permite a administração de
• pH aproximadamente neutro pequenas doses.
(estabilidade do fármaco). • Apenas permite a utilização de
• Não há efeito de primeira passagem fármacos que possam ser absorvidos
hepática. facilmente na mucosa oral.
• Pode ser difícil manter a dose na boca
tempo suficiente para absorção
completa.
Rectal • Alternativa à via oral (em crianças ou • Absorção incompleta e errática.
pacientes incapazes de tomar • Pode levar a irritação local.
medicamentos por via oral). • Geralmente não é muito bem aceite.
• Efeito de primeira passagem reduzido.
• Pode ser utilizada para provocar efeito
local,

Via de administração Vantagens Desvantagens

Inalatória • Pode ser utilizada para provocar • Possibilidade de causar irritação
efeito sistémico ou local, local.
• Apresenta uma grande área de • A Compliance à terapêutica pode ser
superfície para absorção de um problema.
fármacos. • Líquidos e sólidos têm de ter
• Absorção rápida e rápido início de dimensões inferiores a 20 µm e
ação. apenas 10% da dose é normalmente
Parentérica • Não há efeito de primeira absorvida.
passagem hepática.
• Extremamente eficiente para
gases.
Intravenosa • Resposta extremamente rápida. • A rápida resposta pode levar a
• A dose total administrada chega à toxicidade imediata.
circulação sistémica- • Dispendiosa uma vez que todos os
• As veias são relativamente materiais e medicamento têm de
insensíveis à irritação por estar estéreis e livres de
fármacos irritantes em pirogéneos.
concentrações elevadas • A administração tem de ser feita por
pessoal qualificado.
Intramuscular • Permite a administração de • Pode ser dolorosa.
“Depot” com libertação • Necessidade de pessoal qualificado.
prolongada. • Local de injeção influencia a
• Permite administrar maiores absorção.
volumes que por via subcutânea. • A absorção pode ser errónea.
Subcutânea • Pode ser administrada pelo • Pode ser doloroso.
próprio doente.

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• Absorção lenta mas normalmente • Eventual necrose dos tecidos para
completa. fármacos mais irritantes.
• Volume máximo de 2 ml.
Transdérmica • Absorção através da pele, sem que • Os fármacos têm de ser capazes de
seja perfurada. atravessar a barreira da pele
• Permite a administração de (lipofilicidade).
formas de libertação prolongada. • A absorção pode ser influenciada
pela temperatura e humidade
corporal.
Tópica • Efeito local • Pode levar a efeitos sistémicos no
caso de haver absorção elevada
pelas características dos fármacos
(lipofilicidade) ou por lesão da pele.

Novas formas de veiculação de fármacos:

• Formas de libertação controlada.

• Sistema de implantes medicamentosos.
• Veiculação dirigida por anticorpos.
• Nanopartículas.

Membranas biológicas:

• As membranas biológicas existem por todo o organismo, e

atuam como barreiras que permitem reter ou dificultar a
passagem de alguns tipos de molecular e permitir a
passagem de outros tipos de moléculas. Estas atuam como
barreiras seletivas devidas á sua estrutura e função
fisiológica normais.

Membrana celular:

• É composta por fosfolípidos e por proteínas (os fosfolípidos estão dispostos numa dupla camada com as cabeças
polares para o lado exterior da membrana e as caudas polares para o interior).
• As proteínas encontram.se dispersas na membrana, normalmente na porção extracelular, intracelular ou mesmo
atravessando a membrana e apresentando uma porção intra e extra celular.
• Lípidos: atuam como uma barreira á água, sendo no entanto possível a substâncias solúveis nos lípidos. A presença
de poros pode permitir a passagem de água e de outras substâncias com caracter polar, dependendo do seu tamanho,
carga e conformação tridimensional.

Passagem através de barreiras biológicas:

• Fármacos e outras substâncias passam através das barreiras biológicas por difusão passiva, difusão facilitada,
transporte ativo ou endocitose.

Mecanismo Direção Energia Transportador Saturável

Difusão passiva A favor do gradiente Não Não Não
Difusão A favor do gradiente Não Sim Sim
facilitada
Transporte ativo Contra o gradiente Sim Sim Sim

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Difusão passiva:

Características das moléculas que influenciam a difusão

passiva:

• Solubilidade: esta nos lípidos é importante para a maioria

dos fármacos afetando diretamente a sua capacidade de
atravessar membranas biológicas (bicamadas lipídicas)
• Peso molecular: quanto menor o tamanho e volume da
molécula, mais facilmente consegue atravessar barreiras
lipídicas.

Características da barreira que influenciam a difusão passiva:

• Gradiente de concentração: a difusão passiva ocorre apenas no sentido gradiente de concentração (do mais
concentrada para o menos concentrada).
• Área de superfície e vascularização: quanto maior a área de absorção e mais vascularizada, maior vai ser a
extensão da absorção do fármaco.

Efeito da ionização:

• Fração não ionizada de um fármaco encontra-se em equilíbrio

com a fração ionizada, dependendo do pH do meio onde se
encontra.
• A forma não ionizada dos fármacos (caracter apolar) atravessa
mais facilmente barreiras biológicas.
• A forma ionizada é mais bem excretada na urina uma vez que é
hidrossolúvel.

Difusão entre as juncões celulares:

• Normalmente as células encontram-se juntas para formar barreiras físicas que separam dois compartimentos.
• Em alguns locais, as células formam junções apertadas, sem qualquer espaço entre células adjacentes (camada
epitelial do trato gastrointestinal ou endotélio capilar do cérebro), a passagem de fármacos através da barreira
envolve difusão para o interior celular e depois para o outro lado da barreira.
• Noutros tecidos como os capilares periféricos, existe um espaço considerável entre células adjacentes e que
permite a passagem de moléculas de grandes dimensões.

Transporte ativo:

• Envolve a utilização de transportadores específicos para a substância que esta a ser transportada, normalmente
são discriminadas com base na sua estrutura e carga.
• Necessita de despender energia, em forma de ATP.
• Consegue transportar moléculas contra o gradiente de concentração.

Transporte facilitado:

• Envolve a utilização de transportadores específicos para a substância que esta a ser transportada, são discriminadas
com base na sua estrutura e carga.
• Não requer dispêndio de energia.
• Não consegue transportar moléculas contra gradiente de concentração.

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Biodisponibilidade:

• É o parâmetro que indica a extensão do fármaco que atinge a circulação sistémica depois da absorção e efeito de
primeira passagem, é expresso em percentagem da quantidade de fármacos administrada.
• Depende da via de administração e da capacidade de os fármacos atravessarem barreiras biológicas ou membranas
biológicas.

Distribuição:

• A distribuição refere-se á extensão pela qual os fármacos se distribuem uniformemente pelo organismo ou
são sequestrados num compartimento específico. Depende de vários fatores:
o Permeabilidade tecidular
o Fluxo sanguíneo.
o Ligação às proteínas plasmáticas.
o Ligação a componentes subcelulares.

Armazenamento:

• Apos a administração e absorção, muitos fármacos são em parte armazenados em alguns tecidos e órgãos,
previamente á eliminação.
o Adipócito.
o Osso.
o Musculo.
o Órgãos.

Ligação ás proteínas plasmáticas:

Compartimentos principais na distribuição:

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Volume de distribuição:

• Utilizado para estimar a distribuição do fármaco no organismo.

Cinética de distribuição do tiopental:

Parâmetros cinéticos de alguns fármacos:

Metabolização:

• A metabolização refere-se às alterações químicas que um determinado

fármaco sofre após administração, estas normalmente resultam na
formação de uma versão alterada do composto original, conhecido como
metabolismo, e que pode ou não ser ativo.
• Estas modificações químicas destinam-se aumentar a carga das moléculas
de fármacos, por oxidação, redução, hidrolise ou conjugação, de forma a
serem mais facilmente eliminados pela urina.
• Nota: por vezes o fármaco administrado é inativo, conhecido como pro-
fármaco, e a sua forma ativa é apenas conseguida após metabolização.
• O principal órgão responsável pela metabolização é o fígado. As enzimas
responsáveis pela metabolização. Como as enzimas do complexo
enzimático P450, encontram-se no reticulo endoplasmático liso das células
hepáticas.
• A metabolização pode também ocorrer noutros órgãos, como pulmões, rins, epitélio gastrointestinal e pele.
• Outras vias de eliminação menores incluem o suor, saliva e leite.
• A taxa de eliminação de um fármaco é importante para determinar a dose frequência das administrações.
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 Farmacologia
• Se um fármaco for administrado mais rapidamente do que é eliminado, ira acumular-se excessivamente e poderá
levar a efeitos tóxicos.
• Se um fármaco for eliminado mais rapidamente do que é administrado, a concentração plasmática do mesmo poderá
nunca chegar a níveis terapêuticos.
• Tempo de semi-vida: tempo necessário para que a concentração plasmática de um fármaco seja reduzida a metade.

Indução enzimática:

• Um problema frequente associado ao metabolismo é a indução enzimática. Isto acontece após exposição prolongada
a determinados medicamentos que induz ajustes no organismo para aumentar a degradação enzimática dos fármacos
a uma taxa mais elevada do que o habitual.
• Acontece por produção de mais enzimas ou menor degradação das mesmas.
• Assim é necessária uma maior dose do fármaco para levar ao mesmo efeito terapêutico, efeito conhecido como
tolerância.

Eliminação:

• A eliminação de fármacos é realizada pelos rins.

• Os metabolitos do fármaco chegam ao neurónio e são filtrados no glomérulo, depois atravessam o tubo contornado
proximal, ansa de Henle e tubo contornado distal, antes de chegar aos tubos coletores na medula renal.
• Se o composto não for reabsorvido enquanto se move pelo nefrónio vai ser eliminado pela urina.

• Alem do rim, existem vias de eliminação importantes, como os pulmões e trato gastrointestinais.

Ultrafiltração no glomérulo:

Filtração, reuptake e secreção ativa:

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Curvas de concentração plasmática:

Posologia:

• Na maioria das vezes é desejável atingir uma determinada concentração plasmática e mantê-la estável nesse nível.

Variabilidade de resposta e metabolismo de fármacos:

• Variabilidade genética.
• Doenças.
• Interações medicamentosas.
• Dieta.
• Idade.
• Sexo.
• Estilo de vida.

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Resumo:

Farmacodinâmica:
• Dinâmica da interação fármaco-recetor.
• Antagonismo fisiológico e químico.
• Mecanismos de sinalização.
• Mecanismos de regulação

Interação fármaco-recetor:

• Os recetores são moléculas especificas com as quais os fármacos interagem para produzir alterações na função
celular.
• Maioria dos recetores são proteínas.
• A estrutura tridimensional do recetor torna-o seletivo para determinados ligandos.
• Ligandos seletivos são moléculas que se ligam apenas a um grupo limitado de recetores.
• Ligandos não seletivos são moléculas que se ligam a um grande número de recetores diferentes.
• A interação entre os fármacos e os recetores ocorre através de ligações químicas:
o Covalentes (irreversíveis).
o Electroestáticas (ligações fracas e reversíveis).
o Hidrofóbicas (ligações muito fracas, extremamente comuns e reversíveis).

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Curvas de dose resposta:

Margem terapêutica:

• Agonista total: fármaco que é capaz de

ativar na totalidade o sistema efector após
ligação ao recetor.
• Agonista parcial: fármaco que produz um
efeito menor que um agonista total.
• Antagonista: fármaco que impede a ligação
do agonista e assim qualquer desvio ao nível
de atividade constitutivo.

• Antagonista inverso: fármaco com elevada afinidade para o

estado inativo do
recetor, diminuindo
ou abolindo a
atividade
constitutiva.

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 Farmacologia
• Antagonistas competitivos:
o São aqueles que competem
com os agonistas ou
mensageiro natural pelo local
de ligação.
o Ligam-se ao recetor sem
alterar o rádio de recetor
ativo / recetor inativo.
o Se for dado agonista em
concentrações
suficientemente elevadas,
este pode impedir a ligação do antagonista ao recetor-
• Antagonistas não-competitivos:
o São aqueles que levam a uma diminuição da resposta máxima sem que haja desvios na curva.
o Ligam-se no local de ligação do agonista ou mensageiro natural de forma que se pode considerar irreversível
(libertação muito lenta dos recetores ou ligação permanente), normalmente através de ligações covalentes,
ou ligações electroestáticas e hidrófobas fortes.

Ligação alostérica:

• Alguns fármacos ligam-se a locais diferentes dos agonistas ou ligandos endógenos.

• Ativadores alostéricos: potenciam o efeito do ligando ou agonista.
• Inibidor alostérico: inibem o efeito do ligando ou agonista.

Antagonismo fisiológico e químico:

• O antagonismo não se encontra restrito à ligação de moléculas antagonistas.

• Antagonismo fisiológico: quando um segundo fármaco se liga a um recetor diferente produzindo uma resposta
contrária ao primeiro fármaco (estimuladores do sistema nervoso parassimpático e do simpático).
• Antagonismo químico: não é dependente de recetores, e acontece quando um antagonista interage com um segundo
fármaco que o remove ou o impede de se ligar ao recetor alvo (ex: protamina e heparina).

Mecanismos de sinalização:

• Após ligação dos ligandos ou agonistas ao recetor, um mecanismo ejetor leva a alterações celulares que no final
levam a um efeito biológico.
• Maioria da interação fármaco-recetor envolve proteínas de membrana, que depois ativam o mecanismo ejetor no
interior da célula, iniciando uma série de mudanças intracelulares.

