resumos de

APLICADA À ODONTOLOGIA
Julia Maldonado Garcia | Odontologia | ufsc

23 fev 21
Aula 01 – Introdução à Farmacologia
Prof. Juliano Ferreira
Importância da Farmacologia
A farmacologia é uma importante ferramenta para que o
odontólogo possua abordagens racionais da terapêutica
e do uso seguro de fármacos. Há problemas no uso dos
medicamentos por dentistas, por exemplo, medicamen-
tos prescritos por dentistas e medicamentos que o paci-
ente já utiliza que podem interagir com fármacos que o
dentista prescreve. Assim, a farmacologia é uma ferra-
menta para boas abordagens da terapêutica e para que
possa fazer uso seguro dos fármacos.
Exemplo de notícia: “Mulher de 47 anos morre em con-
sultório odontológico em Betim durante consulta. De
acordo com a PM, a paciente foi anestesiada, se sentiu
mal e morreu logo em seguida”.
Farmacologia
Ramo da medicina que lida com os usos, efeitos e modo
de ação dos fármacos. Assim, pharmacon = fármaco, lo-
gos = estudo. Portanto, farmacologia é o estudo de como
as substâncias químicas interagem com organismos vivos.
Conceito – fármaco, remédio, droga e medicamento
Remédio: qualquer substância/recurso usado para tratar
uma doença ou manter um estado adequado de saúde.
- Medicamentos e fármacos são remédios, mas os remé-
dios não são necessariamente medicamentos e fármacos.
- Exemplos: fisioterapia, massagem, musicoterapias, tera-
pias não farmacológicas que podem ser utilizadas farma-
cologicamente.
Droga: qualquer substância química, de origem sintética
ou natural, que modifica a função fisiológica com inten-
ção benéfica ou diversa.
- Intenção benéfica: terapêutica ou experimental.
- Intenção diversa: recreativa.
- Exemplos: cocaína, pode ser um anestésico local (inten-
ção farmacológica) ou pode ser usada de maneira recre-
ativa, como uma droga.
Fármacos: substância química ativa de constituição defi-
nida usada terapeuticamente como agente preventivo,
curativo ou diagnóstico.
- Possui capacidade de interagir com os receptores para
alterar processos fisiológicos e bioquímicos já existentes,
ou seja, não cria processos novos.
- Exemplos: adrenalina pode causar uma vasoconstrição,
assim, altera o processo fisiológico de contração e relaxa-
mento de vasos. Aspirina (ácido acetilsalicílico) bloqueia
o processo bioquímico de síntese de prostaglandinas.
Medicamento: formulação farmacêutica que contém um
ou mais fármacos administrados com a intenção de pro-
duzir efeito terapêutico.
- Costuma conter excipientes, substâncias inativas que
tornam seu uso mais conveniente.
- Exemplos: comprimidos ou xarope, líquido para produ-
ção de gotas, líquido, creme, gel...
Tipos de medicamentos no mercado
Medicamento de referência: produto inovador registrado
no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e
comercialização no país. A eficácia, a qualidade e a segu-
rança desse medicamento foram comprovadas cientifica-
mente junto ao órgão federal competente.
- No Brasil, registrado na Anvisa.
- Geralmente, o primeiro que foi desenvolvido possui pro-
teção de patente, assim, fica com exclusividade de mer-
cado por alguns anos ou até que seja quebrada a patente.
Medicamento genérico: contém o mesmo fármaco, na
mesma dose e na mesma forma farmacêutica. É adminis-
trado pela mesma via com a mesma indicação de referên-
cia. Apresenta a mesma segurança que o medicamento
de referência podendo ser intercambiável.
- Passa por um teste de bioequivalência que mostra que
ele é tão bom quanto o medicamento de referência.
- A diferença entre um genérico e um de referência é o
preço, os medicamentos de referência tendem a ser mais
caros por serem os primeiros a serem produzidos.
- Embalagem apresente obrigatoriamente tarja genérica.
Medicamento similar: contém o mesmo fármaco, apre-
senta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de
administração, posologia e indicação terapêutica.
- Equivalente ao medicamento registrado no órgão fede-
ral responsável pela vigilância sanitária.
- É equivalente quimicamente, mas pode diferir em carac-
terísticas como tamanho, recipiente, forma do produto,
prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e
veículo.
- Não são obrigatoriamente submetidos a teste de bioe-
quivalência, por conta disso, não se pode garantir a inter-
cambiabilidade como acontece com genéricos.
- É identificado por marca ou ramo comercial.
- Exemplo: Dicoflenato potássio – cataflan.
A sugestão é de, sempre que possível, usar medicamen-
tos genéricos. São mais baratos e intercambiáveis com
medicamentos de referência, já que foram submetidos a
testes de bioequivalência e só diferem em não possuírem
a “marca” dos medicamentos de referência.
Desenvolvimento da Farmacologia
Terapêutica: em 3000 a. C, com o surgimento da terapêu-
tica, poções mágicas e remédios à base de erva eram uti-
lizadas para tratar doenças. Com o passar do tempo, a te-
rapêutica se desdobrou em 3 áreas:
1 Comércio, 1600 d. C, os boticários comercializavam
aquilo que produziam, depois dando origem a indústria
farmacêutica e, posteriormente, aos fármacos sintéticos.
2 Ciências biomédicas, entre 1800 e 1900.
3 Química, por volta de 1800, representou um grande
salto com estudo de produtos naturais, isolamento de
princípios ativos e estudo da estrutura química dos com-
ponentes das plantas, e, posteriormente, com a química
sintética, estruturas elucidadas e caracterizadas permi-
tindo o uso dessas substâncias quimicamente.
Ciências biomédicas, química e a indústria farmacêutica,
juntos à patologia, fisiologia, bioquímica, biologia mole-
cular e mais muitas áreas, deram origem à Farmacologia.
Desenvolvimento dos fármacos
O desenvolvimento dos fármacos passa por um longo pe-
ríodo de várias fases de estudos e testes até a aprovação.
1. Primeiro, há síntese de novos compostos químicos ou
isolamento de compostos já existentes (ex: de plantas).
* Aproximadamente 10 mil substâncias.
2. Testes pré-clínicos: partindo das 10 mil substâncias sin-
tetizadas ou isoladas, algumas passam por testagens pré-
clínicas. Ou seja, são testadas em animais ou em culturas
em células in vitro, em tubos de ensaio.
* Esses testes têm como objetivo observar os efeitos dos
compostos (que anda não são fármacos). Por exemplo,
como interagem com as funções orgânicas, se há alguma
toxicidade, quais os mecanismos de ação.
* Testes em animais: especialmente roedores, cães e ma-
cacos para testagem de toxicidade.
* Dos testes pré-clínicos, apenas cerca de 10 continuam.
3. Teste clínico (fase 1): as substâncias testadas e aprova-
das na última etapa, agora, serão testadas em voluntários
humanos sadios.
* Nessa etapa, são observados os efeitos nas funções cor-
porais, a dosagem e a farmacocinética são definidas.
* Continuam sendo drogas ainda.
4. Teste clínico (fase 2): a substância começa a se tornar
um fármaco. Agora, é testado em pacientes selecionados,
não mais sadios, que apresentem a doença para a qual
quer se indicar esse fármaco.
* Observa-se o efeito sobre a doença, sobre a segurança
desse fármaco e são estabelecidos mais aspectos sobre
dosagem e farmacocinética.
5. Teste clínico (fase 3): os testes são realizados com gru-
pos de pacientes de diferentes centros de pesquisa, em
mais de um hospital, cidade ou clínica. O teste estabelece
uma comparação do tratamento padrão ou placebo com
o novo fármaco, para averiguar se ele é melhor que o pla-
cebo ou que um fármaco já existente no mercado.
6. Aprovação e registro: um dossiê dos resultados de to-
das as fases é enviado para agencia regulatória.
* Aproximadamente 1 fármaco que chega é aprovado.
7. Testes clínicos (fase 4): após aprovação e registro, ini-
cia-se o período de farmacovigilância. Os testes conti-
nuam sendo feitos e observa-se o comportamento e os
efeitos do fármaco em uma grande população.
Todo esse processo de testagem é muito extenso. Da sín-
tese de novos compostos químicos até o teste clínico de
fase 4, demora cerca de 10 anos. É um processo muito
caro e com muitas etapas. Em situações excepcionais,
como por exemplo, a necessidade de uma vacina para
combater uma pandemia (Covid19), há mais investi-
mento e o processo é acelerado, antecipando, até
mesmo, o processo de aprovação e registro pelas agên-
cias regulatórias, assim, o fármaco pode ser desenvolvido
em 3 a 4 anos, ainda um tempo longo.
Fatores entre dose prescrita e efeito dos fármacos
Há muitos aspectos entre a prescrição de uma dose do
fármaco e seu efeito. Por exemplo, o fármaco adequado
pode ter sido prescrito na dose adequada, na posologia
indicada, porém, o paciente pode simplesmente não ter
acesso ao medicamento, seja financeiramente ou pela in-
disponibilidade, assim, a dose prescrita não obtém efeito.
Assim, há um caminho entre dose e efeito:
A dose prescrita de um fármaco adequado requer:
- Acesso ao medicamento.
- Adesão do paciente ao tratamento.

Agora, com a dose administrada, é importante que ela

chegue em uma concentração eficaz no sítio de ação, ou
seja, depende da farmacocinética para que haja ação no
organismo, que haja absorção, distribuição, metabolismo
e excreção adequados.
- Por exemplo, o paracetamol tomado para dor de cabeça
precisa ser absorvido pelo trato gastrointestinal, distribu-
ído para o organismo para, finalmente, chegar às termi-
nações nervosas onde terá seu efeito analgésico.

No sítio de ação, o fármaco deve chegar na concentração

adequada e, a partir disso, depende-se de processos far-
macodinâmicos. Por exemplo, do mecanismo de ação da
droga e dos efeitos bioquímicos e fisiológicos que ela es-
tabelece no organismo. Após todo esse caminho, o fár-
maco tem efeito.

Estudo dirigido
1) Quais as diferenças entre remédios, drogas, fármacos
e medicamentos?

2) Quais as características dos testes pré-clínicos e clíni-

cos (fases 1, 2, 3 e 4)?