Regulação dos recetores:

• O número de recetores num sistema biológico não é constante, variando consoante a sua capacidade de iniciar um
sinal como resultado da sua ligação a agonistas ou ligandos endógenos.
• Este número depende das ativações a curto-termo e a longo-termo dos recetores e de outras variações na
homeostase das células.
• A farmacoterapia pode assim ter um impacto significativo neste número de recetores.

Regulação dos recetores:

• Downregulation: diminuição do número de recetores disponíveis devido a uma estimulação frequente ou contínua dos
mesmos.
o Bloqueio do acesso à forma ativada de proteínas G.
o Internalização dos recetores por endocitose.
o Perda de substratos essenciais para produzir os efeitos intracelulares necessários (apenas a curto-termo).
• Upregulation - aumento do número de recetores disponíveis.

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 Farmacologia
o Falta de estimulação prolongada ou bloqueio crónico dos recetores pode levar a diminuição da degradação
dos mesmos (ex: bloqueadores β - recetores cardíacos)

Fármacos que atuam ao nível da dor, febre e inflamação:

Anti-inflamatórios não esteroides:

Ação central Opioides

Analgésicos
Paracetamol
Ação periférica
AINEs

Esteróides Glucocorticóides

Anti-inflamatórios

Não-esteróides AINEs

Anti-inflamatórios não esteróides:

• Alvos terapêuticos:
o Ciclooxigenase-1.
o Ciclooxigenase-2.
• Efeitos fisiológicos: Inibição da síntese de ecosanóides:
o Tromboxanos.
o Prostaglandinas

Eicosanóides:

• Os eicosanóides pertencem à família dos ácidos gordos polinsaturados, com 20 átomos de carbono, derivados do
ácido araquidónico.
o Prostaglandinas (PG): PG2, PGF2α, PGI2.
o Tromboxanos (TX): TXA2.
o Leucotrienos (LT): LTC4, LTD4, LTE4

Efeitos fisiológicos dos eicosanóides:

Função fisiológica Eicosanóides Ação/efeitos dos eicosanóides

Dor PGI2, PGE2 Sensibilizam os terminais
nervosos à bradicinina, histamina
e substância P
Proteção da mucosa gástrica PGI2, PGE1, PGE2 (sintetizadas Aumentam a secreção muco e de
pela mucosa gástrica) ácido carbónico (HCO3-)
Irrigação sanguínea PGI2 (sintetizada nas células Efeito vasodilatador Evitam
endoteliais), PGE1, PGE2 espasmos vasculares Aumentam a
permeabilidade vascular (edemas)

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 Farmacologia
Manutenção do fluxo sanguíneo PGE2, PGI2 Vasodilatação > aumento da
renal filtração glomerular > aumento da
diurese
Função pulmonar PGD2, PGF2, TXA2, LTC4, LTD4 Broncoconstrição
Febre PGE2
Sistema imunitário TXA2 e LT Aumentam rejeição órgãos
Agregação plaquetar PGI2 , PGE1, PGE2 e PGD2 - Inibem a agregação plaquetar
TXA2 - Estimula a agregação plaquetar
Contrações uterinas PGD2, PGE e PGF2α Causam contração uterina
Responsáveis por dismenorreia
primária

Efeitos fisiológicos dos eicosanóides por tipo de recetor:

• Nota: os efeitos observados em ratos knockout, referem-se aos efeitos observados em ratos com esses recetores
ausentes, pelo que os efeitos fisiológicos dos eicosanóides são exatamente opostos aos descritos na tabela.

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 Farmacologia
Utilizações terapêuticas dos eicosanóides:

Inibição da síntese de eicosanóides:

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 Farmacologia
Efeito analgésico:

Estimulo
mecânico,
térmico, químico
Dor
Lesão tecidual

Libertacao de
prostaglandinas

Sensibilizacao de
nociceptores

Bradicinina,
histamina

Fibras
aferentes

• As prostaglandinas libertadas localmente são mediadoras da dor:

o Apresentam uma ação direta sobre os terminais nervosos nociceptivos.
o Aumentam a sensibilidade a bradicininas e citocinas.
• Os AINEs são eficazes para o controlo da dor periférica de intensidade ligeira a moderada

Efeito antipirético:

Pirogeneos
exógenos
Febre

Indução das células fagociticas a

produzir pirogéneos endógenos
(IL1, IFND, DNT, IL6)

Estimulação da produção de
PGE2

Centro
termorregulador
do hipotalamo

• A ação de substâncias pirogénicas no hipotálamo gera elevação da temperatura (febre), processo mediado por PGE2.
• Os AINEs ao bloquear a síntese de PGE2, normalizam a temperatura.
• Nota: apenas a febre, não diminuem a temperatura normal.

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 Farmacologia
Efeito anti-inflamatório:

Estimulos mecânicos.
térmicos, químicos

Lesão tecidual

Libertacao de
prostaglandinas

Resposta inflamatoria:
vasodilatação, quimiotaxia e
libertação de outros mediadores
(histamina, bradicinina, etc)

• As prostaglandinas libertadas localmente são mediadoras da inflamação.

• Os AINEs ao bloquear a síntese de prostaglandinas, controlam a inflamação

Outros efeitos:

Tromboxano A2

Vasoconstrição.
Agregação plaquetar.

• Os AINEs bloqueiam a síntese de Tromboxano A2, e assim apresentam efeito anti-agregante plaquetar.

Efeitos dose-dependente:

• Todos os AINE têm maior potência como analgésicos e antipiréticos do que como agentes anti-inflamatórios.

Efeito analgésico e antipirético Efeito anti-inflamatório

AAS 325-1000 mg 4 -6 g diários (1g/toma)
Ibuprofeno 200-400mg 400-800 mg

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 Farmacologia
Anti-inflamatórios não esteróides:

DERIVADOS DO ÁCIDO DERIVADOS DO ÁCIDO NÃO-ACÍDICOS

CARBOXÍLICO ENÓLICO
Ácido salicílico e ésteres: Pirazolonas: Sulfonamidas:
AAS Fenilbutazona Celecoxib
Diflunisal Oxicams: Valdecoxib
Ácido acético Piroxicam Metilssulfonas:
Ácido fenilacético: Meloxicam Rofecoxib
Diclofenac Etoricoxib
Aceclofenac Sulfonanilidas:
Ácido acético: Nimesulide
• Indometacina
• Cetorolac
• Sulindac Tolmetin
Etodolac
Ácido propiónico:
Flurbiprofeno
Cetoprofeno
Ibuprofeno
Naproxeno
Fenoprofeno
Ácido fenâmico:
Ácido mefenâmico
Seletividade para cada uma das isoformas da cicloxigenase:

• Inibidores seletivos COX-1:

o Ácido acetilsalicílico (doses baixas).
• Inibidores inespecíficos:
o Ibuprofeno.
o Naproxeno.
o Indometacina.
o Ácido acetilsalicílico.
o Etc.
• Inibidores preferenciais COX-2:
o Nimesulide.
o Meloxicam.
o Diclofenac.
o Etodolac.
• Inibidores seletivos COX-2:
o Celecoxib.
o Valdecoxib.
o Rofecoxib.
o Etoricoxib.
o Lumiracoxib

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 Farmacologia
Cicloxigenases:

• COX-1: Expressa
constitutivamente e
responsável pela
homeostasia renal, pela
proteção da mucosa
gástrica e função
plaquetar.
• COX-2: Induzida após um
estímulo e responsável
pela resposta da dor,
inflamação e febre,
apresentando efeitos
homeostásico limitados.

Farmacocinética

Efeitos adversos:

• Principais efeitos adversos:

o Gastrointestinais
o Hematológicos
o Renais
o Cardiovasculares
o Inibição da motilidade uterina
o Reações de hipersensibilidade

Efeitos adversos gastrointestinais:

• Os anti-inflamatórios não esteróides inibem a produção de muco e carbonato (HCO3-) ao nível da mucosa gástrica,
impedindo assim a proteção da mucosa.
• Menos severos:
o Pirose
o Dispepsia
o Gastrite

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 Farmacologia
o Diarreia/obstipação
• Mais severos:
o Erosão da parede gástrica
o Úlcera gastroduodenal (hemorragias digestivas, perfuração gástrica)
• Fatores de risco:
o Estabelecidos:
▪ Idade superior a 65 anos
▪ História de úlcera pética ou hemorragias nastro-intestinais
▪ Utilização concomitante de corticosteroides
▪ Doses elevadas
▪ Combinação com outros AINEs
▪ Utilização concomitante com anticoagulantes
▪ Utilização concomitante com antiagregantes plaquetares
▪ Doença cardiovasculares
▪ Artrite reumatoide.
o Possíveis:
▪ Utilização prolongada
▪ Infeção por helicobacter pilori.
o Questionáveis:
▪ Tabagismo
▪ Consumo de álcool

Efeitos adversos hematológicos:

• Os anti-inflamatórios não esteróides inibem a COX-1 existente nas plaquetas, o que leva à inibição da síntese de
Tromboxano A2, diminuindo a agregação plaquetar  Risco de hemorragias.

Efeitos adversos renais e cardíacos:

• Os anti-inflamatórios não esteróides inibem a síntese de prostaglandinas renais PGI2, PGE2, TXA2 e PGF2,
essenciais para manutenção da homeostase renal (perfusão renal e excreção de Na+ e H2O). Isto leva a uma
diminuição da função renal, com aumento da ureia e creatinina plasmáticas e aumento do volume plasmático o que
pode levar a sobrecarga cardíaca.
o Edema (mais comum)
o Hipertensão arterial (se tomados por mais de 5 dias)
o Agravamento da insuficiência cardíaca
o Hipertensão
o Hipercalemia
o Insuficiência renal aguda
o Síndrome nefrótico
o Diminuição do efeito do diurético
• Nota: Doentes insuficientes renais, diabéticos, com insuficiência cardíaca e com nefropatias devem ser
monitorizados.

Efeitos adversos de hipersensibilidade:

o Hipersensibilidade
o Exacerbação da asma (aumento dos leucotrienos*)
o Rinite vasomotora (rinorreia)
o Rashes, urticária, erupção cutânea
o Reações de fotossensibilidade
o Angioedema
• A prevalência das reações de hipersensibilidade aos AINEs ocorre em 0,1 e 0,3% da população, existe
hipersensibilidade cruzada entre AINEs.

22
 Farmacologia
* Os anti-inflamatórios não esteróides ao inibirem a COX-1, diminuem a ação inibitória ao nível da ativação dos
mastócitos (células de vida longa originados da linhagem hematopoética que, após a sua maturação, ainda mantêm a sua
capacidade proliferativa; têm uma grande importância na defesa contra bactérias) por parte da PGE2, o que aumenta a
libertação de histamina e leucotrienos.

Outros efeitos adversos:

• Efeitos hepáticos:
o Elevação das enzimas hepáticas
o Lesões hepatocelulares (diclofenac e sulindac mais associados com hepatotoxicidade)
o Insuficiência hepática (rara)
• Fatores de risco:
o Sexo feminino; Ter mais de 50 anos
o Doença autoimune subjacente
• Efeitos uterinos:
o Diminuição da motilidade uterina (inibição da produção de PGE e PGF)
o Aumento do tempo de trabalho de parto
o Risco aumentado de hemorragias
• Fatores de risco:
o Terceiro trimestre da gravidez

Ácido acetilsalicílico:

• Mecanismo de ação de antiagregante plaquetar:

o O ácido acetilsalicílico leva à inibição irreversível da COX-1 das
plaquetas por acetilação de um radical de serina (único AINE que
provoca modificação covalente da enzima), levando à inibição da
produção de TX A2.
o A duração do efeito ácido acetilsalicílico depende capacidade
regeneração COX-1 (produção de novas):
▪ Nas plaquetas (que não têm capacidade de regeneração), o
ácido acetilsalicílico é ativo durante os 10 dias
correspondentes ao tempo de vida das plaquetas.
▪ Noutros tecidos o tempo de regeneração da COX-1 é mais
rápido

23
 Farmacologia
Metabolização:

Eliminação:

• O ácido acetilsalicílico e os seus metabolitos apresentam uma eliminação renal, e quanto maior a dose, maior a
excreção de fármaco não modificado ou não metabolizado.
• A eliminação renal é dependente do pH:
o Urina alcalina (pH 8,0 → 80% de salicilato livre).
o Urina ácida (pH 4,0 → 10% de salicilato livre).
• Um pH da urina elevado leva a um aumento da eliminação dos salicilatos (ex: toma concomitante de antiácidos).

Efeitos adversos:

• Comuns aos anti-inflamatórios não esteróides:

o Gastrointestinais
o Hepáticos
o Renais
o Uricémia
o Reações de hipersensibilidade
• Irritação local:
o Destrói células epiteliais das mucosas uma vez que apresenta efeito queratolítico.
o Edema celular
o Descamação
• Doses elevadas:
o Diminuição da audição
o Zumbidos (tinnitus)
o Vertigens
o Cefaleias
o Náuseas, vómitos
• Doses muito elevadas:
o Alcalose respiratória e acidose metabólica compensatória
o Hiperpneia e subsequente acidose respiratória e metabólica
o Hipertermia (particularmente nas crianças)
o Depressão respiratória (causa de morte mais comum)

24
 Farmacologia
o Hiperglicémia
o Convulsões, coma

*Toxicidade: Salicílismo Dose > 150 mg/Kg = intoxicação GRAVE (70Kg= 10,5g =21 comprimidos de 500 mg)

Acidose respiratória e metabólica:

• O ácido acetilsalicílico atua sobre os processos de fosforilação oxidativa e aumenta o consumo de O2 e produção
de CO2
• Estimula diretamente o centro respiratório, levando a hiperventilação
• Doses elevadas apresenta um efeito depressor na medula

Efeitos adversos dose-dependentes:

Contraindicações:

• Úlcera gastrointestinal:
• Hemofilia
• Asma, doença pulmonar crónica obstrutiva (DPCO)
• Grávidas
• Gota
• Hipoalbuminémia
• Crianças com infeções víricas (pode dar origem a Síndrome de Reye - encefalopatia aguda com inflamação do cérebro
e acumulação rápida de gorduras no fígado.

Interações farmacológicas:

• Anticoagulantes (aumento do efeito)

o Ligação à albumina (Interação farmacocinética)
o Efeito antiagregante plaquetar (Interação farmacodinâmica)
• Antiepiléticos (aumento do efeito)
o Ligação à albumina plasmática
• Digoxina (aumento do efeito)
o Aumento da concentração de digoxina.
• Fenitoína, metotrexato (aumento do efeito)
o Ligação à albumina plasmática
• Diuréticos e anti-hipertensores (diminuição do efeito)
o Inibição das prostaglandinas renais.

25
 Farmacologia
Ibuprofeno:

• Indicações terapêuticas:
o Analgésico
o Anti-pirético
o Anti-inflamatório
o Dismenoreia primária

Indicação Dose/intervalo
Adulto DOR E FEBRE 200-400 mg/6-8h

INFLAMAÇÃO 400-800 mg/6-8h

Criança DOR E FEBRE 5-10mg/kg; 6-6h (máx 40 mg/kg/dia)

INFLAMAÇÃO 20-40mg/kg/dia; 6-8h

Efeitos adversos:

• Efeitos gastrointestinais menores que do ácido acetilsalicílico:

• Rash
• Cefaleias
• Tonturas
• Alterações da visão (COX-1 e COX-2 estão envolvidas na regulação do fluxo sanguíneo da retina, ao serem inibidas
levam a uma perturbação aguda ou temporária de visão):
o Visão turva
o Escotomas e/ou alteração da visão cromática
o Secura dos olhos
o Diplopia
o Fotofobia

Naproxeno:

• Indicações terapêuticas: artrite reumatoide juvenil, osteoartrite, espondilite anquilosante, dismenoreia primária,
tendinite, bursite, gota aguda.

Farmacocinética

• Efeitos adversos:
o Efeitos consistentes com os outros anti-inflamatórios não esteróides
o Efeitos gastrointestinais
o Tonturas, cefaleias, vertigens
o Prurido
o Diaforese

Diclofenac:

• Indicações terapêuticas: Potente anti-inflamatório que também inibe a lipoxigenase (diminui a síntese de
leucotrienos); Inflamação crónica: artrite reumatóide, etc.

Farmacocinética:

• Efeitos adversos:
o Efeitos GI
o Aumento das transaminases hepáticas

26
 Farmacologia
Piroxicam (Oxicams):

• Utilizações terapêuticas: Antiartritico de elevada eficácia

Farmacocinética:

• Reações adversas:
o Menor incidência de efeitos gastrointestinais
o Cefaleias
o Tonturas
o Rash

*Potente inibidor, síntese de prostaglandinas, inibe agregação neutrófilos, também inibe lipoxigenase (diminuição dos
leucotrienos)

Indometacina:

• Utilizações terapêuticas: Artrite gotosa aguda; Artrite reumatóide; Espondilite anquilosante; Inflamações extra-
articulares (ex: pericardite)

Farmacocinética:

• Efeitos adversos:
o Aumento dos efeitos adversos quando comparado com outros AINEs (30-50%)
o Gastrointestinais (epigastralgia, náuseas, dor abdominal, diarreia, ulceração, hemorragia, pancreatite)
o Cefaleia, tonturas, confusão, depressão
o Alterações hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, anemia aplásica).

*Potente inibidor síntese de prostaglandinas, inibe agregação neutrófilos, também inibe lipoxigenase (diminuição dos
leucotrienos)

Nimesulide:

• Indicações terapêuticas: Potente anti-inflamatório indicado para dor aguda e dismenorreia primária

Farmacocinética:

• Efeitos adversos:
o Efeitos GI comuns aos AINEs
o Efeitos cutâneos (diaforese, Rash, prurido, eritema, rubor)
o Efeitos no SNC
o Hepatotoxicidade (Não aconselhado para terapêuticas prolongadas).

Celecoxib (Inibidores seletivos COX-2):

• Indicações terapêuticas: Osteoartrite, artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, espondilose anquilosante, e
dismenorreia primária.

Farmacocinética:

• Efeitos adversos:
o Risco de enfarte do miocárdio e trombose (relacionado com a dose, duração do tratamento e risco pré-
existente de doença cardiovascular) (ocorre devido à inibição da produção de prostaglandinas no rim, e
consequente hipertensão e edema (retenção de Na+ e K+)).
o Diminuição da densidade óssea
o Menor incidência de efeitos gastrointestinais
o Não interferem com a agregação plaquetar
• Contraindicações:
o Não administrar a pessoas alérgicas às sulfonamidas.

27
 Farmacologia
*<< efeitos GI (náuseas, dispepsia)

*Não interferem com agregação plaquetar.

Paracetamol:

• O paracetamol aumenta o limiar do estímulo doloroso, apresentando um efeito analgésico na dor com várias
etiologias.
• É bem tolerado, no entanto a sobredosagem pode levar a danos hepáticos graves
• Dose terapêutica:
o Adultos: 500-1000 mg oral, 4-6 h Máximo: 4 g/dia
o Crianças: 10-15mg/Kg/dose, 4-6h Máximo: 80mg/Kg/dia para crianças com <37kg).

Mecanismo de ação:

• Inibidor não seletivo das cicloxigenases.

• Atua no local peróxido da enzima sendo assim distinto dos outros AINES.
• A presença de altas concentrações de peróxido que ocorre nos locais de inflamação inibem a sua ligação à
cicloxigenase, e assim inibem a sua atividade anti-inflamatória.

Farmacocinética:

• Nota: As crianças possuem menor capacidade de glucuronidação

Metabolização:

Efeitos adversos:

• Doses terapêuticas não apresentam efeitos clinicamente relevantes a nível cardiovascular, respiratório, plaquetar
ou coagulatório.
• Os efeitos adversos gastrointestinais são menos frequentes que com os outros AINES
• Rash e outras reações alérgicas ocorrem ocasionalmente mas são mais graves que com os outros AINES e podem
ser acompanhadas de febre e lesões na mucosa.
• Doentes com hipersensibilidade aos salícilatos raramente exibem sensibilidade ao paracetamol.
• O efeito adverso mais grave resulta da intoxicação de paracetamol é a necrose hepática.

28
 Farmacologia
• Nos adultos a hepatotoxicidade ocorre após ingestão de uma dose única de 10-15g (150-250mg/kg), 20-25 g são
potencialmente fatais.
• Interagem com o álcool que leva à depleção de GSH, induzindo toxicidade pelo paracetamol mesmo quando em doses
terapêuticas

Hepatotoxicidade:

• Aumento das transaminases hepáticas ocorre 12-36h após ingestão

• Os sintomas de toxicidade aguda ocorrem nos primeiros 2 dias:
o Náuseas, dor abdominal, anorexia
• Sintomas de hepatotoxicidade ocorrem 2-4 dias após a ingestão:
o Dor subcostal direita
o Hepatomegália
o Ictrícia
o Coagulopatias
• Nos casos não fatais as lesões hepáticas ser normalmente reversíveis após algumas semanas ou meses.
• Tratamento:
o Administração de carvão ativado que diminui a absorção do paracetamol de 50 a 90%.
o Administração de N-acetilcisteína que destoxifica o NAPQI, conjugando-se diretamente com ele e
funcionando como substituto da GSH.
• Tratamento intensivo:
o Tratamento dos sintomas de falha hepática e renal.
o Intubação se necessário por prostração.
o Monitorização dos níveis plasmáticos de glucose.
o Falência hepática fulminante é uma indicação para transplante hepático.

Farmacocinética de alguns medicamentos:

Absorção Distribuição Metabolização Eliminação

Cicloxigenases • Boa absorção • Elevada ligação às proteínas • Hepática. • Renal
gastrointestinal plasmáticas (albumin)
• Elevada concentração no
líquido sinovial.
Ácido • Rapidamente absorvido • Elevada ligação proteínas • Hepática • Renal
acetilsalicílico a nível gástrico e plasmáticas
duodenal
• Taxa de absorção
elevada
• t1/2: 2-4,5h
• pico plasmático
Ibuprofeno • Absorvido rapidamente • Extensa ligação às proteínas • Hepática • Excreção renal
a nível gastrointestinal plasmáticas (90-99%) dos metabolitos
• Pico plasmático: 1-2 h • Acumula-se no espaço • t1/2: 2 - 4 h
sinovial (adultos), 0.9 -
• Atravessa a placenta 2.3 h (crianças)
23 -75 h
(prematuros)
Naproxeno • Absorvido na totalidade • Extensa ligação proteínas • Hepática • Renal
após administração oral plasmáticas (99%) • t1/2: 9 - 25 h
(dependendo da
idade, devendo
no idoso ser
administrado em
doses mais
baixas).
Diclofenac • Pico plasmático: 1h • Elevada ligação às proteínas • Hepática • t1/2: 1.2-2h
• Efeito de primeira plasmáticas
passagem hepática (50 • Acumula-se no líquido sinovial
%)

29
 Farmacologia
Piroxicam • Pico plasmático: 4 - 5 h e • Ligação às proteínas • Hepática • t1/2: 42 -72h
12 - 14 h (devido a plasmáticas elevada (99%) • Excretado no
reciclagem biliar) leite
Indometacina • Pico plasmático: 1-2h • Elevada ligação as proteínas • O-desmetilação •
plasmáticas (99%) (50%)
Nimesulide • Absorvido rapidamente • Elevada ligação as proteínas • Hepática • Renal (+/- ½: 2-
no trato gastrointestinal plasmáticas (99%) 5,5h
• Pico plasmático: 1-3h
Celecoxib • Absorvido rapidamente • Elevada ligação às proteínas • Hepática • Renal (+/- ½: 2-
no trato gastrointestinal plasmáticas (97%) 11.2h
• Pico plasmático: 3h
Paracetamol • Absorção • Distribui-se de forma uniforme • Principalmente
gastrointestinal rápida e por todos os líquidos metabolizado
quase completa corporais por conjunção
• Efeito de 1ª passagem: • Volume de distribuição: 1 L/kg hepática
20%
• Pico plasmático: 30-
60min
• Tempo de semi-vida: 2-
3h
Corticosteroides: glucocorticoides e mineralocorticoides:

• AINEs:
o Inibem COX (1, 2, 1+2)
o Inibem a síntese de PG e TX
• Anti-leucotrienos:
o Inibem lipoxigenase (zileuton)
o Bloqueiam os recept dos LT (montelukast, zafirlukast)
• Corticosteróides:
o Inibem fosfolipase A2:
o Inibem síntese de PG, TX e LT.

Glucocorticóides:

• Os glucocorticóides e mineralocorticóides utilizados na terapêutica medicamentosa são corticosteróides sintéticos.

• Estes mimetizam a ação dos corticosteróides endógenos e são importantes no tratamento de vários estados
inflamatórios, imunológicos e hematológicos, entre outros.

30
 Farmacologia
Biossíntese de hormonas adrenocorticais:

Mecanismo de ação:

1. Atravessam a membrana celular.

2. Ligam-se e ativam recetores específicos no citoplasma.
3. Os recetores sofrem modificações conformacionais e expõem um domínio de ligação ao DNA.
4. O complexo ligando-recetor migra para o núcleo e interage com locais específicos do DNA.
5. Aumenta (induz) ou diminui (inibe) a transcrição de genes específicos.
6. Estas alterações na transcrição levam a alterações (aumento ou diminuição) da síntese proteica.
• Induzem a formação de:
o Anexina1, responsável pela:
▪ Inibição direta da PLA2 (reduz a produção de PG, TX e LT)
▪ Inibição da COX-2
▪ Diminuição a saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos.
• Induzem a formação de: Anexina1, responsável pela:
o Inibição direta da PLA2 (reduz a produção de PG, TX e LT)
o Inibição da COX-2
o Diminuição a saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos
• Inibem a transcrição de:
o COX2
o NO sintetase
o Citocinas inflamatórias (IL-1 thru IL-6, IL-8, IL-10, IL-13, GM-CSF, TNF-α, Interferon-γ)
o Enzimas proteolíticas (lisossomas)
o Moléculas de adesão celular.