23 fev 21
Aula 02 – Farmacocinética
Prof. Helena Iturvides Cimarosti
Farmacocinética
Movimento do fármaco pelo organismo, ou seja, o que o
organismo faz com o fármaco. Resume-se em 4 processos
biológicos principais que afetam a quantidade de fármaco
que deverá ser ministrada, o A D M E, que se resume em:
1. Absorção.
2. Distribuição.
3. Metabolismo/biotransformação.
4. Eliminação/excreção.
Absorção
Consiste no transporte do fármaco do local de adminis-
tração (depende da via) até a corrente sanguínea. Esse
processo biológico é afetado por alguns fatores como:
- Membranas celulares/membranas biológicas.
- pH no local da absorção e ionização do fármaco (pKa).
- Área de superfície do local.
- Forma farmacêutica.
* pKa é a constante de ionização. O pKa de um fármaco
consiste no valor do pH em que metade do fármaco en-
contra-se em sua forma ionizada e a outra metade encon-
tra-se na forma não-ionizada.
Como os fármacos atravessam membranas?
A membranas células são bicamadas lipídicas que sepa-
ram os meios extra e intracelular, a propriedade de cada
fármaco determina como pode atravessar a membrana:
- Fármacos lipossolúveis, moléculas apolares, fazem difu-
são através dos lipídios. A velocidade do transporte au-
menta em proporção direta com o gradiente de concen-
tração (ou seja, se há mais moléculas no meio extracelu-
lar, a velocidade para entrada é maior).
- Fármacos hidrossolúveis: difusão por canal aquoso. Isso
acontece desde que esses fármacos hidrossolúveis sejam
moléculas polares e pequenas.
- Fármacos grandes realizam a passagem por transporta-
dores, proteínas nas membranas que ligam meios extra e
intracelular. Esses fármacos, normalmente, são substân-
cias muito grandes ou muito insolúveis nos lipídios (como
os peptídeos, aminoácidos e glicose).
* Os transportadores, ainda, são passíveis de competição.
Assim, é importante atentar-se, por exemplo, para situa-
ções em dois fármacos são administrados ao mesmo
tempo ou, ainda, administração enquanto há alimenta-
ção, já que a quantidade de transportadores é limitada.
pH e ionização (pKa)
No geral, fármacos são ácidos ou bases fracas presentes
em solução sob forma ionizada ou não ionizada. Assim:
- Para ácido fraco, AH ↔ A- + H+.
- Para base fraca, BH+ ↔ B + H+.
A relação entre as duas formas (ionizada e não-ionizada)
é determinada pelo pH no local da absorção e pelo pKa
do fármaco. Por exemplo, em uma via de administração
oral, o trato gastrointestinal apresenta diferentes pH: en-
quanto a cavidade oral é mais básica, o estômago é mais
ácido, e o intestino básico novamente. Assim, deve-se
considerar que:
Para fármacos ácidos:
Meio ácido: menos ionização, mais absorção.
Meio básico: mais ionização, menos absorção.
- Logo, melhor absorção no estômago.
Para fármacos básicos:
Meio ácido: mais ionização, menos absorção.
Meio básico: menos ionização, mais absorção.
- Logo, melhor absorção no intestino.
Exemplificando:
- Aspirina, pKa = 3,5, ácido fraco. Quando o pH é menor
que o pKa, as formas não ionizadas predominam, logo, há
melhor absorção em pH < 3,5 (pH ácido, estômago).
- Lidocaína, pKa = 7,7, base fraca. Quando o pH é maior
que o pKa, as formas não ionizadas predominam, logo, há
melhor absorção em pH > 7,7 (pH básico, intestino).
* Todos os anestésicos locais são bases fracas.
Área de superfície
As vias oral e pulmonar são consideradas vias de extensa
área para absorção de fármacos. O trato gastrointestinal
e pulmões têm grande área de superfície, apresentando
uma extensa área para absorção. Por exemplo, no trato
gastrointestinal, há microvilosidades com a função de au-
mentar a superfície ao longo do intestino.
Exemplificando:
Há fármacos que aceleram ou reduzem o esvaziamento
gástrico afetando a absorção de outros fármacos. Em um
estudo feito com metoclopramida e propantelina, obser-
vou-se que:
- Metoclopramida acelera o esvaziamento gástrico, fa-
zendo com que a absorção do paracetamol seja maior.
- Propantelina reduz o esvaziamento gástrico, fazendo
com que a absorção do paracetamol seja menor.
Principais vias de administração
Via oral
Vantagens:
- Mais comumente utilizada.
- Maior segurança, comodidade e economia.
- Esquemas terapêuticos fáceis de serem cumpridos pelo
paciente, aumentando a adesão ao tratamento.
- Absorção intestinal é favorecida pelas vilosidades em
sua superfície que aumentam a área de absorção.
Desvantagens:
- Possibilidade de irritação da mucosa.
- Incidência do metabolismo de primeira passagem.
- Variação do grau de absorção por conta da alteração no
pH do trato gastrointestinal, alteração na permeabilidade
da membrana intestinal, flutuações na motilidade do
trato, alimento ou outros medicamentos no trato.
Metabolismo de primeira passagem: quando o fármaco
administrado oralmente e, antes de atingir a circulação
sistema, passa pelo fígado, sofre metabolização hepática
que transforma parte do fármaco em um metabólito (di-
ferente do fármaco original) antes de o fármaco atingir a
circulação sistêmica. Alguns fármacos são ativados de
maneira mais acentuada que outros pela passagem pelo
fígado antes de atingir a circulação sistêmica, então,
quando administrado por via oral, sabendo que pode
ocorrer metabolismo de primeira passagem, é necessária
uma dose maior do fármaco para descontar o efeito de
perda gerado pelo metabolismo de primeira passagem.
Via oral Outras vias
TGI Fígado Circulação Órgãos
sistêmica
* DÚVIDA:
Qual o problema do metabolismo de primeira passagem?
Isso sempre acontece? Ou pode acontecer? Se sim, como
sei quando vai acontecer e quando não vai acontecer?
Sim, via oral sempre acontece MPP, mas provavelmente
deve haver algum fármaco que não. Não é um problema,
mas é importante para ajustar a dose do fármaco. Por
exemplo: há diferença de dose entre via oral e intrave-
nosa. Alguns são administrados via oral na forma de pró-
fármaco contando com o MPP do fígado para transformá-
lo em molécula de fármaco ativa como a prednisona
(transformada em prednisolona).
Via sublingual
Via de administração bastante utilizada.
Vantagens:
- Absorção rápida de lipossolúveis que se difundem pela
membrana atingindo diretamente a circulação sistêmica.
- Atinge diretamente a circulação sistêmica.
- Evite metabolismo de primeira passagem.
- Evita influência de pH e alimentos.
Desvantagens:
- Via imprópria para substâncias irritantes ou de sabor de-
sagradável, depende do paladar.
Via intravenosa
Vantagens:
- Obtenção rápida do efeito porque o fármaco atinge di-
retamente a circulação sistêmica, evitando o metabo-
lismo de primeira passagem da via oral.
- Não há a etapa de absorção. O local de administração é
a própria circulação sistêmica.
Desvantagens:
- A superdosagem é mais fácil (por ser direto).
- Infecção por contaminantes (bactérias, fungos, vírus
presentes na agulha ou na seringa).
- Risco de reações anafiláticas.
- Impróprio a solventes oleosos/substâncias insolúveis.
- Risco de embolia.
Via intramuscular
Vantagens:
- Absorção rápida.
- Via adequada para volumes moderados, veículos aquo-
sos, não aquosos e suspensões.
Desvantagens:
- Pode causar dor e lesões cutâneas.
- Aparecimento de processos inflamatórios.
Via inalatória
Vantagens:
- Efeito rápido.
- Efeito local/sistêmico.
Desvantagens:
- Efeito local/sistêmico.
- Dificuldade de estabelecer doses adequadas.
Via tópica
Vantagens:
- Poucos efeitos sistêmicos.
Desvantagens:
- Irritação local.
- Inconveniente.
Via submucosa ou subperióstica
Utilizada para anestésico locais como lidocaína, articaína,
prilocaína, bupivicaína e mepivicaína.
Influência da via na farmacocinética da droga
Observando um gráfico em que:
- Eixo X = tempo.
- Eixo Y = concentração da droga no sangue.
Via intravenosa: no tempo 0, a concentração da droga é
alta porque é colocado diretamente na circulação sistê-
mica. Conforme o tempo passa, a droga é distribuída, me-
tabolizada e eliminada.
Via intramuscular: no tempo 0, a concentração da droga
é baixa até que consiga ultrapassar as membranas das cé-
lulas musculares, assim vai aumentando conforme a
droga atinge a circulação sistêmica. Depois, vai lenta-
mente baixando conforme é distribuída, metabolizada e
excretada.
Via subcutânea: no tempo 0, a concentração é baixa. Au-
menta de forma mais lenta que a via intramuscular por-
que a droga leva mais tempo para atravessar a camada de
gordura subcutânea. Depois, é distribuído, metabolizado
e eliminado.
Via oral: no tempo 0, a concentração é baixa. Como há um
longo caminho até a absorção (cavidade oral, esôfago, es-
tômago e intestino). É uma via mais lenta, depois, a con-
centração baixa conforme há distribuição, metabolização
e eliminação.
Biodisponibilidade
Conceito que diz respeito à fração do fármaco adminis-
trado que alcança a circulação sistêmica na forma quí-
mica e inalterada.
Via intravenosa: a concentração no tempo 0 é de 100%,
afinal, o fármaco entra diretamente na circulação sistê-
mica, pulando a etapa de absorção, e se encontra na
forma química inalterada. Conforme vai sendo distribu-
ído, metabolizado e eliminado, a concentração diminui.
= Maior biodisponibilidade.
Via oral: a concentração no tempo 0 é 0 e aumenta con-
forme ele é absorvido até que chegue na circulação sistê-
mica. Além disso, conforme estudado, há metabolismo de
primeira passagem, então, antes mesmo de chegar à cir-
culação sistêmica, o fármaco é metabolizado no fígado,
logo, sua fração de forma química inalterada que chega à
circulação sistêmica é menor.
= Menor biodisponibilidade.
Comparando as duas vias: o fármaco por via intravenosa
tem mais biodisponibilidade que o fármaco por via oral.
Cálculo de biodisponibilidade: área sobre a curva gráfica.
Distribuição
Após ser absorvido, o fármaco precisa ser distribuído pela
circulação sistêmica. Essa distribuição sofre influência de
determinados fatores como:
- Características físico-químicas do fármaco.
- Fluxo sanguíneo.
- Permeabilidade capilar.
- Ligação a proteínas plasmáticas.
Fluxo sanguíneo
- Alto fluxo: distribuição mais rápida.
Ex: cérebro, coração, rins.
- Baixo fluxo: distribuição mais lenta.
Ex: pele, músculo esquelético, tecido adiposo.
Permeabilidade capilar
Fígado: as células endoteliais do fígado possuem grandes
fendas que permitem ampla passagem do fármaco entre
sangue e interstício hepático.
Cérebro: os capilares hepáticos possuem junções estrei-
tadas em que duas células vizinhas se unem fisicamente
formando uma parede contínua que impede a entrada de
muitos fármacos no cérebro. Por exemplo, o fármaco io-
nizado é barrado, não consegue atravessar essa barreira.
Assim, apenas fármacos lipossolúveis ou aqueles media-
dos por transportadores conseguem atravessar.
- Ex: morfina (lipossolúvel), levodopa (transportadores).
Benzodiazepínicos
Alta ligação com proteínas plasmáticas, molécula bem
grande, não consegue entrar no sistema nervoso central,
por isso a dose precisa bastante elevada, porque apenas
o fármaco livre atravessa a membrana no SNC.
Ligação a proteínas plasmáticas
- Fármacos ácidos: ligação à albumina.
- Fármacos básicos: ligação à alfa-1-glicoproteína ácida.
Quando o fármaco apresenta baixa ligação às proteínas
plasmáticas, o efeito é rápido, mas de baixa duração. Isso
acontece porque o fármaco é rapidamente distribuído,
metabolizado e eliminado. Quando o fármaco apresente
alta ligação às proteínas plasmáticas, o efeito ocorre ape-
nas quando esse fármaco se apresenta de forma livre. As-
sim, como ele se liga, demora mais tempo até que se
solte, seja distribuído, metabolizado e eliminado. Porém,
esse efeito também será prolongado.
Além disso, quando há dois fármacos, o fármaco que pos-
sui mais afinidade com as proteínas plasmáticas acaba se
ligando primeiro às proteínas. Assim, o segundo fármaco,
com menos afinidade, é deslocado e tem efeito antes.
- Anti-inflamatórios.
- Sulfonilureias.
Volume de distribuição
Relação entre a quantidade de fármaco no organismo e
sua concentração no sangue ou plasma.
Classifica-se em:
- Volume de distribuição baixo: droga no espaço vascular.
Efeito rápido, metabolizada e eliminada rapidamente.
- Volume de distribuição alto: distribuída nos tecidos.
Efeito mais lento, precisa sair e ir para a circulação sistê-
mica, metabolizada e eliminada mais lentamente.
Metabolismo e biotransformação
São reações que levam a alterações bioquímicas ou fisio-
lógicas dos fármacos no organismo.
Após ser absorvido, distribuído e ter seu efeito exercido,
o fármaco é metabolizado ou biotransformado. O princi-
pal órgão para esse metabolismo é o fígado, mas pulmão,
rins, intestino e pele também possuem capacidade de
metabolismo moderada, enquanto testículos e adrenal
têm capacidade baixa.
* Recentemente, na Science, um estudo mostrou que a microbi-
ota do trato gastrointestinal também pode metabolizar os fár-
macos. Separando as contribuições do hospedeiro e da microbi-
ota com relação a farmacocinética e toxicidade de drogas, mais
complexo ainda o metabolismo.
O metabolismo ou a biotransformação pode alterar os
fármacos de 4 maneiras importantes:
1. Fármaco ativo > fármaco inativo.
2. Fármaco ativo > metabólito ativo ou tóxico.
Ex: paracetamol convertido em hepatotóxicos.
3. Pró-fármaco inativo > Fármaco ativo.
Ex: Prednisona convertida em prednisolona.
4. Fármaco não-excretável > metabólito excretável.
Ex: Fenitoloína sódica.
* Gestantes e anestésicos locais: a prilocaína, no período
próximo ao final da gestação, potencialmente acarreta ci-
anose por metamoglobinemia em recém-nascidos.
Anestésico local afeta o feto diretamente, quando as con-
centrações são altas na circulação fetal, ou indireta-
mente, quando o tônus muscular uterino é alterado ou o
sistema cardiorrespiratório da mãe é deprimido.
- Para gestantes > lidocaína.
Fases do metabolismo
Fase 1: para tornar o fármaco mais hidrossolúvel. Adição
de grupos funcionais reativos por meio de oxidações, hi-
droxilações, hidrólises, desaminações, desalquilações.
Grupos: -OH, -COOH, -SH, -O- ou NH2.
Fase 2: também para tornar o fármaco mais hidrossolú-
vel. Conjugação da molécula.
Influências
O metabolismo do fármaco sofre interações de:
- Interações medicamentosas.
- Dieta e ambiente (ex: cigarro).
- Doença concomitante (ex: insuficiência hepática/renal).
- Idade, sexo biológico e genética.
* Atenção para idosos e crianças.
Eliminação ou excreção
É a última etapa, ocorre após o metabolismo. Aqui, os rins
são os órgãos que mais participam, mas também há par-
ticipação de outros órgãos.
Eliminação renal
Do fluxo plasmático renal, cerca de 20% sofre filtração
glomerular, ou seja, é filtrado pelo glomérulo. Aqui, os
fármacos que estão ligados a proteínas plasmáticas não
são filtrados, portanto não caminham para excreção.
Meia vida T 1/2
Tempo necessário para que metade da quantidade de fár-
maco seja eliminada do organismo, independe da dose
administrada e determina a duração do efeito e deter-
mina o intervalo entre doses (a posologia, 6 em 6, 12 em
12...).
Concentração plasmática x Tempo: Mesmo fármaco por
via intravenosa quando 100 mg e 50 mg são injetados. O
T1/2 é o mesmo em quantidades diferentes, independe
da quantidade administrada.
Processos do organismo:
- Absorção.
- Distribuição (sozinho ou ligado a proteínas).
- Exerce efeito.
- Metabolizado (principalmente pelo fígado).
- Eliminado (principalmente pelos rins).