Genómicos Não-genómicos

Lento; Rápido;
Várias horas; Alguns minutos;
Ativação de genes; Interferência com a fluidez
Aumento síntese de das membranas celulares;
proteínas anti-
inflamatórias;
31
 Farmacologia
Repressão de genes Ativação de recetores
pró-inflamatórios membranares (GR, GABA A,
(citosinas, moléculas de etc,);
adesão, enzimas);
Efeitos dos corticosteróides:

Diminuição da saída de neutrófilos dos vasos Diminuição da resposta inflamatória

sanguíneos
Diminuição da formação de prostaglandinas e Diminuição da resposta inflamatória (menor
leucotrienos vasodilatação, permeabilidade);
Diminuição da resposta dolorosa (menor
estimulação dos nociceptores)

Diminuição da produção de oxido nítrico Diminuição da vasodilatação

Diminuição da ação dos linfócitos T Diminuição da resposta imunitária

Diminuição da libertação de histamina dos basófilos Diminuição da reação alérgica

e mastócitos (inibição da IGE)
Funções biológicas:

• Glucocorticóides:
o Ação anti-inflamatória
o Metabolismo dos hidratos de carbono
o Metabolismo das proteínas
o Metabolismo dos lípidos
o Manutenção da pressão arterial
o Efeitos no stress
• Mineralocorticóides:
o Controlo da pressão arterial
o Níveis de potássio sanguíneo
o pH do sangue
o Reabsorção de sódio e água no rim

Aplicações clínicas:

• Imunomoduladores
• Anti-inflamatórios
• Terapia substitutiva (disfunção adrenal)

Reumatologia Artrite reumatoide, dermatopolimioste, lúpus

eritematose, vasculites, artrites cronicas da
infância, cardite reumática, polimialgia reumática,
reumatismos extra-articulares.
Neurologia Esclerose múltipla, edema cerebral, miastenia
gravis, coreia, doenças tumorais ou metastáticas,
neurites
Pneumologia Asma, bronquite, bronquiolite, aspergilose pulmonar,
hemossiderose, sarcoidose.
Alergia/imunologia Rinite, anafilaxia, urticaria, dermatites, edema
angioneurótico, reações medicamentosas
Endocrinologia Insuficiência adrenal, hiperplasia adrenal congénita,
crie tireotóxica, tireoidite subaguda, hipoglicemias,
hipercalcemias.
Hematologia Purpura trombocitopénica idiopática, anemia
hemolítica auto-imune, anemia aplástica,

32
 Farmacologia
neutropenia auto-imune, trombocitopenia, reações
transfusionais.
Oncologia Linfomas, leucemias.
Gastroenterologia Doenças inflamatórias intestinais, algumas
hepatopatias.
Infetologia Meningite, tuberculose, sepses.
Nefrologia Nefrite
Cardiovascular Cardite reumática, miocardite, pericardite,
hemangioma, choque hemodinâmico, choque
endotóxico.
Dermatologia Eczema, dermatite, neurodermite, pênfigo, alopecia
areata, líquen plano, micose fungóide, necrose
epidérmica tóxica, psoríase, lúpus discóide,
granuloma anular.
Otorrinolaringologia Rinite, otite, sinusite, epiglotite, laringite, estenose
traqueal, polipose.
Obstetrícia Prevenção da síndrome do desconforto respiratório
do recém-nascido.
Utilizações terapêuticas:

• Terapia anti-inflamatória e imunossupressora:

o Asma
o Topicamente, em condições inflamatórias da pele, olhos, ouvidos e nariz (ex: eczema, conjuntivite, rinite
alérgica)
o Doenças auto-imunes e inflamatórias (ex: artrite reumatóide, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica
idiopática)
o Prevenção da rejeição após transplante de órgãos
• Terapêutica endócrina substitutiva:
o Insuficiência da supra-renal (p. ex. doença de Addison)
o Tumores de supra-renal
• Doenças infeciosas:
o Reduzir o processo inflamatório (ex: meningites)
• Alergologia:
o Rinite alérgica
o Urticária
o Dermatite de contacto
o Reações alérgicas a fármacos
o Picadas de insetos

Oncologia:

• Em combinação com agentes antineoplásicos no tratamento de neoplasias especifícas (p.ex., doença de Hodgkin,
leucemia linfocítica aguda) - efeitos inibitórios sobre a proliferação de linfócitos.
• Para reduzir o edema cerebral em doentes com tumores cerebrais primários e metastásicos (dexametasona).
• Como componente do tratamento antiemético em combinação com a quimioterapia.
• Neurologia: Diminuição do edema cerebral
• Nenonatologia: Diminuição do síndrome da angústia respiratória do recém-nascido - SARRN ou doença da membrana
hialina (produção insuficiente de surfactante pulmonar, com colapso alveolar), uma vez que estes aumentam a
maturidade pulmonar, aumentam produção de surfactante pulmonar e diminuem o edema pulmonar.

Farmacocinética:

Vias de administração:

• Utilização tópica:

33
 Farmacologia
o Via inalatória (asma, DPCO)
o Via ocular (conjuntivite)
o Via nasal (rinite alérgica)
o Via cutânea (urticária, psoríase, dermatite,...)
o Via intra-articular (inflamações articulares)
• Utilização sistémica:
o Via oral
o Via parentérica.
• Distribuição:
o Elevada ligação à CBG (cortisol binding globulin) ou transcortina (80-90%)
o Baixa ligação à albumina (10%)
o São extremamente lipofílicos entrando por difusão passiva em quase todas as células
• Metabolização:
o Hepática (CYP3A4)
• Excreção:
o Urinária

Efeitos adversos:

• Locais:
o Secura e irritação da mucosa nasal e oral
o Sensação de queimadura da mucosa
o Alteração do paladar e olfato
o Disfonia
o Odinofagia
o Candidíase oral, orofaríngea e esofágica

*A maior parte dos corticosteróides disponíveis no mercado pertencem, nas concentrações mais usadas, ao grupo de
potência moderada.

• Efeitos metabólicos nos hidratos de carbono:

o Hiperglicémia, diabetes, aumento peso
o Diminui uso periférico de glicose
o Aumenta gliconeogénese
o Induzem resistência periférica à insulina
• Efeitos no metabolismo proteico:
o Aumento da proteólise, o que pode levar a atrofia muscular e fraqueza.
• Interferência no metabolismo lipídico: Ativação da lípase – redistribuição da gordura corporal com adiposidade
predominantemente Fácio-escapulo-torácica.
• Alteração do equilíbrio hidroeletrolítico:
o Ação mineralocorticoides
o Aumento de excreção renal de K+ e H+
o Retenção Na+ que pode levar a hipertensão arterial
• Osteoporose:
o Perda Ca++ (↓ absorção GI e ↓ reabsorção renal Ca++ → hipocalcémia → ↑ paratormona →
hiperparatireoidismo secundário → catabolismo ósseo)
o Inibição da transcrição de osteocalcina nos osteoblastos (proteína envolvida na síntese da matriz óssea)
▪ ↑ apoptose dos osteoblastos
▪ ↑ atividade dos osteoclastos
o Nas crianças, em tratamento > 6 meses: atrasos de crescimento
o Diminuição do estrogénios → menor reabsorção óssea
• Supressão da resposta a infeções:
o Aumento da suscetibilidade a infeções:
▪ ↓ saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos
34
 Farmacologia
▪ ↓ transcrição de genes dos fatores de adesão celular
▪ ↓ atividade neutrófilos e macrófagos
▪ ↓ ação linfócitos T
o Atraso processos cicatrização (↓ produção de colagénio).
• Efeitos adversos cutâneos:
o GC → inibem os fibroblastos → < colagénio e tecido conjuntivo
o Adelgaçamento da pele
o Atrofia
o Fácil formação de equimoses
o Estrias e má cicatrização das feridas

*A telangiectasia é uma modificação da rede capilar que associa multiplicação, anomalia de estrutura e dilatação dos
vasos.

• HTA:
o Retenção Na+ e aumento V plasmático
o ↑ resposta à angiotensina II e catecolaminas.
• Glaucoma, cataratas.
• Sistema nervoso central:
o Euforia, psicose, insónia
o Quadros convulsivos, simulando pseudotumor cerebral e alterações do humor (altas doses por tempo
prolongado)
• Efeitos gastrointestinais:
o Úlcera péptica
o Hemorragia digestiva (> se outros fatores de risco: AINEs, AC, idosos...)
• Efeitos hematológicos:
o Diminuição do nº de linfócitos, eosinófilos, monócitos e basófilos.
• Insuficiência suprarrenal aguda:
o Supressão eixo hipotálamo-hipófise anterior-suprarrenal.
o Tratamentos > a 2 semanas:
▪ Efeitos de feedback negativo: administração de glicocorticoides exógenos ↓ a secreção de CRH e
ACTH
→ inibe secreção glicocorticoides endógenos
→ atrofia córtex suprarrenal.
• Supressão síntese e secreção de gonadotrofinas:
o Hipogonadismo
o Anovulação, Oligomenorreia
• Síndrome de Cushing iatrogénico:
o Exposição a elevadas concs. de glicocorticoides

Sistemas Efeitos adversos Cuidado

Endócrino Hipercortisolismo secundário Associado ao uso de longo prazo,
insuficiência adrenal. mesmo em dosagens mais baixas.
Dificuldades menstruais,
incluindo amenorreia e
sangramento pós-menopausa.
Contraindicações:

• HTA
• Insuficiência cardíaca congestiva
• Insuficiência renal
• Osteoporose
• Epilepsia mal controlada
• Úlcera GI
35
 Farmacologia
• Estados de infeção
• Diabetes (CI relativa)

Profilaxia às reações adversas:

• Administrar a dose mínima necessária

• Proteção gástrica
• Eventual cobertura antimicrobiana
• Descontinuação terapêutica lenta (em
administrações prolongadas)
• Administrar os corticosteróides no
pico de libertação fisiológica de
cortisol (< 10 a.m.)

Interações:

Fármaco Interação Consequência

Fenitoina, barbitúricos, Aceleram o metabolismo hepático Podem diminuir o efeito farmacológico.
carbamazepina, rifampicina. dos GC (indutores metabólicos).
Antiácidos. Diminuição da biodisponibilidade Podem diminuir o efeito farmacológico.
dos GC.
Insulina, hipoglicemiantes orais, Têm as suas necessidades Alterações da glicemia, pressão
anti-hipertensivos, medicações aumentadas pelos GC arterial, pressão intraocular.
para glaucoma, hipnóticos,
antidepressivos.
Digitálicos (na hipocalemia). GC podem facilitar a toxicidade Pode haver acentuação da toxicidade
associada á hipocalemia. digital devido á alteração eletrolítica.
Estrogénios e contracetivos. Aumentam a meia-vida dos GC. Aumento do efeito farmacológico.
Anti-inflamatórios não esteroides Aumento da incidência de Aumento da incidência de úlcera.
alterações gastrintestinais.
Vacinas e toxoides. Atenuam a resposta. Potencialização da replicação dos
microrganismos em vacina de vírus
vivos.
Diuréticos depletadores de Acentuação da hipocalemia. Repercussão clínica devido á
potássio. hipocalemia.
Ciclosporina Inibição da metabolização da > níveis séricos ciclosporina e > risco de
ciclosporina pelo GC. efeitos adversos/tóxicos.
Macrólidos e anti-fúngicos Inibidores enzimáticos. > risco de efeitos adversos pelo GC.
azólicos.
Mineralocorticóides:

• Utilizações terapêuticas:
o Terapia de reposição (Fludrocortisona)
• Nota: a aldosterona não se usa na terapêutica pela curta duração de ação (t1/2 de 15 min vs 18-36h)
• Mecanismo de ação:
o Aumentam a reabsorção de Na+ e H2O nos túbulos distais do rim
o Aumentam a excreção de K+
• Efeitos adversos:
o Podem induzir hipertensão arterial e edemas.

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 Farmacologia
Fármacos que atuam ao nível de alergias:
• Anti-histamínicos: Histamina:
o É uma molécula hidrofílica que contêm um anel imidazólico e um grupo amina ligado por um grupo etileno;
o Atua em quatro classes de recetores, designados H1, H2, H3, e H4, todos ligados a proteínas G (G-protein
coupled receptors (GPCR));
o A resposta destes recetores é ativada ou inibida de forma diferencial por análogos da histamina ou por
antagonistas específicos, respetivamente;
o A histamina encontra-se em quase todos os tecidos nos mamíferos;
o As concentrações de histamina no plasma e outros fluídos é normalmente muito baixa, no entanto é
significativamente alta no líquido cefalorraquidiano;
o A concentração de histamina é particularmente elevada nos tecidos que contêm um elevado número de
mastócitos, como a pele, mucosa brônquica e mucosa intestinal;
o A histamina é sintetizada a partir do aminoácido histidina, após a sua descarboxilação pela L-histidina
descarboxílase.

Metabolização:

• A histamina é metalizada por duas vias:

o Metilação do anel, seguido por desaminação oxidativa (via predominante);
o Desaminação oxidativa seguida de conjugação com ribose (via secundária);

Armazenamento:

• A histamina é normalmente armazenada nos grânulos secretários dos mastócitos e basófilos, onde se encontra
carregada positivamente e complexada com grupos carregados negativos dos outros constituintes dos grânulos
(proteases, heparina, proteoglicanos, etc.);
• Nestas células a histamina é armazenada durante longos períodos, pelo que o seu turnover é lento;

Libertação:

• A histamina é libertada dos grânulos como resultado da interação de antigénios com anticorpos IgE existentes na
superfície celular dos mastócitos;
• Adicionalmente, a libertação de histamina pelos mastócitos, pode ocorrer também por lesão mecânica.

Resposta alérgica:

• As células responsáveis pelas respostas de hipersensibilidade são os mastócitos e os basófilos, que produzem
anticorpos IgE, que se ligam à porção externa da membrana celular via recetores FC;
• Quando ocorre a ligação de um antigénio, o recetor é ativado, ativando tirosina cinases, que subsequentemente
catalisam a fosforilação de vários substratos proteicos;
• Estes eventos levam à exocitose do conteúdo dos grânulos secretórios que contêm histamina, assim como de outros
compostos, como serotonina, proteases, enzimas lisossómicas, citocinas, proteoglicanos;
• A estimulação deste recetor também ativa a PLA2, responsável pela produção de PG, LT, TX;
• A histamina apresenta um papel central na hipersensibilidade e respostas alérgicas imediatas, quer ao nível dos
brônquios quer ao nível dos vasos sanguíneos;
• A histamina é um quimioatractor dos leucócitos, apresenta um papel importante na regulação da acidez gástrica e
modula a libertação de neurotransmissores;

Resposta a estímulos químicos:

• A histamina é também libertada dos mastócitos após contacto com vários compostos básicos, por interação direta
destes como as proteínas G, ou ativação de um recetor GPCR, chamado MRGRX2, específico dos mastócitos;
• A libertação de histamina é mais provável se estes compostos forem administrados por via intravenosa (ex:
tubocurarina, succinilcolina, morfina, alguns antibióticos, alguns carbohidratos existentes como expansores do
volume plasmático e meios de radiocontraste));
37
 Farmacologia
• Em segundos, a pessoa sente sensação de ardor e comichão, mais marcada nas palmas da mão, cara, coro cabeludo e
orelhas, seguido por uma sensação de calor intenso;
• Ocorre rubor que se espalha rápidamente pelo torso, a pressão arterial diminui, o ritmo cardíaco aumenta, e
normalmente ocorrem cefaleias;
• Após alguns minutos a pressão arterial recupera, e aparecem manchas de urticária na pele;
• Cólicas, náusea, hipersecreção de ácido e broncospasmo moderado também ocorrem frequentemente;
• O efeito é menos intenso após administrações sucessivas, uma vez que os grânulos nos mastócitos ficam depletados
de histamina;

Libertação:

• A histamina é também formada noutras células como as células da epiderme, células enterocromafins da mucosa
gástrica, neurónios do sistema nervoso central e células em tecidos em regeneração ou com em rápido crescimento;
• Nestas células a libertação de histamina contínua, e não é armazenada, pelo que o seu turnover é rápido.
• Células enterocromafins da mucosa gástrica:
o A histamina promove a produção de ácido gástrico, pepsina e factor intrínseco no estômago por interação
com os recetores H2;
o Esta secreção pelas células parietais é adicionalmente estimulada pelo nervo vago e pela hormona entérica
gástrica, embora que a produção gástrica é predominantemente mediada pela histamina;
• Sistema nervoso central:
o Os neurónios que contêm histamina afetam funções homeostáticas e funções superiores no cérebro,
incluindo regulação do ciclo de sono-acordado, ciclo circadiano, ritmo alimentar, imunidade, aprendizagem,
memória, ingestão de líquidos e temperatura corporal;
o Tanto os recetores H1, H2 e H3 como a enzima histidina-descarboxílase encontra-se distribuídos
amplamente, mas não de forma uniforme, pelo sistema nervoso central;
o Os recetores H1 estão normalmente associados a células neuronais e não neuronais, responsáveis pelo
controlo neuroendocrino, comportamental e nutricional, inibindo o apetite e levando estados de alerta;
o Os recetores H2 estão normalmente associados a projeções histaminergicas, sugerindo que mediam muitas
das ações pós-sinápticas da histamina;
o Os recetores H3 encontram-se associados a neurónios pré-sinápticos;
• Patologias:
o Urticaria pigmentosa - os mastócitos agregam-se na camada superficial da pele e. Dão origem a lesões
cutâneas pigmentadas que doem quando pressionadas;
o Mastócitos sistémica - há uma proliferação excessiva de mastócitos por vários órgãos;
o Leucemia mieloide - elevação dos basófilos sanguíneos;
o Tumores carcinoides gástricos - segregam histamina.

*Sintomas: urticária, dermografismo, prurido, cefaleias, fraqueza, hipotensão, rubor facial, diarreia e úlcera péptica.

Distribuição dos recetores:

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 Farmacologia
Agonistas histamínicos:

Efeitos dos agonistas da histamina:

• Cardiovasculares:
o Vasodilatação e diminuição da pressão arterial sistémica:
▪ Ativação da eNOS, e subsequente ação do NO, por ativação do H1;
▪ Estimulação da AMPc-PKA, por ativação do H2;
▪ Nota: Em alguns vasos, ocorre constrição, o que leva a extravasão e edema nos capilares e vénulas
pós-capilares;
o Aumento da permeabilidade capilar:
▪ Ativação do OhoA e ROCK que estimula a maquinaria contrátil dos vasos de pequeno calibre e afeta
as junções interendoteliais;
o Aumento da força de contração cardíaca e aumento do ritmo cardíaco:
▪ Promove o influxo de Ca2+, promove a despolarização do nódulo SA, o que ocorre principalmente
por ativação do H2;
▪ Diminui a condução AV aumentando a automaticidade, o que ocorre principalmente por ativação do
H1;

Efeitos dos agonistas da histamina:

• Músculo liso extravascular:

o Contração:
▪ Por aumento do Ca2+ intracelular por interação com os recetores H1;
o Relaxamento (mais raro):
▪ Por ativação dos recetores H2;
• Terminações nervosas:
o Estimula várias terminações nervosas levando à comichão e vermelhidão, na pele.

Efeitos dos anti-histamínicos H1:

• Músculo liso: Vasodilatação;

• Permeabilidade capilar: Inibem o aumento da permeabilidade capilar e formação de edema;
• Comichão e vermelhidão: Inibem a atividade da histamina nas terminações nervosas;
• Glândulas exócrinas: Os antagonistas não afetam a secreção gástrica diretamente, no entanto alguns antagonistas
apresentam atividade antimuscarinica o que diminui a secreção;
• Mastócitos: Muitos dos antagonistas H1 de segunda geração apresentam efeitos estabilizadores dos mastócitos
levando a uma diminuição da libertação de histamina.

39
 Farmacologia
• Sistema nervoso central:
o Os antagonistas H1 de primeira geração conseguem estimular e deprimir o sistema nervoso central;
o A estimulação dá origem a inquietação, nervosismo e insónias. Esta ocorre também em casos de overdose,
o que pode resultar em convulsões, particularmente em crianças.
o A depressão, dá origem a sonolência e sedação;
• Efeitos anticolinérgicos:
o Muitos antagonistas H1 de primeira geração conseguem inibir a resposta muscarinica colinérgica, sendo
eficazes no combate ao enjoo.

Farmacocinética dos anti-histamínicos H1:

• Os antagonistas H1 são bem absorvidos no trato gastrointestinal;

• Apresentam um pico plasmático ao final de 1-3h;
• Apresentam efeito terapêutico por 4-6h;
• Distribuem-se bem pelo organismo, incluindo CNS (apenas primeira geração, os de segunda geração não, o que diminui
os efeitos no CNS);
• São metalizados no fígado pelo CYP450;

Utilização terapêutica dos anti-histamínicos H1:

• Tratamento de doenças alérgicas:

o Rinite alérgica;
o Urticária aguda ou crónica;
o Conjuntivite alérgica;
o Reações anafiláticas e angioedema severo da laringe;
o Utilizado apenas como coadjuvante da epinefrina.
• Constipação comum:
o Apresentam pouco valor e o efeito de secura da mucosa normalmente procurado na prescrição de anti-
histamínicos de primeira geração pode ser prejudicial, uma vez que induzem sonolência.
• Enjoo de movimento, vertigens e sedação:
o Prevenção do enjoo do movimento;
o Perturbações vestibulares;
o Vertigens;
o Náusea e vómitos decorrentes da quimioterapia:
• Sedação;
• Supressão da libertação de histamina mediada pelo interação IgE-antigénio;

Efeitos adversos dos anti-histamínicos H1:

• Sedação, tonturas, náuseas, vómitos, cansaço, descoordenação, zumbidos, diplopia e visão turva;
• Insónia, tremores, nervosismo, euforia (em vez dos anteriores, apenas em alguns casos, especialmente em crianças
e mulheres de baixo peso);
• Aumento do apetite;
• Secura das mucosas e vias respiratórias • Reações alérgicas em preparações tópicas;
• Hipersensibilidade à luz.

Interações dos anti-histamínicos H1:

• Depressores do sistema nervoso central (sonolência, sedação, depressão respiratória):

o Benzodiazepinas e barbitúricos;
o Neurolépticos e antidepressivos;
o Analgésicos opióides;
o Álcool.
• Anti-histamínicos H2:
o Inibição da secreção ácida do estômago

40
 Farmacologia
o Tratamento de outras doenças gastrointestinais.
• Anti-histamínicos H3:
o Doença de défice de atenção;
o Epilepsia;
o Deficiência cognitiva;
o Esquizofrenia;
o Obesidade;
o Dor neuropatia;
o Alzheimer;
o Promovem o estado de alerta, melhoram a função cognitiva, a memória, a aprendizagem e atenção, reduzem
o apetite.
• Anti-histamínicos H4:
o Doenças inflamatórias;
o Prurido;
o Dor neuropática;
o Mediação da quimiotaxia induzida por histamina, alterações da forma celular, secreção de citoquinas adesão
molecular.

Fármacos que atuam no sistema respiratório (Antiasmáticos, antitússicos e

expetorantes):
Fármacos utilizado no tratamento da asma Fármacos que atuam no sistema respiratório:

• Asma:
o A asma é uma doença crónica inflamatória das vias respiratórias, que normalmente começa cedo na infância
e pode desaparecer na adolescência e reaparecer na idade adulta, não alterando normalmente a sua
severidade ao longo da vida;
o É caracterizada pela ativação de mastócitos, infiltração de eosinófilos, linfócitos do tipo 2 ajudantes TH2
, e linfócitos do tipo 2 inatos ILC2 nas vias respiratórias;
o Esta ativação de mastócitos (por alergénios e estímulos físicos) levam á libertação de histamina, LTD4 e
PGD2 que são mediadores da broncoconstrição, e que adicionalmente provocam extravasão microvascular e
exsudação;
o A inflamação crónica parece ser induzida pelas células dendríticas que regulam os TH2 e que levam à
inflamação eosinófila, assim como à formação de IgE pelos linfócitos.
o O epitélio apresenta um papel importante na libertação de múltiplos fatores inflamatórios e na libertação
de fatores de crescimento na tentativa de reparar danos causados pela inflamação;
o A inflamação crónica pode levar a alterações estruturais das vias aéreas, incluindo um aumento no numero
e tamanho das células do musculo liso das vias aéreas, vasos sanguíneos e células secretoras de muco.
o Hiper reatividade brônquica;
o Edema das vias respiratórias;
o Hipersecreção de muco;
o Dispneia;
o Tosse;
o Sensação de pressão torácica
o Hipertrofia da musculatura lisa;
o Descamação das células epiteliais (por reação inflamatória a estímulos inespecíficos como odores fortes,
frio, poluentes, alérgenos sazonais, ácaros, etc.).

41
 Farmacologia
Tratamento da asma:

Broncodilatadores:

• Levam ao relaxamento do músculo liso das vias aéreas contraídas, levando ao reversão imediata da obstrução das
vias aéreas na asma, adicionalmente também conseguem prevenir broncoconstrição e assim fornecem
broncoprotecção.
• Broncodilatadores;
o Agonistas adrenérgicos β2 (simpaticomiméticos);
o Agentes anticolinérgicos (antagonistas muscarínicos);
o Metilxantinas Broncodilatadores.

Agonistas adrenérgicos β2:

• Os agonistas adrenérgicos β2 administrados por via inalatória são o tratamento de escolha na asma;
• São os broncodilatadores mais eficazes e apresentam efeitos adversos mínimos quando utilizados corretamente;
• A administração sistémica de agonistas β não seletivos, como o isoproterenol (isoprenalina) ou metaproterenol deve
ser apenas realizada como último recurso.

Mecanismo de ação:

• A ligação dos agonistas β2 ao recetor leva à ativação da via da GS-adenilato ciclase-cAMP-PKA, ativando a proteína
cinase A (PKA), o que resulta numa série de eventos fosforilativos, e diminuição da hidrólise do fostatidilinositol
(PI), aumento da atividade da Na+/K+ ATPase e diminuição da atividade da miosina-cinase de cadeia leve (MLCK) o
que leva ao relaxamento do musculo liso das vias aéreas.
• Podem também causar broncodilatação indiretamente ao inibir a libertação de mediadores broncoconstritores de
células inflamatórias e de neurotransmissores broncoconstritores das células nervosas das vias respiratórias:
o Prevenção da libertação de mediadores de mastócitos isolados (recetores β2);
o Prevenção da perfusão microvascular e consequente edema brônquico após exposição a mediadores como a
histamina, LTD4 e PGD2;
o Aumento da secreção de muco pelas glândulas submucosas e do transporte iónico nas células epiteliais das
vias aéreas (aumento da motilidade ciliar e limpeza);
o Redução da neurotransmissão dos nervos colinérgicos das vias aéreas ao inibir a libertação de ACh pelos
recetores pré-sinápticos β2.