Os fármacos livres, caso não sejam hidrossolúveis o sufi-

ciente, são reabsorvidos (passam pela membrana por sua
lipossolubidade). Já os fármacos hidrossolúveis, conti-
nuam a caminho da excreção.

Os 80% que não são filtrados e é transferido para a luz do

túbulo por transportadores por secreção tubular, vão
para a urina e são eliminados. Volume final da urina: 1%
do filtrado.

Assim, temos que:

Filtração glomerular: passagem de água e maioria dos so-
lutos do plasma para a capsula glomerular (20%).
- Fármacos ligados a proteínas não são filtrados.
Reabsorção tubular: reabsorção da maior parte da água e
dos solutos úteis.
- Fármacos lipossolúveis sofrem reabsorção.
Secreção tubular: secreção de substâncias por meio de
transportadores no filtrado que passa pelos túbulos re-
nais (80%).
- A maior parte dos fármacos sofre secreção.

Eliminação biliar
A circulação êntero-hepática cria um reservatório de fár-
maco recirculante que pode representar até 20% do total
do fármaco presente no organismo, prolongando a ação.

Outras formas de eliminação

Fezes, aleitamento materno, suor, saliva.

24 fev 21
Aula 01 – Farmacodinâmica
Prof. Helena Iturvides Cimarosti
Farmacodinâmica
Enquanto a farmacocinética diz respeito a tudo aquilo
que o organismo faz com os fármacos a partir dos quatro
eventos ADME (absorção, distribuição, metabolismo e ex-
creção), a farmacodinâmica se ocupa com a ação dos fár-
macos no organismo, ou seja, o que fazem e como fazem
efeito. Assim, a farmacodinâmica é o estudo dos efeitos
biológicos e fisiológicos dos fármacos bem como seus me-
canismos de ação.
Por exemplo, ao prescrever ibuprofeno para um paciente
com dor de dente, a maioria das pessoas sabe que o
ibuprofeno agirá como anti-inflamatório, antitérmico e
analgésico. O que a farmacodinâmica dirá é como o
ibuprofeno atinge esses efeitos, ou seja, qual o seu meca-
nismo de ação para tal.
Alvos farmacológicos
Para atingirem seus efeitos, os fármacos precisam intera-
gir com alvos farmacológicos. Esses alvos farmacológicos
se dividem em:
1 Alvos farmacológicos proteicos.
- Receptores.
- Enzimas.
- Transportadores.
- Canais iônicos.
2 Alvos farmacológicos não-proteicos.
- DNA. Por exemplo: alguns antibióticos ligam-se direta-
mente ao DNA de bactérias para efeito bactericida.
Exceções: ainda assim, há alguns fármacos que não preci-
sam interagir com nenhum tipo de alvo farmacológico,
seja proteico ou não-proteico. Por exemplo, os antiácidos
agem pela neutralização do suco gástrico, já os diuréticos
e laxantes agem por osmose alterando a composição de
fezes e urinas promovendo a drenagem de água.
Transdução do sinal
A maioria dos fármacos que age se ligando a receptores e
alvos farmacológicos induze seu efeito por meio de trans-
dução de sinal. Ou seja, quando ele se liga ao receptor,
induz a ativação de sistemas efetores intracelulares que
ativam segundos mensageiros amplificando o sinal inicial.
Esses segundos mensageiros, por fim, induzem na célula
uma resposta biológica.
Resposta biológica > efeito do fármaco
Exemplo de caminho da transdução:
Molécula sinalizadora (fármaco) liga-se ao receptor de
membrana que inicia a transdução de sinal por proteínas
e enzimas amplificadoras. A partir daí proteínas cinases
são convocadas e moléculas de segundos mensageiros,
alterando os canais iônicos, induzem o aumento do íon
Ca2+ intracelular. Proteínas fosforiladas e proteínas liga-
das ao cálcio são ativadas gerando uma resposta celular.
Alvos farmacológicos proteicos
Receptores farmacológicos
Receptores farmacológicos são proteínas que possuem
um ou mais sítios que, quando ativados por substâncias
endógenas ou exógenas, são capazes de desencadear
uma resposta fisiológica. Para serem considerados recep-
tores, o nosso organismo precisa produzir moléculas ca-
pazes de ativá-lo. Esses receptores farmacológicos subdi-
videm-se em quatro classes principais.
1 Receptores ionotrópicos: são um grupo de proteínas
transmembrana que formam um canal iônico que,
quando ativadas por ligantes, abrem-se para permitir a
passagem de íons como Na+, K+, Ca2+ e/ou Cl-. Ou seja, for-
mam poros nas membranas.
- Quando um fármaco se liga a um receptor ionotrópico,
ele é ativado e permite a entrada de íons pelo poro que
formou. Os íons, dependendo da carga, induzem a hiper-
polarização ou a despolarização da célula. Essas mudan-
ças, dependendo da célula, induzem uma resposta. Por
exemplo: em uma célula muscular, a hiperpolarização in-
duz o relaxamento, já a despolarização induz a contração.
- Como a ação do receptor envolve apenas a abertura do
canal, a hiperpolarização ou a despolarização e seu efeito
acontecem de modo muito rápido, em milissegundos.
- Exemplo de receptor ionotrópico: receptor nicotínico da
acetilcolina. O Diazepam tem ação sedativa e hipnótica
agindo nesses receptores ionotrópicos.
Funcionamento do receptor ionotrópico tipo GABAa: o
receptor é de cloreto, geralmente mais concentrado no
meio extracelular (logo, com tendência para entrar na cé-
lula), quando duas moléculas do agonista (GABA) se ligam
ao receptor, o canal abre. Quando o canal abre, o cloreto
é induzido a entrar e, por ter uma carga negativa, deixa a
célula ainda mais negativa – há hiperpolarização.
2 Receptores metabotrópicos: são proteínas transmem-
brana que, quando ocupadas pelo ligante, interagem com
uma proteína G que está acoplada a sistemas efetores in-
tracelulares. Ou seja, quando o ligante se acopla ao re-
ceptor, a proteína G age ativando ou desativando os sis-
temas efetores gerando segundos mensageiros e diferen-
tes ativações dentro da célula.
> Também chamados de GPCRs.
- Como envolve mais de um passo – ativação do receptor,
ativação da proteína, ativação de segundos mensageiros
–, a ação daqueles que agem nos receptores metabotró-
picos é um pouco mais lenta em comparação aos ionotró-
picos. Ainda assim, são rápidos e seus efeitos podem ser
observados em segundos.
- Exemplos de fármacos que agem em metabotrópicos:
- Losartana, um anti-hipertensivo.
- Neosoro/nafazolina, para congestão nasal.
- Ranitidina, para gastrite.
Funcionamento do receptor metabotrópico: o receptor é
composto por uma estrutura que cruza a membrana plas-
mática celular 7 vezes e tem o domínio intracelular aco-
plado à proteína G. Essa proteína G, por sua vez, é com-
posta pelas subunidades α, β, γ, sendo a subunidade α
acoplada a uma molécula de GDP (guanina difosfato).
Quando o ligante se acopla ao receptor, há uma mudança
conformacional que faz com que a subunidade α ligada
ao GDP troque-o por GTP. O fosfato é um grupamento
bem volumoso, assim, a chegada de mais um induz a dis-
sociação da subunidade α do dímero formado pelas su-
bunidades β e γ. A partir disso, tanto a subunidade α,
quanto o dímero β-γ podem ter ações em sistemas efeto-
res intracelulares promovendo um efeito.
Após cessado o estímulo, a subunidade α cliva o GTP con-
vertendo-o em um GDP liberando um fosfato. Com um
volume menor, a religação entre α, β e γ é favorecida e a
forma inativa do receptor acoplado à proteína G é rees-
tabelecida.
Principais tipos de proteína G clinicamente relevantes:
- Gs, Gi/0 e Gq.
- Interação c/ os s. efetores adenil ciclase e fosfolipase C.
Subunidade α da Gi e da Gs:
- Enzima alvo: Adenil ciclase.
- Segundos mensageiros: ATP -> AMPc.
- Alvo: PKA.
A adenil ciclase é uma enzima que converte ATP em AMP
cíclico que, por sua vez, irá ativar a proteína cinase de-
pendente de AMP cíclico (PKA). Isso é importante, por
exemplo, para a produção de suco gástrico e para a regu-
lação da função cardíaca.
Gi > ação inibitória na adenil ciclase.
Gs > ação estimulatória na adenil ciclase.
Subunidade α da Gq:
- Enzima alvo: Fosfolipase C.
- Segundos mensageiros: PIP2 -> DAG/IP3.
- Alvo: DAG -> PKC // IP3 -> [Ca+].
A via da fosfolipase C (PLC) cliva um fosfolipídio de mem-
brana PIP2 em dois produtos, o diacilglicerol (DAG) e o IP3.
O IP3 age liberando o cálcio dos estoques intracelulares
fazendo com a que concentração de cálcio aumente den-
tro da célula. O cálcio e o DAG agem ativando a PKC (pro-
teína quinase dependente de cálcio). A PKC fosforila alvos
e é importante para, entre outras coisas, a contração de
músculos lisos.
> PKA e PKC fosforilam vários alvos dentro da célula.
3 Receptores ligados a quinases: são receptores associa-
dos a enzimas nos seus domínios intracelulares e atuam
regulando a transcrição gênica e a síntese proteica.
> Também chamados de receptores catalíticos.
Quando o receptor é ativado, na sua porção intracelular,
induz um processo de fosforilação dele mesmo. Essa fos-
forilação age ativando uma cascata de proteínas que cul-
mina na transcrição de genes e na síntese proteica.
Como a ativação envolve a transcrição e a tradução em
proteínas, o processo é mais demorado. Assim, a ação
desses receptores é vista em horas, são mais lentos que
os receptores metabotrópicos.
Exemplo: receptores de citocinas.
Funcionamento de receptores ligados a quinases: assim
que os agonistas se ligam aos receptores, a dimerização
(união de dois receptores) é induzida e há um processo
de transfosforilação. Ou seja, um receptor começa a fos-
forilar o outro criando resíduos de fosforilação na porção
intracelular dos receptores. Quando ativados, recrutam
proteínas que induzem fatores de transcrição na célula.
4 Receptores intracelulares: são receptores que se encon-
tram no interior da célula. Diferente de outros subgrupos,
eles não estão inclusos na membrana celular, assim, o fár-
maco precisa atravessar a membrana e interagir com o
receptor que se encontra no núcleo ou citoplasma.
Quando o fármaco se liga ao receptor, a transcrição ge-
nética e síntese de proteínas são induzidas. Assim, por ser
um processo mais demorado, o efeito também pode ser
observado a partir de horas ou dias.
Exemplo: corticoides, como a prednisona.
Enzimas
Os fármacos que interagem com as enzimas, geralmente,
levam à diminuição da atividade enzimática.
Classificação:
- Inibidor: quando um fármaco se liga à enzima, impede
que ela produza seus produtos, impede que ela atue.
- Falso substrato: quando um fármaco se ligada à enzima,
induz a produção de um metabólito anômalo que não
apresenta uma função normal.
- Pró-Fármaco: fármacos assim, quando administrados,
não têm ação ou têm ação muito reduzida, assim, quando
se ligam à enzima, induzem a formação de uma forma ati-
vada desse fármaco que, agora, possui ação.
Exemplo: a aspirina, o ácido acetilsalicílico, interage com
duas enzimas, as cicloxigenases 1 e 2 (COX1 e COX2). Es-
sas enzimas, principalmente a COX2, envolvem-se com a
formação de mediadores inflamatórios. Assim, a aspirina
possui capacidade de interagir com a enzima por meio de
uma ligação irreversível impedindo que esses mediadores
sejam formados, ou seja, é um inibidor de COX1 e COX2.
Transportadores
Os transportadores permitem a movimentação de íons e
pequenas moléculas orgânicas através da membrana ce-
lular.
Por exemplo, em um neurônico, há um transportador de
serotonina. Esse transportador é responsável por reesto-
car, recaptar, a serotonina liberada na fenda sináptica de-
pois que ela já agiu na célula pós-sináptica. Os fármacos
como a fluoxetina inibem esse transportador fazendo
com que a serotonina não seja recaptada e se acumule
dentro da fenda sináptica e há efeito antidepressivo.
Canais iônicos
São canais de membrana que se ativam por mecanismos
que independem da ligação de um ligante, diferindo-se
de canais ionotrópicos.