Curta duração de ação:

• Albuterol (salbutamol), levalbuterol, metaproterenol, terbutalina, pirbuterol, fenoterol, tulobuterol e rimiterol;

• São hidrofílicos e interagem rapidamente com a porção ativa do recetor, o que explica o rápido início de ação, mas
a sua difusão rápida pelo tecido faz com que o agente seja logo retirado sem sofrer retenção;

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 Farmacologia
• Os agonistas β2 de curta duração de ação são os broncodilatadores mais utilizados e eficazes no tratamento da
asma (tratamento de primeira lina na crise asmática);
• São extremamente eficazes em casos severos agudos de asma;
• Quando inalados apresentam um início de ação rápido;
• Não apresentam efeitos sistémicos significantes;
• São eficazes ao proteger contra vários agentes despoletadores da asma como exercício, ar frio e alergénios;
• Devem ser apenas utilizados em caso de necessidade e não numa base regular (podem levar taquifilaxia e
broncospasmo rebound em caso de suspensão súbita);
• Utilização aumentada indica a necessidade de terapia anti-inflamatória;
• Utilização oral:
o Encontram-se indicados como um broncodilatador adicional;
o Formas de libertação prolongadas estão indicadas para o tratamento da asma nocturna;
o Apresentam um maior risco para efeitos adversos;

Longa duração de ação:

• Salmeterol, formoterol e arformoterol (> 12 h), indacaterol, vilanterol e olodaterol (> 24h));
• São lipofílicos e capazes de interagir com a membrana celular lipídica, o que permite um maior tempo acoplados ao
recetor β-adrenérgico.

Efeitos adversos:

• Os efeitos adversos são dose dependentes e devem-se à estimulação dos recetores β extrapulmonares, não sendo
comuns na administração inalatória, mas muito frequentes com a oral ou intravenosa;
• Comuns:
o Tremor muscular (efeito direto nos recetores β2 do músculo esquelético);
o Taquicardia (efeito direto sobre os recetores β2 atriais, efeito reflexo do aumento da vasodilatação
periférica por meio dos recetores β2);
o Hipocalemia (efeito β2 direto na captação de K + pelo músculo esquelético);
o Agitação, inquietação, nervosismo;
o Hipoxia (↑ da incompatibilidade V / Q devido à reversão da vasoconstrição hipóxiaca pulmonar);
o Efeitos metabólicos (↑ ácidos gordos livres, glicose, lactato, piruvato, insulina) comuns após administração
de doses sistémicas elevadas.
• A longo prazo:
o O uso regular de agonistas β2 inalados encontra-se associada ao aumento da morbidade da asma, existindo
algumas evidências de que podem aumentar a asma induzida por alérgenos e a eosinofilia na expetoração;
o Aumento das mortalidade em doentes a tomar agonistas β2 de longa duração de ação sem corticosteróides,
uma vez que as tomas são mais frequentes se a inflamação não estiver controlada;
• Raros:
o Prolongamento do intervalo QT (arritmias) (salbitamol, salmeterol, terbutalina).

Interações medicamentosas:

• Os agonistas beta 2 devem ser administrados com precaução em doentes medicados com fármacos que
prolongam o intervalo QT, pois a ação dos agonistas adrenérgicos no sistema cardiovascular pode ser
potenciada por estes fármacos:
o Quinidina, Disopiramida, Procainamida (anti-arrítmicos);
o Fenotiazinas;
o Anti-histamínicos H1;
o Antidepressivos tricíclicos
• Beta-bloqueadores:
o Se o doente necessitar de terapêutica simultânea com bloqueadores beta, o fármaco deverá ser
cardiosseletivo, β1 (mas mesmo este tem risco de broncospasmo, especialmente em doentes com
antecedentes de asma);

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 Farmacologia
• Fármacos que aumenta o risco de hipocaliémia:
o Diuréticos não poupadores de K+;
o Xantinas;
o Corticosteróides;
• Salmeterol com inibidores CYP 3A4:
o Eritromicina;
o Cetoconazol, itraconazol,…;
o Antiretrovirais;
o Etc.

Antagonistas colinérgicos muscarínicos:

• Os antagonistas colinérgicos muscarínicos são antagonistas endógenos da ACh nos recetores muscarínicos, que
inibem o efeito broncoconstritor mediado pelo nervo vago da ACh;
• Esta broncoconstrição mediada pela via vagal, pode ser estimulada por vários estímulos, como mecânicos, químicos
ou imunológicos;
• Os antagonista colinérgicos apenas conseguem inibir o efeito broncoconstritor reflexo vagal, não apresentando
efeito ao nível dos mediadores inflamatórios no musculo liso brônquico (leucotrieno e histamina);
• São menos eficazes como broncodilatadores que os agonistas β2, e menos eficientes na proteção brônquica;
• Apresentam um efeito sinérgico com os agonistas β2 no tratamento da asma aguda e crónica, e devem ser
considerados quando o tratamento com agonistas β2 não consegue por si só controlar a asma. • Na DPCO estes
fármacos podem ser tão ou mais eficazes que os agonistas β2, uma vez que apresentam um efeito inibitório no tónus
vagal.
• Antagonistas muscarínicos de longa duração de ação:
o Brometo de ipratropium;
o Brometo de tiotropium (mais seletivo para os recetores M3 e M1);
o Brometo de glicopirronium;
o Brometo de umeclidinium;
o Brometo de aclidinium;

Efeitos adversos:

• Os agentes anticolinérgicos inalados são normalmente bem tolerados, no entanto quando se suspende a terapêutica
existe um pequeno efeito rebound;
• Efeitos sistémicos são pouco comuns em administração inalatória;
• Redução das secreções e muco mais viscoso devido à inibição da secreção de muco colinérgica;
• Pode agravar o glaucoma em doentes idosos, devido ao efeito direto da nebula nos olhos;
• Broncoconstrição paradoxal, pela utilização de antibacterianos no aerossol e possivelmente por bloqueio dos
recetores M2 dos neurónios pré-juncionais das vias respiratórias que normalmente inibem a libertação de ACh;
• Xerostomia que normalmente desaparece com a continuação da terapêutica;
• Retenção urinária em doentes idosos (ocasional).

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 Farmacologia
Metilxantinas:

• As metilxantinas como a teofilina estão

associadas à cafeína que apresentam efeito
broncodilatador, no entanto são menos
eficazes que os agonistas β2 e apresentam
menor efeito anti-inflamatório que os
corticosteróides, pelo que devem ser
reservadas para pessoas que não
respondem ou são intolerantes aos
agonistas β2;
• Teofilina (utilizada desde 1930) /
metilxantina (em sal);
• Sintéticos:
o Enprofilina (mais potente, menos
efeitos tóxicos);
o Doxofilina (perfil de efeitos adversos melhor);

Mecanismo de ação:

• O mecanismo de ação das metilxantinas ainda não está completamente esclarecido, existindo vários mecanismos
propostos:
o Inibição da fosfodiesterase (PDE), que aumenta os níveis de cAMP e GMPc e induzem broncodilação;
o Antagonismo no recetor da adenosina, impedindo o efeito broncoconstritor da adenosina que induz a
libertação de histamina e leucotrienos (o antagonismo dos recetores A1 pode ser responsável por efeitos
adversos sérios como arritmias e convulsões);
o Libertação de Interleucina 10, que é um anti-inflamatório de largo espectro, pensa-se que este efeito é
mediado pela inibição da atividade da PDE;
o Efeitos na transcrição génica, ao impedir a translocação da factor de transcrição pró-inflamatório NF-κB
para o núcleo;
• Aumentam a apoptose celular, revertendo diminuição na apoptose caraterística da asma que leva a uma vida
prolongada dos granulócitos, nos netrófilos pensa-se que este efeito é mediado pelo antagonismo dos recetores da
adenosina A2A, e nos linfócitos T via inibição da PDE;
• Ativação da histona desacetilase, ativando HDAC e favorecendo o efeito anti-inflamatório dos corticosteroides,
este efeito é mediado pela inibição da PI3-Cinase-δ que é ativada pelo stress oxidativo;
• A teofilina apresenta efeito anti-inflamatório ao inibir a resposta tardia a alergénios inalados ao reduzir a
infiltração de eosinófilos e linfócitos CD4 após contacto com o alérgeno;
• Em doentes com DPCO, reduz a o número total e proporção de neutrófilos no muco e a concentração de IL-8 e das
respostas hemotóxicas dos neutrófilos.

Efeitos secundários:

• Os efeitos secundários estão normalmente relacionados com a sua toxicidade por aumento das Cp acima de
15mg/L. • Cefaleias (inibição da PDE4):
o Náuseas e vómitos (inibição da PDE4);
o Desconforto gástrico (inibição da PDE4);
o Diurese (antagonismo do recetor da adenosina A1);
o Perturbações comportamentais (mecanismo desconhecido);
o Arritmias cardíacas (inibição da PDE3, antagonismo do recetor da adenosina A1)
o Ataques epiléticos (antagonismo do recetor da adenosina A1).

45
 Farmacologia
Efeitos tóxicos:

Novos agentes broncodilatadores:

• Novos agentes:
o Sulfato de magnésio
o Efeito broncodilatador ao repor os níveis de Mg+ e reduzir a concentração citosólica de Ca2+ ao nível das
vias respiratórias;
• Ativadores dos canais de potássio:
o Efeito broncodilatador ao abrir os canais ATP-dependentes de K+, levando à hiperpolarização da membrana
e relaxamento do musculo liso das vias respiratórias;
• Análogos do péptidos vasoativo intestinal (VPA):
o Liga-se a GPCRs, VPAC1, VPAC2 estimulando a via da adenilatociclase-cAMP-PKA, e levando a um
relaxamento do musculo liso.
• Anti-inflamatórios:
• Corticosteróides:
• Anti-leucotrienos:
• Anti-inflamatórios:
• Cromonas Anti-inflamatórios:

Antitússicos e expetorantes:

• Epitélio brônquico:
o O epitélio da árvore traqueobrônquica é revestido por secreções fluidas produzidas pelas glândulas
brônquicas;
o Este muco em conjunto com os cílios vibráteis são responsáveis pela proteção brônquica, ao expulsarem
partículas depositadas nos brônquios, levando-as até à glote onde depois são deglutidas;

Tosse:

• Alterações na camada de muco normalmente originam tosse:

o Tosse produtiva: resulta do aumento da produção de muco como tentativa de limpeza da árvore brônquica;
o Tosse seca: resulta da diminuição da produção de muco, o que facilita o contacto dos agressores com as
zonas desencadeadoras da tosse;
• A tosse é um importante mecanismo fisiológico que confere proteção à arvore brônquica, mas pode ser um
sintoma de doença, sendo essencial combater a tosse em:
o Doentes operados;
o Doentes com hérnias;
o Doentes com aneurismas;
o Tosse nocturna intensa que perturba o descanso;

46
 Farmacologia
• O tratamento depende do tipo de tosse:
o Produtiva: utilizar expetorante e mucolíticos (não usar antitússicos);
o Seca: utilizar antitússicos;

Expetoração:

• As secreções brônquicas são constituídas pelo muco produzido nas vias aéreas inferiores, acrescido de:
o Fluidos plasmático e alveolar;
o Detritos celulares;
o Células de descamação;
o Elementos hemáticos, macrófagos;
o Surfactante;
o Produtos da inflamação/infeção (neutrófilos, DNA, filamentos de actina, bactérias, etc.);
• Estes componentes determinam as características físicas do muco (elasticidade e viscosidade);
• A mucosa respiratória, perante uma inflamação sofre:
o Hiperprodução de muco (glicoproteínas);
o Hiperplasia;
o Disfunção ciliar;
• Produtos da inflamação/infeção (neutrófilos, DNA, filamentos de actina, bactérias, etc.):
o Aumentam a deposição no muco;
o Fragmentos de DNA + F-actina, formam polímeros que conferem maior viscosidade ao muco.

Antitússicos:

• Antitússicos de ação central - Estupefacientes:

o Codeína
• Farmacocinética:
o Absorção: Absorvidos por via oral;
o Distribuição: Atravessam a barreira hematoencefálica;
o Metabolização: Metabolização hepática (CYP3A4, CYP2D6*); 10% é desmetilada em morfina; * existem
polimorfismos de metabolização lenta;
o Eliminação: t1/2 = 2 - 4 h;
• Interações:
o Depressores do sistema nervoso central (etanol, ansiolíticos, opióides, etc.);
o Inibidores da CYP2D6 (amiodarona, quinidina, fluoxetina, haloperidol, paroxetina, propafenona, tioridazina,
cimetidina e ritonavir);
• Efeitos adversos:
o Redução da atividade das glândulas da mucosa brônquica;
o Aumento do espessamento das secreções;
o Diminuição da atividade ciliar;
o Depressão respiratória;
o Retenção urinária/obstipação;
47
 Farmacologia
o Dependência/tolerância;
• Dextrometorfano, difenidramina, butamirato, clobutinol, oxolamina:
o Eficácia idêntica aos estupefacientes;
o Menos efeitos adversos que os estupefacientes;
o Mais utilizados;

Antitússicos de ação periférica - Demulcentes:

• Gomas, mucilagens, mel

o Ação mecânica:

Antitússicos de ação periférica - Inibidores do reflexo da tosse:

• Dropropizina, levodropropizina;
• Inibidores dos recetores periféricos do reflexo da tosse;
• Possuem alguma atividade anti-histamínica (útil em tosse alérgica).

Expetorantes:

Expetorantes de ação reflexa:

• Atuam ao irritar as terminações parassimpáticas

gástricas:
o Por via vagal;
o Estimulam o reflexo da tosse;
o Aumentam o volume de secreções
brônquicas, salivares, lacrimais, nasais;
• São irritantes gástricos;
• Provocam vómitos, anorexia, dor estomacal;
• Contra-indicados em doentes com história de
úlcera.

48
 Farmacologia
Expetorantes de ação direta – Estimulantes:

• Essências de Pinheiro, de Mentol , Eucalipto, Limão;

• Estimulam diretamente as células secretoras;
• Efeitos adversos: Náuseas, vómitos; Tonturas; Cefaleias;

Expetorantes mucolíticos:

• Acetilcisteína (Fluimucil®):
o Mucinas do muco respiratório
contêm pontes dissulfureto,
que contribuem para sua
estrutura longa e formação de
gel.
• Acetilcisteína:
o Ação citoprotetora no
aparelho respiratório;
o Possui carácter antioxidante:
▪ Grupo tiol: ação antioxidante;
▪ Substrato para síntese de glutationa (antioxidante);
• Farmacocinética:
o Baixa biodisponibilidade após administração oral;
o Metabolizada a nível intestinal por desacetilação (80%);
o Excreção urinária.
• Efeitos adversos:
o Alterações digestivas (náuseas, vómitos e diarreia);
o Raro: broncospasmo;
o Os mucolíticos, como têm a capacidade de destruir a mucosa gástrica, estão C.I. em casos de úlceras
gastroduodenais.
• Interações:
o Antitússicos;
o Cefalosporinas, sais de metais pesados (ouro, cálcio ou ferro) – formação de quelatos.
• Carbocisteína (Drill Mucolítico®, Mucoral®, Finatux®; Pulmiben®):
o Mucoregulador;
o Altera a composição do muco:
▪ Diminui as fucomucinas;
o Aumenta as sialomucinas:
▪ Estimulam atividade ciliar;
▪ As sialomucinas têm alguma ação anti-inflamatória da mucosa;
▪ Facilita a penetração dos antibióticos (amoxicilina) no muco;
o Os grupos sulfidrilo apenas ficam “expostos” após metabolização, os quais se apresentam bloqueados na
molécula original.
o Farmacocinética:
▪ Boa absorção oral;
▪ t1/2=1.33 h;
49
 Farmacologia
▪ Boa penetração pulmonar;
▪ Metabolização por acetilação, descarboxilação, sulfoxidação:
▪ 30% - 60% excretada inalterada na urina.
• Bromexina (BISSOLVON®, LISOMUCIN ®) Ambroxol (BRONCOLIBER®, DRENOXOL®, BENFLUX®,
MUCOSOLVAN®):
o O ambroxol é um metabolito da Bromexina mas muito mais potente do que esta;
o Libertam enzimas lisossomais das células secretoras de muco, digerindo fibras mucopolissacarídeas.
o Farmacocinética:
▪ Boa absorção via oral;
▪ F=80%;
▪ Acumulação pulmonar (20x > plasma);
▪ t1/2= 7,5 h;
▪ Eliminação urinária, com 2
metabolitos glucuronoconjugados.
• Ambroxol: Também demonstrou efeito anti-
inflamatório: Diminuição libertação de citocinas
(TNF-a (fator de necrose tumoral a), IL-2
(interleucina-2) e IFg (interferon-g)).
•

Questão:

• Uma idosa apresenta tosse noturna persistente. Ela é diabética, sofre de obstipação e está medicada com
ansiolíticos e anti-hipertensores. Seria uma boa opção de tratamento a codeína como antitússico?
o A codeína é um antitússico estupefaciente de ação central, opióides fraco;
o Efeitos adversos dos opióides:
▪ Obstipação;
▪ Depressão do sistema nervoso central;
o Desaconselhada nesta doente uma vez que ela é uma doente idosa, com obstipação, medicada com
depressores do sistema nervoso central.

Fármacos que atuam no sistema cardiovascular:

Hipertensão arterial:

• O diagnóstico da hipertensão arterial é baseado em medidas repetidas e consistentes de pressão sanguínea elevada.
• A hipertensão arterial é um preditor extremamente preciso do risco para das consequências para o doente.
• Uma pressão arterial aumentada, independentemente de ser sistólica ou diastólica, encontra-se associada a danos
em órgãos de elevado débito como os rins, coração e cérebro.
• O risco dos danos a órgãos é proporcional à magnitude da elevação da pressão arterial.
• A hipertensão arterial é na sua maioria das vezes assintomática, até que danos nos órgãos estejam iminentes ou já
tenham acontecido;
• Fatores de risco:
o Raça negra;
o Tabagismo;
o Síndromes metabólicos: Obesidade; Dislipidémias; Diabetes.

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 Farmacologia
o Manifestações de danos em órgãos;
o História familiar de doenças cardiovasculares.
• Resulta de uma combinação de vários fatores, como fatores
genéticos, ambientais, alimentares e stress.
• De causa conhecida, e que pode muitas vezes ser passível de
tratamento cirúrgico definitivo:
o Constrição da artéria renal;
o Coartação da aorta;
o Feocromocitoma;
o Aldostoronismo primário;
o Doença de Cushing.
• A pressão arterial (BP) é diretamente proporcional ao produto fluxo sanguíneo (output cardíaco (CO)) e a resistência
à passagem do sangue pelas arteríolas precapilares (resistência vascular periférica (PVR)): Fármacos que atuam no
sistema cardiovascular; BP = CO × PVR
• A pressão arterial é mantida por regulação constante do output cardíaco e da resistência vascular periférica
exercida nas arteríolas, vénulas pós-capilares e
coração.
• Os rins contribuem para manter a pressão sanguínea
ao regular o volume de fluido intravascular.
• A libertação de substâncias vasoativas pelo epitélio
vascular também pode estar envolvida na regulação da
resistência vascular.
• O baroreflexo é responsável pelos ajustes rápidos à
pressão arterial, como quando há mudanças posturais.
• Ao controlar o volume sanguíneo, o rim é o principal
responsável pelo controle da pressão arterial a longo prazo.
• A redução da pressão de perfusão renal causa redistribuição Intra-renal
do fluxo sanguíneo e aumento da reabsorção de sal e água.
• A diminuição da pressão nas arteríolas renais, bem como a atividade
neural simpática (via β adrenoceptores), estimula a produção de renina,
que aumenta a produção de angiotensina II.
• A angiotensina II causa (1) constrição direta dos vasos de resistência e
(2) estimulação da síntese de aldosterona no córtex adrenal, o que
aumenta a absorção renal de sódio e o volume de sangue intravascular.
• A vasopressina liberada pela glândula pituitária posterior também desempenha um papel na manutenção da pressão
arterial por meio de sua capacidade de regular a reabsorção de água pelo rim.

51
 Farmacologia
Anti-hipertensores:

• Todos os anti-hipertensores atuam num ou mais dos quatro

locais anatómicos descritos na figura, e produzem os seus
efeitos ao interferir com os mecanismos normais de
regulação da pressão sanguínea.
• Diuréticos: reduzem a pressão arterial ao esgotar o sódio
do corpo e reduzir o volume do sangue e talvez por outros
mecanismos.
• Agentes simpaticoplégicos: reduzem a pressão sanguínea
reduzindo a resistência vascular periférica, inibindo a
função cardíaca e aumentando acumulação venosa (os dois
últimos efeitos reduzem o débito cardíaco).
• Vasodilatadores diretos: reduzem a pressão ao relaxar o
músculo liso vascular, dilatando assim os vasos de
resistência e, em vários graus, aumentando a capacitância
também.
• Agentes que bloqueiam a produção ou ação da
angiotensina: reduzem a resistência vascular periférica e
(potencialmente) o volume sanguíneo.

Angina pectoris:

• A angina pectoris é caracterizada por dor no peito causada pela acumulação de metabolitos resultantes de isquemia
miocárdica;
• A causa mais comum de angina é a obstrução ateromatosa dos grandes vasos coronários (doença arterial coronariana
(DAC));
• O desequilíbrio entre a necessidade de oxigénio do coração e o oxigénio fornecido pelos vasos sanguíneos coronários.
• A isquémia resultante com acumulação de metabolitos ácidos geralmente leva à dor.
• Na angina de esforço, o desequilíbrio ocorre quando a necessidade de oxigênio do miocárdio aumenta, principalmente
durante o exercício, e o fluxo sanguíneo coronariano não aumenta proporcionalmente.

Anti-anginosos:

• Vasodilatadores diretos: reduzem a pressão ao relaxar o músculo liso vascular, dilatando assim os vasos de
resistência e, em vários graus, aumentando a capacitância também.
• Bloqueadores β: diminuem o ritmo cardíaco e pressão arterial, diminuindo o consumo de oxigénio pelo miocárdio;
• Bloqueadores dos canais de cálcio: reduzem a resistência vascular, ritmo cardíaco e força de contração cardíaca,
diminuindo o consumo de oxigénio pelo miocárdio

Insuficiência cardíaca:

• A insuficiência cardíaca é uma doença progressiva que se caracteriza por uma redução gradual do desempenho
cardíaco, pontuada em muitos pacientes por episódios de descompensação aguda.
• Embora se acredite que a causa primária da insuficiência cardíaca sistólica inicial resida na maquinaria de
acoplamento excitação-contração do miocárdio, sabe-se que esta condição clínica também envolve muitos outros
processos e órgãos, incluindo o reflexo barorecetores, o sistema nervoso simpático, os rins, a angiotensina II e
outros peptídeos, aldosterona e apoptose de células cardíacas.
• O tratamento é desta forma direcionada para dois objetivos:
o Reduzir os sintomas e desacelerar a progressão tanto quanto possível durante períodos relativamente
estáveis
o Gerenciar episódios agudos de falha descompensada.
• Diuréticos: reduzem a pressão arterial ao esgotar o sódio do corpo e reduzir o volume do sangue e talvez por outros
mecanismos.
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 Farmacologia
• Vasodilatadores diretos: reduzem a pressão ao relaxar o músculo liso vascular, dilatando assim os vasos de
resistência e, em vários graus, aumentando a capacitância também.
• Agentes que bloqueiam a produção ou ação da angiotensina: reduzem a resistência vascular periférica e
(potencialmente) o volume sanguíneo.
• Vasodilatadores diretos: reduzem a pressão ao relaxar o músculo liso vascular, dilatando assim os vasos de
resistência e, em vários graus, aumentando a capacitância também.
• Bloqueadores β: diminuem o ritmo cardíaco e pressão arterial, diminuindo o consumo de oxigénio pelo miocárdio
• Glicosídeos cardíaco: como a digoxina que aumenta a contratibilidade cardíaca.

Tratamento de doenças cardiovasculares:

• Hipertensão arterial:
o Fármacos inibidores da ação do sistema nervoso simpático:
▪ β-bloqueadores;
▪ Agonistas α2;
▪ Bloqueadores α1;
o Modificadores do eixo renina-angiotensina-aldosterona;
o Vasodilatadores diretos;
o Bloqueadores dos canais de cálcio;
o Diuréticos;
• Angina pectoris • β-bloqueadores • Bloqueadores dos canais de cálcio • Vasodilatadores diretos;
• Insuficiência Cardíaca:
o Digitálicos
o Vasodilatadores diretos;
• Arritmias:
o Anti-arrítmicos.

Diuréticos:

Autacoides renais:

• Adenosina:
o A adenosina é libertada em resposta a hipóxia e consumo de ATP.

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 Farmacologia
o No rim esta diminui o fluxo sanguíneo e a taxa de filtração glomerular (TFG), aumenta a reabsorção de Na+
devido à redução do fluxo no córtex e consequentemente na medula
o Antagonistas da adenosina, apresentam efeito diurético, que não leva à depleção de K+.
• Prostaglandinas:
o A PGE2 ao atuar nos recetores EP1, EP3 e possivelmente EP2, diminui a reabsorção de Na+ na porção
ascendente da alça de Henle e o transporte de água mediado por ADH nos túbulos coletores, que contribuem
significativamente para a eficácia diurética dos diuréticos de ansa.
o O bloqueio da síntese de prostaglandinas com AINEs pode, portanto, interferir na atividade diurética de
ansa.
• Péptidos natriuréticos:
o Os peptídeos natriuréticos cardíacos ANP e BNP aumentam a TFG por meio de efeitos no tónus vasomotor
arteriolar glomerular e também exibem atividade diurética.
o O péptido natriurético CNP tem muito pouca atividade diurética.
o Existem apenas três péptidos natriuréticos em uso clínico ou sob investigação: nesiritide (BNP), carperitide
(ANP) e ularitide (sob investigação).

Inibidores da anidrase carbónica:

• Diclorfenamida; Matazolamida;
• A anidrase carbónica está presente em muitos locais do nefrónio, mas a localização predominante dessa enzima são
as células epiteliais do TCP.
• Aqui, catalisa a desidratação de H2CO3 para CO2 na membrana luminal e a rehidratação de CO2 para H2CO3 no
citoplasma.
• Ao bloquear a anidrase carbónica, os inibidores reduzem a reabsorção de NaHCO3 e causam diurese
• Indicações terapêuticas:
o Glaucoma;
o Alcalinização urinária;
o Alcalose metabólica;
o Síndrome de doença aguda da montanha;
o Outras indicações:
▪ Epilepsia (coadjuvantes);
▪ Vazamento do LCR;
▪ Hiperfosfatemia;
▪ Doença de Meniere;
▪ Diabetes insipidus nefrogénico:
▪ Hipertensão idiopática intracraniana:
▪ Síndroma de Kleine-Levin;
• Farmacocinética:
o Bem absorvidos no trato gastrointestinal;
o Pico plasmático: ~ 2 h;
o Tempo de ação: ~ 12h;
o Eliminação pelo túbulo contornado proximal:
• Efeitos adversos:
o Acidose metabólica hiperclorémica;
o Pedras renais;
o Depleção renal de K+;
o Outros efeitos adversos:
▪ Tonturas;
▪ Parestesias;
▪ Hipersensibilidade.