Por exemplo, os canais NaV e CaV.
- Canal iônico para sódio controlado por voltagem.
- Canal iônico para cálcio controlado por voltagem.
Esses dois canais são ativados por mudança de voltagem.
Na conformação fechada, quando há uma despolarização
da célula, ou seja, quando ela fica menos negativa, o canal
é aberto. Porém, caso haja hiperpolarização ou repolari-
zação, o canal é fechado novamente.
Funcionamento dos canais iônicos:
No repouso, a célula é mais negativa no meio intracelular
do que no meio extracelular. Um canal iônico dependente
de voltagem do tipo NaV permite o influxo do sódio.
Quando há despolarização e a célula fica menos negativa,
a abertura do canal é induzida, permitindo o influxo do
sódio (que segue o gradiente de concentração e caminha
do meio extra, onde é mais concentrado, para o meio in-
tracelular). O sódio, por ser um íon de carga positiva, in-
duz a permanência da célula em despolarização.
Um fármaco que atua na abertura de canais iônicos é a
lidocaína. Seu funcionamento como anestésico local
deve-se ao fato de inibir os canais iônicos impedindo a
entrada do sódio cessando a despolarização. Quando
essa despolarização é interrompida, a propagação do es-
tímulo nervoso (que pode ser, por exemplo, de dor) tam-
bém é interrompida e o paciente fica anestesiado.
Interação dos fármacos com seus alvos
Os fármacos, quando vão interagir com os alvos farmaco-
lógicos, por seres substâncias químicas, fazem isso por
meio de ligações químicas:
 Covalentes.
FORÇA DE LIGAÇÃO
 Iônicas (atração eletromagnética).
 Pontes de hidrogênio (interação do H com os
elementos muito eletronegativos).
 Forças de van der Waals (atração eletrostática
entre nuvens de elétrons e núcleos atômicos).
A maioria dos fármacos realiza uma ligação reversível,
agindo por formas de ligações mais fracas, fazendo com
que elas sejam mais dinâmicas (fazem e se desfazem). Po-
rém, como nas enzimas, há fármacos como a aspirina,
que realizam ligações irreversíveis, inutilizando a enzima.
As moléculas que realizam a interação fármaco-receptor,
portanto, podem ser classificadas em:
- Agonistas:
Se liga e ativa ao receptor, gera efeito farmacológico.
- Antagonista competitivo:
Se liga ao mesmo sítio que o agonista, mas não possui ca-
pacidade de ativar o receptor, portanto, não gera efeito
farmacológico mas induz inibição do efeito do agonista.
- Antagonista não-competitivo:
Se ligam a outros sítios de ação do receptor, não se ligam
ao sítio do antagonista, mas induzem inibição do efeito
do agonista.
Agonista
Agente endógeno ou exógeno que interage com um re-
ceptor resultando em resposta biológico, ou seja, um
agente que possui eficácia.
Eficácia: capacidade de gerar resposta biológica. Os ago-
nistas possuem eficácia, logo, possuem capacidade de ati-
var um receptor e induzir um efeito, uma resposta bioló-
gica. A eficácia liga-se diretamente à sua capacidade de
induzir um efeito.
Afinidade: medida de tendência do fármaco de se ligar.
Dado receptor possui uma estrutura com um sítio de liga-
ção para o agonista. Há duas moléculas competindo pelo
sítio de ligação, uma delas, por possuir estrutura mais se-
melhante à estrutura do sítio, liga-se primeiro. Dizemos
que essa molécula possui mais afinidade que a outra.
Gráfico de dose x efeito (%), uma ferramenta farmacodi-
nâmica para avaliar a intensidade da eficácia:
Supondo que os fármacos A e B produziram as curvas des-
tacadas no gráfico, pode-se dizer que:
Agonista total: fármaco A. É o tipo de agonista capaz de
induzir uma resposta plena ao se ligar ao receptor, ou
seja, conforme aumentada a dose do fármaco, o efeito (a
resposta biológica) chega a 100%.
 E máx = 100%.
 Resposta plena.
Agonista parcial: fármaco B. É o tipo de agonista que,
mesmo quando ocupa todos os receptores, não induz um
efeito máximo de 100% mesmo quando aumentada a
dose do fármaco, permanecendo < 100%.
 E máx < 100%.
 Resposta parcial.
Afinidade
A afinidade, ou seja, a capacidade de ligar-se ao receptor
e produzir um efeito biológico, desdobra-se, ainda, em
outros dois conceitos:
Seletividade: é a diferença de atividade que uma molécula
biologicamente ativa possui para dois processos. Ou seja,
o efeito e a interação do fármaco podem ser alterados
conforme a dose dele porque esse fármaco pode interagir
em mais de um receptor.
Por exemplo: dopamina.
- Dose baixa, age só em receptores dopaminérgicos.
- Dose média, age também em α-adrenérgicos.
- Dose alta, age também em β1-adrenérgicos.
Ou seja, a dopamina é seletiva para receptores dopami-
nérgicos já que, em baixas doses, interage apenas com
eles. Porém, se a dose aumenta, interage com outros, en-
tão não é especifica para receptores dopaminérgicos.
Especificidade: nenhum aumento na concentração da
molécula é suficiente para ativar outros processos. É uma
situação bem rara, acontece com poucos fármacos.
A existência dos dois conceitos e o entendimento de que,
na maioria das vezes, os fármacos são seletivos, mas não
específicos, abre margem para, por exemplo, um fármaco
com efeitos terapêuticos, em doses elevadas, prejudicar
o paciente. Isso acontece porque o fármaco é seletivo,
mas não específico, assim, em doses mais altas, passa a
interagir com receptores diferentes desencadeando pro-
cessos que podem prejudicar o paciente.
Potência: relaciona-se com a capacidade da droga de in-
teragir com o receptor (afinidade) e induzir resposta (efi-
cácia). A potência é quantificada farmacologicamente
através do cálculo de CE50 ou DE50:
DE50: dose de agonista que induz 50% do efeito máximo.
CE50: concentração do agonista que induz 50% do efeito
máximo.
Por exemplo:
Gráfico do efeito máximo x log da concentração.
Como encontrar o CE50 ou o DE50?
No gráfico, encontra-se o local do efeito máximo. Depois,
encontra-se a metade do valor do efeito máximo. O valor
do CE50 ou do DE50 é o ponto que no eixo da concentra-
ção que se relaciona com o efeito de 50%. No caso do úl-
timo gráfico, temos que:
CE50 A: 10-7 | CE50 B: 10-6 | CE50 C: 10-5
Logo, define-se que, quanto mais potente, menor a con-
centração necessária para que o fármaco obtenha me-
tade do efeito máximo. Então, nesse caso:
Potência A > Potência B > Potência C
Importante: não confundir eficácia e potência. Há casos
em que, por exemplo, a potência de um fármaco é maior,
porém, a eficácia é menor. Ou seja, o fármaco precisa de
uma dose menor para atingir 50% do efeito máximo
(DE50 maior), porém, o fármaco é um agonista parcial e
não atinge efeito máximo de 100%, logo é menos eficaz.
Antagonista
O antagonista, ao contrário do agonista, se liga ao recep-
tor, mas não tem capacidade de induzir resposta, ou seja,
não ativa o receptor, não produz efeito (sem eficácia).
A ocupação é controlada pela afinidade, ou seja, eles pos-
suem afinidade com o receptor, se ligam. Mas, não indu-
zem resposta, não são eficazes.
Relação agonista x antagonista
O antagonista, em qualquer concentração, não produz
efeito. Assim, o gráfico resposta x concentração é uma li-
nha horizontal que coincide com o eixo y. Esse mesmo
gráfico, para agonistas, é diferente, já que há efeito até
que se chegue ao máximo conseguido pelo fármaco.
Porém, quando colocamos um agonista na presença de
um antagonista competitivo, o efeito gráfico é o de redu-
ção do efeito do agonista. Afinal, há receptores ocupados
pelo antagonista que antes eram ocupados pelo agonista
e produziam efeito (> efeito reduzido).
Tipos de antagonismo
Antagonista não-competitivo: não se liga ao mesmo sítio
que o agonista, não importa quanto aumente a dose do
agonista, ele nunca irá voltar a ter um efeito pleno.
Antagonista competitivo: o agonista competitivo liga-se
ao mesmo sítio de ligação que o agonista. Assim, há inter-
ferência no efeito produzido pelo agonista que, a partir
de então, não consegue se ligar a todos os receptores
para produzir efeito máximo. Subdivide-se em:
- Reversível: liga-se ao mesmo sítio, mas as interações
com o receptor são mais fracas e, quando aumenta a con-
centração do agonista, o antagonista é deslocado. Farma-
cologicamente, com o aumento da dose de agonista, o
efeito pode ser reestabelecido.
- Irreversível: liga-se ao mesmo sítio com interações for-
tes, assim, não é possível que o agonista desloque o anta-
gonista do sítio. Farmacologicamente, não importa
quanto aumente a dose de agonista, o efeito máximo não
será reestabelecido.
Natureza dos antagonismos
Além disso, os antagonismos podem ser classificados de
acordo com sua natureza.
Antagonismo farmacodinâmico: fármacos interagem com
um mesmo receptor farmacológico. Os antagonismos vis-
tos anteriormente são dessa classe.
Antagonismo farmacocinético: um fármaco interfere em
parâmetros farmacocinéticos do outro. Por exemplo, um
antagonista que modifica a concentração do fármaco
ativo no local de ação, ou seja, modifica os parâmetros de
absorção, distribuição, metabolização e excreção.
- Exemplo: uso combinado de carbamazepina (para epi-
lepsia) com amoxicilina. A carbamazepina é um indutor
enzimático que aumenta os níveis das enzimas que degra-
dam a amoxicilina. Ou seja, modifica o metabolismo da
amoxicilina fazendo com que seja degradada mais rápido
e tenha seu efeito reduzido.
Antagonismo químico: fármacos interagem quimica-
mente entre si levando à inativação de substâncias. Isso
acontece, por exemplo, por reação de neutralização.
- Exemplo: Dimercaprol é um neutralizador para intoxica-
ções por mercúrio, age aprisionando o metal pesado e
tratando a intoxicação.
Antagonismo fisiológico: dois fármacos têm efeitos fisio-
lógicos opostos, assim, seus efeitos terapêuticos se anu-
lam porque atuam em diferentes receptores.
- Exemplo:
- Adrenalina: aumenta a pressão arterial.
- Acetilcolina: diminui a pressão arterial.
Agonista inverso
Os agonistas inversos são fármacos que apresentam efi-
cácia negativa. Esses agonistas inversos ligam-se a recep-
tores constitutivamente ativos.
Ou seja, esses receptores estão ativos mesmo na ausên-
cia de ligantes, possuindo uma taxa basal. Quando o ago-
nista inverso se liga, ele induz a redução da atividade do
receptor. Por conta desse efeito, a eficácia é negativa. Por
muto tempo, acreditou-se que eram antagonistas até que
se descobriu a ativação constitutiva de receptores.
- Exemplo: propranolol.
Ativação constitutiva: ativação de receptores mesmo na
ausência de ligantes.
Janela terapêutica
É um parâmetro farmacodinâmico e corresponde à faixa
de doses (concentrações) de um fármaco que produz res-
posta terapêutica sem efeitos adversos inaceitáveis (toxi-
cidade). Nessa faixa, o paciente está sendo tratado.
- Acima da faixa = tóxica.
- Na faixa = tratamento.
- Abaixo da faixa = subterapia.
tempo, fosforila ele induzindo a internalização desse re-
ceptor dentro de uma vesícula. Depois que essa vesícula
se encontra dentro da célula, há dois caminhos:
1 Voltar a ser inserida na membrana.
2 Seguir uma via de degradação.
Por meio desse mecanismo de translocação de recepto-
res, a célula regula a quantidade de receptores que estão
disponíveis na membrana para serem ativados por fárma-
cos ou outros agonistas.
Resumindo...
Um fármaco possui um efeito no organismo. Porém, para
exercer esse efeito, o fármaco precisa interagir com alvos
farmacológicos localizados nas células. Uma vez ligados a
esses alvos, desencadeiam respostas por meio de trans-
dução de sinal. Assim, os fármacos agem inibindo ou esti-
mulando processos celulares induzindo efeitos terapêuti-
cos nas pessoas que os utilizam.

Índice terapêutico
Razão entre a dose tóxica (DL50) e a dose efetiva (DE50).
> DL50 = Dose letal para 50% dos animais.
> DE50 = Dose para chegar a 50% do efeito máximo.

A janela terapêutica é importante ao se relacionar com o

índice terapêutico. Assim, temos que, quanto maior o ín-
dice terapêutico, maior a janela terapêutica do fármaco.

 Quanto maior o índice terapêutico e quanto

maior a janela terapêutica, mais seguro.

Dessensibilização e tolerância
São mecanismos que o corpo usa para se proteger de um
estímulo contínuo gerado pela presença de um fármaco.
A dessensibilização, ou taquifilaxia (do grego = proteção
rápida), é quando um fármaco diminui seu efeito gradu-
almente quando administrado de maneira contínua e re-
petida. Quando o fenômeno ocorre por um tempo maior,
pode acabar induzindo tolerância no organismo.

Isso ocorre por meio de:

- Translocação de receptores.
- Depleção de mediadores.
- Aumento da degradação metabólica do fármaco.
- Adaptação fisiológica.

Translocação de receptores: em receptores metabotrópi-

cos, quando o fármaco se liga, ativa a proteína G. Dentro
da célula, há uma quinase de receptor acoplado a prote-
ína G (GRK) que, quando o receptor fica ativo por muito