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 Farmacologia
Inibidores do SGLT2:

• Dapagliflozina; Canagliflozina; Empagliflozina; Ipragliflozina;

• Inibem o cotransportador de sódio e glucose 2 e diminuem a reabsorção de glucose e Na+ no TCP, aumentando a
diurese.
• Indicações terapêuticas:
o Diabetes mellitus;
o Não estão indicados como diuréticos;
• Farmacocinética:
o Absorvidos rápidamente no trato gastrointestinal • T1/2: 10-12h (dapaglifozina);
o Metabolização hepática
o Eliminação renal;
• Reações adversas:
o Hipoglicémia;
o Risco aumentado de infeções fúngicas genitais;
o Risco aumentado de infeções urinárias;
• Contraindicações:
o Insuficiência hepática ou renal.

Diuréticos da ansa:

• Furosemida;
• Torasemida;
• Bumetanida:
• Ácido etacrínico;
• Inibem a reabsorção de Na+, K+, e 2CL- ao inibir a NKCC2;
• Aumentam a síntese de prostaglandinas renais (induzem a expressão de COX-2), que aumentam o fluxo sanguíneo
renal;
• Indicações terapêuticas:
o Hipertensão;
o Edema pulmonar;
o Edema periférico:
o Insuficiência cardíaca;
o Hipercalcémia aguda;
o Overdose por aniões;
• Farmacocinética:
o Absorvidos rápidamente no trato gastrointestinal;
o Inicio de ação: 30 m (oral), 5 m (IV);
o Pico plasmático: 2 h;
o Fraca metabolização hepática;
o Eliminação renal por filtração glomerular e secreção tubular ativa.
• Reações adversas:
o Fenómenos de depleção:
▪ Hipocaliémia e consequentemente perturbações cardíacas, e alcalose metabólica:
▪ Hiponatrémia;
▪ Hipomagnesémia;
▪ Desidratação;
o Ototoxicidade;
▪ Dose dependente, reversível, maior no caso de insuficiência renal, ou no caso de ser administrada
conjuntamente com outros fármacos ototóxicos (ex.: aminoglicosídeos);
o Hiperuricémia (hipovolémia -> aumento da reabsorção de ácido úrico);
o Hiperglicémia (Furosemida):
o Alergia cruzada com sulfonamidas:

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 Farmacologia
Diuréticos tiazídicos:

• Clorotiazida;
• Hidroclorotiazida;
• Indapamida;
• Clortalidona;
• Inibem o cotransporte de Na+/Cl-, e assim a sua reabsorção, sendo que o aumento da concentração de Na+ no túbulo
distal aumenta a excreção de K+.
• Indicações terapêuticas:
o Hipertensão;
o Insuficiência cardíaca moderada;
o Nefrolitíases;
o Diabetes insipidus nefrogénico
• Farmacocinética:
o Absorvidos no trato gastrointestinal;
o Duração de ação: 8 - 12h;
• Efeitos adversos:
o Alterações metabólicas:
▪ Hipocaliémia (frequente, mesmo em doses baixas);
▪ Hiponatrémia;
▪ Hipomagnesémia (factor de risco para arritmias, cãibras, fadiga);
▪ Hipercalcémia (diminuição da excreção urinária de cálcio);
o Nervosismo, ansiedade, irritabilidade, agitação;
o Fadiga, fraqueza, cãibras, letargia, parestesias;
o Hiperglicémia (diminuição da concentração de K+ e aumento da diurese -> aumento da glicémia);
o Hiperuricémia (competição com o ácido úrico na secreção ativa no TCP) • Dermatológicos
(fotossensibilidade, Rashes cutâneos);
o Impotência sexual (diminuição do volume plasmático);
o Alergias cruzadas com sulfonamidas.

Diuréticos poupadores de potássio:

• Antagonistas da aldosterona: Espironolactona.

• Não antagonistas da aldosterona: Triantereno e Amilorida
o Atuam ao nível das células do túbulo coletor, impedindo a interação da aldosterona com o seu
recetor (antagonistas da aldosterona) ou ao nível da ATPase de Na+ / K+, o que vai inibir a
reabsorção de Na+.
• Indicações terapêuticas:
o Aldosteronismo;
o Hipocalémia induzida por outros diuréticos
• Farmacocinética:
o Inicio de ação lento
o Duração da ação: 24-48h (Espironolactona), 24 h (Amilorida)
• Efeitos adversos:
o Hipercaliémia (agravada no caso de administração simultânea com β-bloqueadores, iECA e ARA)
o Acidose metabólica hiperclorémica
o Espironolactona: Ginecomastia, impotência sexual (esteróide sintético - antagonista competitivo de
outros esteróides (ex.: testosterona))
o Triantereno: Cálculos renais

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 Farmacologia
Diuréticos osmóticos:

• Manitol: Os diuréticos osmóticos têm o seu principal efeito no túbulo proximal e no porção descendente da ansa
de Henle, onde a presença de um soluto não reabsorvível, como o manitol, impede a absorção normal de água
impondo uma força osmótica de compensação.
• Indicações terapêuticas:
o Redução da pressão intracraniana;
o Redução da pressão intraocular;
• Farmacocinética:
o Não absorvido por via oral (funciona como laxante);
o Eliminado pelo rim;
• Efeitos adversos:
o Expansão do volume extracelular;
o Desidratação;
o Hipercaliémia;
o Hipernatrémia;
o Hiponatremia (insuficiência renal grave);
o Falência renal aguda.

Antagonistas da hormona antidiurética:

• Conivaptan e Tovaptan
• Inibem o efeito da hormona antidiurética (ADH) ao nível dos recetores V2 existentes nas células do túbulo coletor,
reduzindo assim a reabsorção de água, e aumentando a concentração plasmática de Na+.
• Indicações terapêuticas:
o Elevação da hormona antidiurética (ADH);
o Hiponatrémia;
o Insuficiência cardíaca congestiva (Conivaptan);
o Doença policística renal autossómica dominante (Tolvaptan);
• Efeitos adversos:
o Diabetes insípidos nefrogénicos;
o Hipernatrémia;
o Poliúria;
o Xerostomia;
o Sede;
o Falência renal.

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 Farmacologia
Inibidores da ação do sistema nervoso simpático:

• Regulação da pressão arterial:

Bloqueadores-β:

• Pindolol, alprenolol e acebutolol

o Com atividade simpaticomimética intrínseca (agonistas parciais).
o Vantajosos apenas quando há necessidade de beta-bloqueio mas não se deseja uma depressão miocárdica
acentuada.
• Propranolol: Sem atividade simpaticomimética intrínseca.
• Antagonista:
o Diminuição da ação simpática;
o Diminuição da frequência cardíaca.
• Agonista:
o Aumento da atividade simpática;
o Aumento da frequência cardíaca.
• Sempre antagonista:
o Diminuição da ação simpática;
o Diminuição da frequência cardíaca.
• Nota: Se dermos um β bloqueador sem atividade simpaticomimética a um doente com função cardíaca limite,
poderemos levar o doente a um quadro de insuficiência cardíaca.

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 Farmacologia

• Efeitos adversos:
o Cardíacos: Bradicardia, bloqueios AV
o Gastrointestinais: Náuseas, vómitos, alterações do trânsito intestinal, dores abdominais.
o Respiratórios: Broncospasmo (mesmo os cardiosseletivos), especialmente em doentes com antecedentes de
asma brônquica.
o Sistema nervoso central: Depressão, insónia, alucinações.
o Outros: Alterações metabólicas e Impotência sexual.

Bloqueadores α1:

• Doxazosina, Fenoxibenzamina, Fentolamina:

o Efeitos:
▪ Vasodilatação;
▪ Diminuição da resistência vascular periférica

Baroreflexo:

• Neurónios pré-ganglionares do sistema nervoso autónomo (controlo por barorecetores arteriais e cardíacos
(feedback)):
o Permite manter estável pressão arterial;
o Importante no controle a curto prazo da pressão sanguínea;
o Alterações persistentes na pressão sanguínea (maiores do que alguns minutos → ↓ resposta reflexa):
Adaptação do baroreflexo.
• Nota: A atividade do baroreflexo depende do tipo de vasculatura:
o Vasculatura rim: ↑↑↑ sensível ação barorecetores (porque influenciam muito a pressão arterial);
o Vasculatura cutânea: ↓↓ dependente da ação baroreflexo (pq contribui pouco para resistência vascular).
• Comprometimento do baroreflexo:
o Envelhecimento;
o Insuficiência cardíaca;

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 Farmacologia
o Hipertensão arterial (explica pq é que alguns anti-hipertensores são mais eficazes em doentes com HTA
que em normotensos, uma vez que neste caso o baroreflexo iria contrariar o efeito do fármaco, diminuindo
a sua ação, o que não acontece).

Sistema nervoso autónomo e sistema renina-angiotensina-aldosterona -> Resposta SARAA a uma ↓ PA:

Vasodilatadores diretos:

• Produzem relaxamento direto do endotélio vascular;

• ↓ resistência vascular periférica;
• ↓ HTA de qualquer etiologia;
• Efeito não dependente de recetores adrenérgicos, colinérgicos, de histamina, etc.
• Como não inibem atividade SNS → ↓ efeitos adversos.

• Prostaciclina (PGI2) ativa a adenilciclase, levando ao aumento da produção de AMP cíclico (cAMP).
• Óxido nítrico (NO) - predomina nas largas artérias – ativa guanilciclase, produzindo níveis aumentados de GMP
cíclico (cGMP).
• Abertura dos canais de K + nas células musculares lisas vasculares leva à sua hiperpolarização.

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 Farmacologia
• Desvantagens:
o Reflexos SNV e Neuroendócrinos → ↓ ↓ eficácia vasodilatadores.

o VASODILATADORES: Ineficazes em MONOterapia.

Nitratos:

• Relaxam músculo liso dos vasos sanguíneos:

o O recetor de nitrato possui grupos sulfidrilo, que reduzem o nitrato a nitrito inorgânico e óxido nítrico
(NO).
o ↑ óxido nítrico (NO) : ação vasodilatadora.
• Ativação da guanilciclase: ↑GMPc intracelular: relaxamento vascular
• Vasodilatação venosa maior que a vasodilatação arterial
o As artérias cutâneas da face, pescoço e temporais são mais sensíveis → rubor, cefaleias.
• ↓ P enchimento ventricular;
• ↓ débito cardíaco;
• ↓ resistência vascular;
• ↓ PA (compensada por respostas reflexas simpáticas);
• ↓ retorno venoso;
• Efeitos Adversos:
o Cefaleias (desaparece com continuação da terapia);
o Tonturas;
o Hipotensão ortostática;
o Taquicardia reflexa.
• Tolerância (12–24 h):
o Diminuição da formação NO respostas
homeostáticas
o Produção excessiva de superóxido que reage
com NO.
• Sobredosagem:
o Metahemaglobinémia;
o Nitratos – reduzidos → Nitritos;
o Oxidação do Fe da Hg: Fe2+ (ferroso) → Fe3+
(férrico) da Hgb = metaHgb;
o ↓ O2 tecidos
• Farmacocinética:
o Absorção completa mucosa bucal (adm.
sublingual);
o Elevada absorção GI, mas ↑↑ efeito 1ª
passagem (F=10-20%);
o Absorção tópica (“sistemas transdérmicos”);
o Rápido início de ação (sublingual =1-2 min);

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 Farmacologia
o Metabolismo hepático;
• Nota: Nitroprussiato de sódio (I.V.) apenas para URGÊNCIAS HIPERTENSIVAS:
o Administração por perfusão contínua a nível hospitalar, metabolismo liberta cianeto e óxido nítrico. O
cianeto é metabolizado por uma enzima hepática (rodanase) a tiocianato, eliminado lentamente por via renal,
8h (a adm. continuada pode conduzir a envenenamento) - Máx. adm = 72 horas.

Aplicações terapêuticas dos nitratos:

• HTA
• Desordens vasculares periféricas (S. Raynaud - diminuição do fluxo sanguíneo para alguns tecidos ou órgãos: mãos
e pés, orelhas, língua e nariz)
• Doenças coronárias
• Angina pectoris (doença isquémica cardíaca).

Hidralazina:

• Farmacocinética:
o Bem absorvida via oral (65–90%);
o Metabolização hepática: acetilação de 1ª passagem hepática (F=25%), acetiladores rápidos /lentos;
o t1/2=1-3h;
o Duração de ação: 6h;
o Eliminação maioritariamente renal;
o Patologias renais (↑↑↑ efeito hidralazina).
• Efeitos adversos:
o Taquicardia reflexa (resposta ao efeito hipotensor);
o Tonturas;
o Cefaleias;
o Rubor facial;
o Congestão nasal;
o Fadiga.

Nicorandilo:

• Ativação dos canais K+ (efluxo):

o Hiperpolarização celular;
o Relaxamento músculo liso vascular
• Efeitos adversos:
o Hipotensão 1ª dose (vasodilatação potente);
o Palpitações;
o Cefaleias;
o Tonturas;
o Rubor facial;
o Congestão nasal.

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