01 mar 21
Aula 01 – Farmacologia do SNA
Prof. Regina de Sordi
Sistema Nervoso Autônomo
O Sistema Nervoso divide-se em:
Central: cérebro e medula espinhal.
Periférico: nervos entre SNC e periferia. Divide-se em:
- Somático, voluntário.
- Autônomo: involuntário, conduz todas as informações
provenientes do SNC para o resto do corpo, exceto para
a inervação motora dos músculos esqueléticos (contro-
lada pelo somático, voluntário).
Sistema nervoso autônomo:
- Simpático. *
- Parassimpático. *
- Entérico.
Principais processos regulados pelo SNA são:
* Todos os processos são de controle involuntário.
- Contração/relaxamento da mm. lisa de vasos e vísceras.
- Metabolismo energético (fígado/m. esqueléticos).
- Todas as secreções exócrinas e algumas endócrinas.
- Batimentos cardíacos.
Diferença entre via eferente autônoma e somática, na so-
mática um único neurônio motor conecta o SNC à fibra
esquelética. No autônomo, a via eferente é formada por
dois neurônios dispostos em série que se comunicam por
sinapses que ocorrem principalmente em gânglios au-
tonômicos:
- Neurônio pré-ganglionar (1º).
- Neurônio pós-ganglionar (2º).
Comunicam-se por sinapses com mediadores químicos. O
neurônico pós-ganglionar, por sua vez, fará a liberação de
outro neurotransmissor que irá atuar no tecido alvo de-
sencadeando uma resposta.
Simpático: As fibras simpáticas pré-ganglionares, geral-
mente, são mais curtas e terminam nos gânglios localiza-
dos principalmente em cadeias paravertebrais que re-
pousam ao lado da coluna espinhal. As pós-ganglionares
são mais longas e vão dos gânglios para os tecidos.
Neurotransmissores:
- Pré-Ganglionar: Acetilcolina (ACh), rec. nicotínicos.
- Pós-Ganglionar: Noradrenalina (NE), rec. adrenérgicos.
* Há exceções.
Parassimpático: As fibras pré-ganglionares são mais lon-
gas que as fibras pós-ganglionares. A maioria das pré ter-
minam nos gânglios distribuídos difusamente ou em re-
des dos órgãos inervados. As pós-ganglionares são mais
curtas.
Neurotransmissores:
- Pré-Ganglionar: Acetilcolina, rec. nicotínicos.
- Pós-Ganglionar: Acetilcolina, rec. muscarínicos.
Neurônios, neurotransmissores e receptores: diferenças
nos tamanhos das fibras e nos detalhes dos neurotrans-
missores liberados do sistema autônomo. Os neurônios
somáticos, por sua vez, há uma única fibra longa que li-
bera acetilcolina que atua em receptores nicotínicos na
junção neuromuscular ocasionando contração de múscu-
los esqueléticos.
Sinapse colinérgica: A acetilcolina tem dois receptores co-
linérgicos, os nicotínicos e os muscarínicos. Os nicotínicos
são canais iônicos controlados por ligantes, enquanto os
receptores muscarínicos são receptores acoplados à pro-
teína G. A acetilcolina, na fenda, atua em algum dos tipos
de receptores ou é degradada pela acetilcolinesterase.
Receptores nicotínicos: formam as sinapses pré-ganglio-
nares e são divididos em receptores musculares (Nm),
confinados na junção neuromuscular esquelética do sis-
tema nervoso somático, e em receptores neuroniais (Nn),
presentes nos gânglios e no SNC. Os presentes nos gân-
glios são responsáveis pela transmissão nos simpáticos e
parassimpáticos. Todos eles são canais iônicos controla-
dos por ligantes (nesse caso, acetilcolina), são pentamé-
ricos (formados por 5 subunidades que formam o canal).
Receptores muscarínicos: formam as sinapses pós-gangli-
onares são todos acoplados a proteína G transmembrana.
São chamados de M1, M2, M3, M4 e M5. Os ímpares aco-
plam-se à proteína Gq (ativam fosfolipase C), os pares são
acoplados a proteína Gi (inibem a adenilil ciclase).
M1 = glândulas gástricas e salivares.
M2 = coração.
M3 = glândulas gástricas e salivares, musculatura lisa do
trato gastrointestinal, olhos, vias aéreas, bexiga, endoté-
lio vascular.
Sinapse adrenérgica: a noradrenalina, quando liberada na
fenda, pode atuar em receptores do tipo α-adrenérgicos
e β-adrenérgicos. Todos os receptores adrenérgicos são
acoplados à proteína G.
> α1-adrenérgicos = proteína Gq.
> α2-adrenérgicos = proteína Gi.*
> β2 /β1-adrenérgicos = proteína Gs.
* auto-receptores, inibitórios, a noradrenalina, quando
em grande quantidade, atua no receptor tipo α2 e inibe a
liberação dela mesma, pré-sinápticos principalmente.
Principais efeitos do SNA: O parassimpático também é
chamado de craniossacral porque as fibras saem do SNC
através dos nervos cranianos e das raízes espinhais cen-
trais. Já o sistema nervoso simpático também é chamado
de toracolombar porque as fibras simpáticas saem do
SNC pelos nervos espinhais, torácicos e lombares.
A maior parte das ações de simpático e parassimpático
são opostas. Por exemplo, enquanto o parassimpático
causa miose (contração da pupila), o simpático causa mi-
dríase (dilatação da pupila). Mas isso nem sempre é ver-
dade, por exemplo, ambos estimulam a salivação, con-
tudo, a composição salivar é diferente para cada caso.
Resumindo...
Simpático:
ACh pela pré-ganglionar que atua em receptores nicotíni-
cos, e NE pela pós-ganglionar que atua em receptores
adrenérgicos (α e β). Exceção:
- Glândula sudorípara, a fibra pós-ganglionar é colinér-
gica, ACh atua em receptores muscarínicos.
- Medula suprarrenal, única fibra colinérgica, ACh atua
em receptores nicotínicos (como no S. Somático).
Parassimpático:
Acetilcolina é o neurotransmissor liberado em ambas as
sinapses, sendo que na pré-ganglionar atua em recepto-
res nicotínicos e na pós-ganglionar atua em receptores
muscarínicos dos órgãos alvos.
Ações do simpático e parassimpático:
Geralmente opostas, mas com exceções:
- Glândulas salivares (estimulada por ambas).
- Glândulas sudoríparas (apenas simpática).
- Vasos sanguíneos (maioria simpática).
Farmacologia do SNA Simpático
Didaticamente, esse é o sistema ativado nos momentos
de luta e fuga. Ocorre bronquiodilatação para respirar
melhor, o coração bate mais forte, mais rápido, a pressão
arterial aumenta pela vasoconstrição, a pupila dilata para
enxergar melhor, o fígado aumenta a liberação de glicose,
o fluxo sanguíneo no músculo esquelético aumenta para
as movimentações. O fluxo sanguíneo no trato gastroin-
testinal reduz, os movimentos peristálticos reduzem, o
tônus do esfíncter aumenta...
Simpatomiméticos adrenérgicos
Fármacos que mimetizam as ações da adrenalina ou da
noradrenalina. São:
- Agonistas α-adrenérgicos.
- Agonistas β-adrenérgicos.
Exemplos:
Agonista α-1:
- Fenilefrina, Nafazolina (α1 >>>>> β).
Agonistas α e β mistos:
- Noradrenalina (α1 >>>> β1 >> β2).
- Adrenalina (α1 = β1 = β2).
Agonistas β:
- Dobutamina (β1 > β2 >>>> α).
- Isoproterenol (β1 = β2 >>>> α).
- Terbutalina e Salbutamol (β2 >> β1 >>>> α).
Focaremos nos agentes fenilefrina, adrenalina e noradre-
nalina porque são muito importantes na Odontologia. Por
exemplo:
Usos – Agonistas α e β mistos:
Adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina)
são muito importantes para os anestésicos locais.
- Fenilefrina (α1 >>>>> β).
- Noradrenalina (α1 >>>> β1 >> β2).
- Adrenalina (α1 = β1 = β2).
Felipressina = não é um agente adrenérgico, mas é um
análogo da vasopressina.
Esses agentes são utilizados em associação com anestési-
cos devido à ação em receptores α1-adrenérgicos em va-
sos sanguíneos, causando vasoconstrição, contraindo o
músculo liso vascular.
Qual a função do vaso constritor em anestésicos locais?
A maioria dos anestésicos locais têm ação vasodilatadora
direta, isso faz com que a taxa com que são absorvidos
aumente, assim, vão para a circulação sistêmica mais rá-
pido aumentando sua toxicidade, algo que não é dese-
jado porque reduz a ação como anestésico local.
Esses agentes vasoconstritores são colocados juntos com
anestésicos locais para causar a vasoconstrição promo-
vendo uma absorção mais lenta, reduzindo sua toxici-
dade, aumentando o efeito e a duração da anestesia e re-
duzindo a quantidade necessária sem causar efeitos far-
macológicos sistêmicos. As principais desvantagens são a
administração em grandes volumes (um agente a mais a
ser injetado) e, por exemplo, a fenilefrina, por ser um
agente de baixa potência, necessitando de um volume
maior (em comparação aos outros), podendo gerar des-
conforto. Além disso, há o risco de injeções intravascula-
res que podem causar efeitos sistêmicos nos pacientes.
Efeitos sistêmicos adversos:
- Aumento da pressão arterial, pelo aumento da vaso-
constrição após atuação em receptores α1 (noradrena-
lina e fenilefrina principalmente).
- Taquicardia, pela atuação em receptores β1 aumen-
tando a força de contração, a frequência cardíaca e a ve-
locidade de condução do coração (adrenalina).
- Hiperglicemia, pela atuação em receptores β2 aumen-
tando a liberação de glicose pelo fígado (adrenalina).
Contraindicações para o uso de
vasoconstritores em anestésico locais:
- Pacientes com angina instável.
- Infarto do miocárdio recente (até 6 meses).
- Acidente vascular cerebral recente.
- Arritmias refratárias.
- Insuficiência cardíaca congestiva não controlada.
- Diabetes não controlado.
Uso com cautela:
- Pacientes hipertensos (não exceder mais de 2 tubetes
de adrenalina, optar por fenilefrina que não altera o sis-
tema cardiovascular. Em tratamento de urgência, é me-
lhor utilizar um anestésico sem vasoconstritores.).
- Gestantes (recomenda-se que não se exceda 2 tubetes
e não se deve utilizar a Felipressina porque causa com-
pressão uterina).
- Crianças (no máximo 1 tubete com adrenalina).
- Diabéticos (contraindicado adrenalina pelo risco de hi-
perglicemia, de preferência, utilizar felipressina)
- Asmáticos (alérgicos dependentes de corticoides, geral-
mente, possuem alergia a sulfitos, conservantes utiliza-
dos em soluções com aminas, deve-se utilizar outro vaso-
constritor, não relaciona ao SNA, mas sim ao conservante
que pode desencadear uma reação alérgica).
Além disso, muitos estudos apontam que a ansiedade do
paciente é o principal determinante do aumento de pres-
são arterial que acontece durante o procedimento de
anestesia local. Pacientes com traços de ansiedade ele-
vado, mesmo na ausência de vasoconstritor, exibem au-
mento de pressão arterial quando comparados com paci-
entes menos ansiosos. Então, a quantidade de catecola-
minas endógenas liberadas na circulação em situação de
estresse é muito acima da quantidade de um tubete
odontológico. Mas, então, é importante acalmar o paci-
ente antes de anestesia-lo para que reduza a ansiedade.
Usos – Agonistas α1-adrenérgicos:
Olhos: A ativação de receptores α1 nos olhos causa dila-
tação da pupila (midríase) por causa da contração do
músculo radial da íris que, quando contrai, expande a pu-
pila. Dessa forma, há colírios midriáticos com fenilefrina
que são utilizados no pré-operatório de cirurgias intrao-
culares ou para exames de rotina. Alguns colírios lubrifi-
cantes possuem nafazolina ou fenilefrina (em quantidade
menor da necessária para causar midríase), são utilizados
para reduzir a vermelhidão dos olhos por causar a vaso
constrição dos pequenos vasos.
Sistema respiratório: a ativação de receptores α1 nos va-
sos sanguíneos do trato respiratório superior causa vaso-
constrição. Os agonistas são utilizados em descongestio-
nantes tópicos ou orais nasais. Por exemplo: sorine (na-
fazolina), oximetazolina e fenilefrina. Presentes em quase
todas as associações de antigripais.
Usos – Agonistas β2-adrenérgicos:
Como a terbutalina e o salbutamol.
Sistema respiratório inferior: o músculo liso brônquico
possui muitos receptores β2-adenérgicos, quando ativa-
dos, causam bronquiodilatação. Assim, os agonistas são
utilizados para o tratamento e para a profilaxia de bron-
coespasmo da asma brônquica, da bronquite crônica e do
enfisema pulmonar. Por exemplo: salbutamol, fenoterol
e salmeterol.
Simpatomiméticos antiadrenérgicos
Antagonistas α-adrenérgicos e β-adrenérgicos inibem ou
antagonizam as ações da adrenalina ou da noradrenalina.
O principal uso terapêutico é nas doenças cardiovascula-
res (como a hipertensão).
Farmacologia do SNA Parassimpático
Relacionado com a fisiologia do descanso e da digestão,
por exemplo, após uma refeição, ele é ativado, causando
aumento da secreção no TGI, aumento do peristaltismo e
relaxamento do tônus do esfíncter. Há também redução
da pressão arterial e da frequência cardíaca, broncocons-
trição, aumento de secreção nos pulmões, aumento de
secreção do muco...
Parassimpatomiméticos colinérgicos
Mimetizam as ações da acetilcolina por meio de agonistas
muscarínicos, ou seja, agonistas de receptores colinérgi-
cos.
Cevimelina: agonista muscarínico, embora ainda não es-
teja disponível no Brasil, é interessante na prática odon-
tológica porque estimula a produção de saliva. Utilizada
para tratamento de xerostomia quando associada a Sín-
drome de Sjogren, uma doença autoimune que afeta as
glândulas produtoras de saliva e de lágrimas causando se-
cura na boca. É importante relembrar que a redução da
saliva se relaciona com a alta no índice de cárie, assim, é
interessante que o cirurgião-dentista conheça.
Parassimpatolíticos anticolinérgicos
Antagonizam as ações da acetilcolina por meio de anta-
gonistas muscarínicos nos receptores.
Ipratrópio: antagonista muscarínico. A ativação dos re-
ceptores M3 causa broncoconstrição e aumento de se-
creção de muco. Assim, ao usar um antagonista muscarí-
nico ele será uso no tratamento da asma e adjuvante na
anestesia porque fará o oposto, bloqueando a ativação
do M3 do parassimpático, causando broncodilatação e
redução de secreções.
Atropina e tropicamida: a ativação de M3 colinérgico nos
olhos causa constrição pupilar (miose) e contração do
músculo ciliar. Os fármacos que bloqueiam essa ativação,
sendo, portanto, parassimpatolíticos, são antagonistas
muscarínicos que impedem a ação da acetilcolina cau-
sando midríase sendo utilizados em colírios midriáticos
para exames oftalmológicos.
Escopolamina: a ativação parassimpática de M3 aumenta
a motilidade do trato gastrointestinal. Assim, os fármacos
agem fazendo o oposto, inibem a motilidade do trato gas-
trointestinal, têm efeito antiespasmódico e ajudam a re-
duzir as cólicas abdominais.
Toxina botulínica na prática odontológica
Embora a toxina botulínica envolve o sistema nervoso so-
mático, o neurotransmissor envolvido é a acetilcolina. Re-
centemente, o COF reconheceu o direito dos cirurgiões-
dentistas a fazerem o uso da toxina botulínica.
Aplicação do Botox – efeito somático (mm. esquelético).
Toxina botulínica: extraída do Clostridium botulinum, uma
bactéria que causa intoxicação alimentar (botulismo) e
que possui alta mortalidade (incidente na Escócia em
1922, morte de 8 pessoas após comerem patê de pato).
A toxina é composta por peptidases que clivam proteínas
específicas envolvidas na exocitose da acetilcolina cau-
sando um bloqueio de longa duração da função sináptica.
> Resultado: paralisia parassimpática e motora progres-
siva, boca seca, visão turva, dificuldade para deglutir e pa-
ralisia respiratória e morte. Há antitoxina, mas ela deve
ser administrada antes do aparecimento dos sintomas.
Neurônio colinérgico libera acetilcolina em vesículas na
fenda sináptica. A toxina botulínica impede que a acetil-
colina seja liberada na fenda. Assim, acetilcolina não atua
nos receptores nicotínicos presentes na junção neuro-
muscular e não haverá contração muscular. Assim,
quando se injeta, há um bloqueio da liberação de ACh e
há relaxamento do músculo, ele não irá mais contrair (en-
tão, o músculo fica “liso”, sem as rugas que seriam causa-
das pelo movimento).
Na Odontologia, começou a ser utilizada para corrigir sor-
riso gengival e para o tratamento do bruxismo. Além
disso, há outros usos como:
- Correção de sorriso gengival.
- Bruxismo.
- Blefaroespasmo (espasmo palpebral persistente e inca-
pacitante).
- Tratamento de espasmos involuntários e excesso de ri-
gidez muscular (paralisia cerebral e outras condições neu-
rológicas).
- Redução de linhas de expressão por paralisia de múscu-
los superficiais.
Embora seja utilizada para condições odontológicas, há
muitos dentistas que utilizam para procedimentos estéti-
cos. A toxina botulínica pode ser usada tanto para o tra-
tamento estético quanto como uma arma biológica.

09 mar 21
Aula 05 – Farmacologia do
sistema cardiovascular
Prof. Regina de Sordi
Hipertensão arterial
Condição clínica multifatorial caracterizada por elevação
sustentada dos níveis pressóricos maiores ou iguais a
140/90 ou 14/9. A pressão é normal quando os valores de
pressão sistólica (PAS) são menores ou iguais a 120 e
quando os valores da pressão diastólica (PAD) são meno-
res ou iguais a 80 mmHg. O paciente é considerado pré-
hipertenso quando a sistólica estiver entre 121 e 139 e a
diastólica entre 81 e 89. Com valores maiores ou iguais a
140 por 90, o paciente é considerado hipertenso com es-
tágios de 1 a 3 conforme esses valores vão aumentando:
Hipertensão essencial /primária: 85 a 90% dos casos, não
é possível saber as causas exatas da hipertensão. Nesse
caso, múltiplos fatores genéticos e ambientes:
- Negros e pessoas com histórico familiar.
- Tabagismo.
- Idade.
- Dieta.
- Sedentarismo e obesidade.
- Diabetes.
Hipertensão secundária: apenas 10 a 15% dos casos, é
possível saber a causa da hipertensão, geralmente secun-
dária a outros fatores. Por exemplo:
- Hiperaldosteronismo.
- Constrição da artéria renal.
- Coarctação da aorta.
- Gravidez.
- Contraceptivos orais.
- Glicocorticoides.
- AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais).
- iMAO (inibidores da monoamina oxidase).
Por que tratar a hipertensão? Geralmente, o paciente
hipertenso não se queixa de nenhum sintoma, mas a
hipertensão deve ser tratada porque gera muitas
complicações cardiovasculares: acidente vascular
cerebral, infarto agudo do miocárdio, retinopatia, fa-
lência cardíaca e falência renal.
Modificações no estilo de vida: essas modificações
devem ser feitas antes do início da farmacoterapia
por meio da prática de exercícios físicos, dieta ade-
quada, redução de sal e açúcar e redução do con-
sumo de álcool.
Controle da pressão arterial: A pressão arterial é pro-
duto do débito cardíaco e da resistência vascular pe-
riférica, ou seja, a resistência das paredes dos vasos.
Pressão arterial = DC x RP
O débito cardíaco é o volume do sangue bombeado pelo
coração por minuto, pode ser calculado multiplicando-se
a frequência cardíaca (batimentos cardíacos por minuto)
pelo volume sistólico (depende da força de contração car-
díaca e do volume sanguíneo).
Débito cardíaco = FC x VS
A ativação simpática, ou seja, a noradrenalina liberada
pelas fibras adrenérgicas simpáticas atua em receptores
beta-adrenérgicos do coração promovendo aumento de
força de contração e aumento da frequência cardíaca
que, por sua vez, aumentam o débito cardíaco e, por-
tanto, a pressão arterial. Além disso, ao atuarem nos re-
ceptores alfa1-adrenérgicos presentes nos vasos sanguí-
neos, principalmente na microcirculação, causa vaso-
constrição aumentando a resistência vascular periférica,
aumentando, por consequência, a pressão arterial.
Anti-hipertensivos: dividem-se em 8 grandes classes que
atuam em diferentes locais.
- As classes principais atuam nos vasos sanguíneos, prin-
cipalmente nas células do músculo liso vascular redu-
zindo a resistência vascular periférica.
- Há fármacos que atuam no coração, principalmente os
betabloqueadores, que antagonizam os receptores beta-
adrenérgicos no coração causando redução da força de
contração e da frequência cardíaca contribuindo para a
redução da pressão arterial.
- Há fármacos que causa bloqueio beta nos rins reduzindo
a liberação de renina e, por consequência, reduz a ativa-
ção do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Há
ainda aqueles que atuam diretamente nos rins, nos né-
frons, causando natriurese (aumento da excreção de só-
dio) porque, junto com o sódio, há perda de água redu-
zindo o volume de sangue diminuindo o débito cardíaco
contribuindo para a redução da pressão arterial.
- Há fármacos de ação central que atuam reduzindo a ati-
vação do sistema nervoso simpático que, embora pouco
utilizados, são bastante importantes para o tratamento
de hipertensão em gestantes e pacientes refratários a ou-
tros tratamentos (que não respondem adequadamente
às outras classes de fármacos).
Agonistas de alfa2-adrenérgicos central: moduladores
adrenérgicos, fármacos de ação central. Eles reduzem a
ativação do simpático e, portanto, reduzem a resistência
periférica e o débito cardíaco contribuindo para a redu-
ção da pressão arterial.
 Clonidina.
 Metildopa.
Relembrando a sinapse noradrenérgica. A noradrenalina,
quando liberada na fenda sináptica, pode atuar em recep-
tores adrenérgicos pós-sinápticos (a1 do mm. liso vascu-
lar, b1 no coração e b2 em vasos de mm. esqueléticos e
bronquíolos), pode ser recaptada por transportadores ou
ainda pode atuar em auto-receptores (a2-adrenérgicos
pré-sinápticos) que, quando ativados, inibem a liberação
da própria noradrenalina.
Esses fármacos alfa2-adrenérgicos utilizados na hiperten-
são são agonistas desses receptores citados anterior-
mente, então, atuam reduzindo a liberação de noradre-
nalina na fenda sináptica. A metildopa, por exemplo, é a
primeira escolha da gravidez por ser considerado um dos
fármacos mais seguros. Quando os agonistas a2-adrenér-
gicos se ligam aos receptores vão: reduzir a liberação de
noradrenalina e, portanto, reduzir a ativação do sistema
nervoso simpático reduzindo principalmente a resistên-
ciaa vascular periférica e, assim, reduzindo a pressão ar-
terial.
> Efeito adverso: xerostomia devido a redução da ativa-
ção simpática, redução da salivação por medicamentos.
Antagonistas de alfa1-adrenérgicos: atuam na muscula-
tura lisa, impedem a ação da noradrenalina, principal-
mente em músculos lisos, reduzindo a vasoconstrição e a
resistência vascular periférica.
 Prazosina.
 Doxazosina.
Há muitos receptores alfa1-adrenérgicos no mm liso vas-
cular, a ativação causa constrição e, portanto, aumento
da resistência periférica e aumento da pressão arterial.
Antagonistas de beta-adrenérgicos: o bloqueio dos recep-
tores faz com que haja redução na frequência cardíaca e
a força de contração ocasionando efeito no débito cardí-
aco e, por consequência, na pressão arterial.
Principalmente os receptores beta1-adrenérgicos, locali-
zam-se no coração. A ativação deles aumenta a frequên-
cia cardíaca e a força de contração, aumentando o débito
cardíaco e a pressão arterial.
Há dois tipos principais de receptores beta-adrenérgicos:
 B1-adrenérgicos, localizados principalmente no
coração, sua ativação causa aumento da frequência
cardíaca e aumento da força de contração.
 B2-adrenérgicos, localizados em vasos de músculo
esquelético e causam vasodilatação.
Betabloqueadores:
Há dois tipos principais:
 Antagonistas B1-seletivos, bloqueiam principal-
mente os receptores B1 cardíacos causando redução
da força de contração cardíaca.
-Exemplo: atenolol, metoprolol e bisoprolol.
 Antagonistas não seletivos B1 e B2, bloqueiam re-
ceptores B1 e B2. Lembrando que, além de coração e
vasos de músculo esquelético, nos bronquíolos dos
pulmões há muitos receptores B2 que, quando ativa-
dos, causam broncodilatação, assim, os betabloquea-
dores não seletivos são contraindicados para pacien-
tes asmáticos.
- Exemplo: propranolol, carvedilol e nadolol.
Implicações cardiovasculares relacionadas
à utilização de anestésicos contendo vasoconstritores
Há três principais vasoconstritores adrenérgicos: fenile-
frina, noradrenalina (norepinefrina) e adrenalina (epine-
frina). Essas drogas apresentam diferentes seletividades
para os receptores adrenérgicos.
Antes disso, é válido lembrar que esses agentes são utili-
zados pelo efeito em receptores alfa1-adrenérgicos para
causar vasoconstrição local reduzindo a absorção do
anestésico local.
A fenilefrina é considerada mais seletiva para receptores
alfa1-adrenérgicos, porém, é pouco potente. A noradre-
nalina atua em receptores alfa1-adrenérgicos, porém
também atua em receptores beta1-adrenérgicos no cora-
ção. Por fim, a adrenalina é considerada não seletiva, atu-
ando igualmente em receptores alfa1, beta1 e beta2-
adrenérgicos. Assim:
 Alfa: norepinefrina > epinefrina > fenilefrina.
 Beta: epinefrina > norepinefrina.
A adrenalina, por sua vez, atua igualmente em receptores
alfa e beta-adrenérgicos. Então, causa aumento da fre-
quência cardíaca por estimular receptores B1-adrenérgi-
cos cardíacos, mas causa redução da resistência vascular
periférica porque ativa receptores B2-adrenérgicos nos
vasos sanguíneos porque causa vasodilatação. O resul-
tado disso é o aumento da pressão sistólica e redução da
pressão diastólica, assim, o aumento da pressão arterial
média será menor em comparação com o causado pela
noradrenalina.

Sabendo disso, quando um paciente hipertenso utiliza:  Pressão sistólica = o que acontece com coração.
 Pressão diastólica = o que acontece na resistência
(a) um antagonista alfa1-adrenérgico: vascular periférica.
- Prazosina, terazosina ou doxazosina.
1 Redução do efeito vasoconstritor local de qualquer um
dos agentes por ser via alfa1, portanto, pode haver au-
mento da absorção sistêmica do anestésico aumentando
a quantidade que deve ser utilizada do mesmo.
2 Os receptores beta1 e beta2 estão sem oposição, então
pode ocorrer hipotensão arterial (pela vasodilatação da
ativação do B2) e taquicardia (aumento da força e fre-
quência de contração pelo B1) quando administrada a
adrenalina.

* DÚVIDA: Isso seria porque mais quantidade de adrena-
lina pode atuar nos receptores B1 e B2? Tipo, antes a
quantidade se dividia em 3 e agora se divide em 2? Seria
isso?
(b) betabloqueadores antagonistas beta1-seletivos:
- Atenolol, metoprolol ou bisoprolol.
Menos problemas são gerados, bloqueiam apenas os re-
ceptores beta1-adrenérgicos cardíacos.
Porém, quando se faz uso de betabloqueadores não-sele-
tivos, ao bloquear o efeito vasodilatador mediado por re-
ceptores beta2-adrenérgicos, a administração de adrena-
lina (que atuará preferencialmente nos receptores alfa1-
adrenérgicos) pode causar um aumento significativo da
pressão arterial com bradicardia reflexa.

* DÚVIDA: Qual seria uma consequência disso? Apenas

redução da pressão mesmo?

(c) betabloqueadores não-seletivos B1/B2-adrenérgicos:

- Propranolol, carvedilol ou nadolol.
Inibem os B-receptores e deixam livres os receptores alfa-
adrenérgicos, os pacientes, ao receberem adrenalina no
anestésico local, podem ter um caso de hipertensão
aguda porque a adrenalina atuará apenas nos receptores
alfa1 e não haverá vasodilatação dos receptores beta2
que estarão bloqueados.

Efeito da adrenalina e da noradrenalina na pressão:

A noradrenalina atua muito mais em receptores alfa1-
Por conta desse cenário, é sempre muito importante per-
adrenérgicos, isso causa vasoconstrição e aumento da re-
guntar ao paciente hipertenso qual tipo de anti-hiperten-
sistência vascular periférica que, por consequência, causa
sivo ele usa para que se analise o efeito disso no uso de
aumento da pressão arterial. Além disso, haverá uma re-
anestésicos locais durante procedimentos odontológicos.
dução reflexa da frequência cardíaca.
Outros tipos de anti-hipertensivos
Bloqueadores de canais de cálcio: Esses fármacos, como o
nome diz, bloqueiam os canais de cálcio. No mm. liso vas-
cular, o bloqueio de canais de cálcio reduz a entrada de
cálcio na célula reduzindo, também, a contração do mm.
liso culminando na redução da resistência vascular peri-
férica e na redução da pressão arterial. No mm. cardíaco,
o bloqueio causa redução da força e da frequência cardí-
aca. Exemplos: Nifedipina, manidipina e ditiazen.
Classes principais:
(a) Di-hidropiridinas:
- Nifedipina, manidipina, felodipina e anlodipina.
- Seletivas para os canais de cálcio do mm. liso vascular.
(b) Fenilalquilamina:
- Verapamil.
- Cardiosseletivo, ou seja, bloqueia mais os canais de cál-
cio do mm. estriado cardíaco.
(c) Benzotiazepina:
- Ditiazen.
- Bloqueia igualmente canais do mm. liso vascular e do
mm. estriado cardíaco.
Implicações odontológicas:
- Pode ser encontrada hiperplasia gengival induzida pelos
medicamentos bloqueadores de canais de cálcio. A prin-
cipal mudança tecidual é a proliferação de fibroblastos e
produção de colágeno, além disso, há acúmulo de células
inflamatórias. Parece existir uma interação entre fármaco
e fibroblastos locais, os bloqueadores estimulam esses fi-
broblastos a proliferarem contribuindo para uma inflama-
ção gengival.
- Interação entre antibióticos como eritromicina e clari-
tromicina e o Verapamil. A eritromicina é bastante utili-
zada no tratamento de infecções odontogênicas (o se-
gundo mais frequente após a penicilina), sendo reservada
para pacientes alérgicos à penicilina em infecções de pe-
quena gravidade. O Verapamil é metabolizado pela
CYP3A4 no fígado em um metabólito inativo. No uso con-
comitante dos dois medicamentos com o Verapamil, há
competição pela mesma família de enzimas de metaboli-
zação podendo haver um aumento da concentração plas-
mática de Verapamil e, portando, aumento do risco de ar-
ritmias.
Fármacos que interferem no sistema renina-angiotensina-
aldosterona: Lembrando que, nesse sistema, uma baixa
perfusão renal ou uma atividade nervosa simpática esti-
mula os rins a liberarem a renina que cliva o angiotensi-
nogênio sintetizado pelo fígado em angiotensina I que,
por sua vez, é clivada pela enzima conversora de angio-
tensina (ECA) em angiotensina II que atua principalmente
em receptores do tipo AT1. A ativação de receptores AT1
nos vasos causa vasoconstrição aumentando a resistência
vascular periférica aumentando, também, a pressão arte-
rial. Já a ativação de AT1 na suprarrenal promove a libe-
ração de aldosterona que causa retenção de sódio e de
líquido aumentando, também, a pressão arterial.
Pensando nisso, há vários alvos de ação de fármacos:
- Inibidores da renina (alisquireno), impedem a conversão
de angiotensinogênio em angiotensina I.
- Inibidores da ECA, iECA (captopril e enalapril), impedem
a conversão de angiotensina I em angiotensina II.
- Antagonistas da AT1 (Losartana e candesartana), impe-
dem a ação da angiotensina II nos receptores AT1.
Todos esses fármacos, de alguma maneira, reduzem o
efeito da angiotensina II e, portanto, reduzem a resistên-
cia vascular periférica e a pressão arterial.
Implicações odontológicas de pacientes AINEs
Como é comum a prescrição de anti-inflamatórios para
pacientes odontológicos, é bom lembrar que o uso por
mais de 5 dias pode reduzir os efeitos dos fármacos anti-
hipertensivos.
Anticoagulantes e antiagregantes plaquetários
Muitos pacientes cardíacos utilizam para reduzir a forma-
ção de trombos e, portanto, eles podem apresentar um
risco maior de sangramentos durante procedimentos
odontológicos. Assim, é interessante saber mais sobre.
Antiagregantes plaquetários
Agregação plaquetária: Quando há lesão tecidual, há ex-
posição de colágeno devido ao dano endotelial. Ocorre,
primeiramente, a adesão de plaquetas no local, elas libe-
ram mediadores como ADP, serotonina e tromboxano A2,
que promovem a ativação de plaquetas. A ativação faz
com que elas se liguem ao fibrinogênio fazendo ligações
cruzadas promovendo a agregação plaquetária e a forma-
ção do tampão plaquetário.
Os fármacos antiagregantes plaquetários atuam princi-
palmente interferindo nos mediadores secretados pelas
plaquetas. As próprias plaquetas liberam ADP e trombo-
xano A2 que atuam em outras plaquetas. O tromboxano
A2 é sintetizado a partir do ácido araquidônico pela en-
zima cicloxigenase (COX).
ADP e TXA2 atuam em receptores de outras plaquetas
causando a ativação plaquetária. Ocorre ativação plaque-
tária quando há ativação do receptor de integrina IIb/IIIa
que sofre uma alteração conformacional permitindo a li-
gação de fibrinogênio fazendo ligações cruzadas promo-
vendo a agregação.
Os principais são:
- Antagonistas de receptores P2Y (receptores de ADP),
atuam impedindo a ação de ADP, sendo os principais: ti-
clopidina, clopidogrel, plasugrel e ticagrelor.
- Aspirina, inibindo a enzima COX reduzindo a formação
de TXA2.
Ticlopidina, clopidogrel e plasugrel são antagonistas irre-
versíveis da P2Y. Já a aspirina, também promove inibição
irreversível da COX. Assim, quando utilizados cronica-
mente, o efeito desses fármacos e bastante prolongado.
Isso é importante para procedimentos cirúrgicos invasi-
vos, já que, mesmo que se peça suspensão do uso do me-
dicamento para reduzir o risco de hemorragias, deve-se
ficar atendo ao efeito prolongado, devendo-se esperar al-
guns dias até que a agregação plaquetária do paciente re-
torne ao normal reduzindo o risco de hemorragia.
Anticoagulantes
Coagulação sanguínea: processo complexo, envolve mui-
tos componentes ativados em cascata. Os componentes
são chamados de fatores e estão presentes no sangue
como precursores inativos. São ativados por proteólise
sendo as formas ativas identificadas pelo sufixo –a. Então:
Fator X, ativado > fator Xa. Além de iniciar a adesão e ati-
vação plaquetária, uma lesão na parede de um vaso tam-
bém expõe o fator tecidual (FT) que inicia o sistema de
coagulação. Então, as plaquetas apoiam e potencializam
o sistema de coagulação fornecendo uma superfície na
qual os fatores de coagulação se reúnem, e também libe-
rando fatores de coagulação armazenados que levam a
uma grande liberação de trombina (também chamada de
fator IIa, formada a partir da pró-trombina). Essa trom-
bina é responsável pela transformação do fibrinogênio,
que é solúvel, em filamentos de fibrina que são insolúveis,
sendo o principal evento de coagulação e o último passo
da cascata enzimática.
Os principais anticoagulantes atuam:
- No fator Xa.
- No fator IIa (trombina).
Por exemplo, a varfarina, um dos principais anticoagulan-
tes utilizados, inibe a ativação dos fatores IIa, Xa e Via. Já
a Rivaroxabana Xaretto® age como inibidor direto do fa-
tor Xa e, por fim, a Dabigatrana pradaxa® é um inibidor
reversível direto da trombina.
Varfarina: vários dos fatores de coagulação que estão en-
volvidos na reação de coagulação precisam da vitamina K
como cofator para sua síntese pelo fígado. Esses fatores
sofrem uma modificação pós-translacional dependente
de vitamina K para se tornarem ativos, sofrendo uma car-
boxilação dos seus resíduos de ácido glutâmico. A vita-
mina K participa dessa carboxilação como cofator, depois
de participar, torna-se inativa. Portanto, para voltar a ati-
vidade, precisa sofrer ação de uma enzima (vitamina K-
redutase, VKORC1) que converte a vitamina K oxidada
(inativa) em vitamina K reduzida (ativa) para que ela possa
converter o fator de coagulação inativo em ativo. A varfa-
rina inibe a enzima VKORC1 que impedirá a ativação da
vitamina K e, consequentemente, impedirá a ativação dos
fatores de coagulação.
Implicação odontológica: a varfarina tem uma janela te-
rapêutica muito estreita, ou seja, pequenas alterações
nas concentrações de varfarina causam efeitos adversos
que, nesse caso, é bastante grave porque é a hemorragia.
Muito importante na parte odontológica por conta das in-
terações medicamentosas. A varfarina é metabolizada
pelas enzimas CYP2C19 resultando em metabólitos inati-
vos. O uso de alguns antibióticos, por exemplo, o metro-
nidazol que compete com a CYP2C19, pode aumentar o
risco de sangramentos. Embora ele não seja muito utili-
zado, tem aplicação no tratamento de periodontites e
pode ser utilizado em associação com outros antibióticos.
Além disso, uso de antibióticos de amplo espectro redu-
zem a microbiota intestinal que sintetiza a vitamina K,
uma fonte importante da vitamina. O efeito resultante
costuma ser discreto, porém, se houver deficiente dieté-
tica concomitante, pode haver aumento do efeito da var-
farina e, por consequência, aumento do risco de sangra-
mento.
 Relato de caso, interação de varfarina e amoxici-
lina (antibiótico de amplo espectro) resultando em
sangramento persistente no pós-operatório de um
paciente odontológico.
Esponjas hemostáticas: promovem matriz mecânica que
facilita e estimula a coagulação evitando sangramentos.
Anti-inflamatórios não-esteroidais: ao inibirem a COX po-
dem causar efeitos adversos no TGI, podendo levar à ul-
ceração e à hemorragia, aumentando ainda mais a proba-
bilidade de os AINEs forem utilizados em altas doses ad-
ministrados concomitantemente com fármacos anticoa-
gulantes e antiagregantes plaquetários. Atenção na pres-
crição de AINEs para pacientes que os utilizam.

20b mar 21
Aula 06 – Farmacologia do SNC
Prof. Juliano Ferreira
Fármacos que agem no sistema nervoso central
Os fármacos que atuam no sistema nervoso central estão
divididos em diversas classes, mas atuam principalmente
pelo processo de interação com os receptores pós-sináp-
ticos para exercerem sua ação terapêutica.
Mecanismos de ação de síntese, armazenamento e libe-
ração de transmissores aminados e aminoácidos:
1. Captação de precursores.
2. Síntese do transmissor.
3. Captação/transporte do transmissor para vesículas.
4. Degradação do transmissor excedente.
5. Despolarização por potencial de ação propagado.
6. Influxo de Ca2+ em resposta à despolarização.
7. Liberação do transmissor por exocitose.
8. Difusão até a membrana pós-sináptica.
9. Interação com receptores pós-sinápticos.
10. Inativação do transmissor.
11. Captura do transmissor ou dos produtos de degrada-
ção por terminações nervosas.
12. Captação do transmissor por células não-neuronais.
13. Interação com receptores pré-sinápticos.
 Os transportadores (11 e 12) são capazes de libe-
rar o transmissor sob certas condições operando na
direção contrária. Esses processos estão bem carac-
terizados para muitos transmissores.
 Os medicamentos peptídicos são diferentes pois
podem ser sintetizados e armazenados no corpo ce-
lular, e não nas terminações.
Classes terapêuticas dos fármacos que atuam no SNC
1. Ansiolíticos e sedativos: também chamados de hipnóti-
cos ou tranquilizantes menores, são os fármacos que re-
duzem a ansiedade, o nível de consciência e causam sono,
atuando pelo mecanismo de interação com os receptores
pós-sinápticos. Algumas das classes químicas ou funcio-
nais desses fármacos são benzodiazepínicos, barbitúricos.
- São utilizados e prescritos por odontólogos.
- Costumam ser utilizados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: Diazepam, Midazolam e fenobarbital.
2. Anticonvulsivantes: também chamados de antiepilépti-
cos, são fármacos utilizados para reduzir convulsões por
meio de 6 mecanismos que agem na despolarização por
potencial de ação propagado, no influxo de Ca2+ em res-
posta à despolarização, na interação com receptores pós-
sinápticos, na inativação do neurotransmissor, na captura
de neurotransmissor ou dos produtos de degradação por
terminações nervosas, ou ainda na captação do transmis-
sor por células não-neuronais.
- São utilizados e prescritos por odontólogos.
- Costumam ser utilizados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: carbamazepina, gabapentina, valproato e
Diazepam.
3. Antidepressivos: são os fármacos utilizados para aliviar
os sintomas de depressão por meio de ação na captura
de neurotransmissor ou dos produtos de degradação por
terminações nervosas, na captação do transmissor por
células não-neuronais ou na interação com receptores
pré-sinápticos. São classificados química ou funcional-
mente em tricíclicos e inibidores da receptação da sero-
tonina.
- São utilizados e prescritos por odontólogos.
- Costumam ser utilizados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: amitriptilina, sertralina e venlafaxina.
 Alguns fármacos utilizados originalmente como
anticonvulsionantes ou antidepressivos também po-
dem ser utilizados no controle da dor na Odontologia.
Por exemplo: carbamazepina, gabapentina e amitrip-
tilina.
4. Analgésicos: são os fármacos utilizados no controle da
dor. Agem na despolarização por potencial de ação pro-
pagado, no influxo de Ca2+ em resposta à despolarização,
na liberação do transmissor por exocitose, na interação
com receptores pós-sinápticos e na interação com recep-
tores pré-sinápticos. Podem ser classificados química e
funcionalmente como opióides.
- São utilizados e prescritos por odontólogos.
- Costumam ser utilizados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: morfina, carbamazepina, gabapentina e ami-
triptilina.
5. Anestésicos gerais: são os fármacos utilizados para pro-
duzir anestesia geral interagindo nos processos de despo-
larização por potencial de ação propagado, influxo de
Ca2+ em resposta à despolarização e interação com recep-
tores pós-sinápticos.
- São utilizados e prescritos por odontólogos.
- Não costumam ser usados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: óxido nitroso, isoflurano, cetamina e pro-
pofol.
6. Antipsicóticos: também chamados de neurolépticos ou
tranquilizantes maiores, são os fármacos utilizados para
tratar sintomas de esquizofrenia por meio da interação
com processos de interação com receptores pós-sinápti-
cos e interação com receptores pré-sinápticos. Podem ser
classificados química e funcionalmente em fenotiazinas e
butirofenonas.
- Não são utilizados e prescritos por odontólogos.
- Costumam ser utilizados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: clorpromazina, haloperidol e clozapina.
7. Nootrópicos: são os fármacos que melhoram a memó-
ria e o desempenho cognitivo por meio de interação com
os processos de liberação do transmissor por exocitose e
inativação do transmissor.
- Não são utilizados e prescritos por odontólogos.
- Não costumam ser usados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: donepezila e piracetam.
8. Psicoestimulantes: são os fármacos que promovem vi-
gília e euforia por meio da interação com processos de
captação/transporte do transmissor para vesículas, cap-
tura do transmissor ou dos produtos de degradação por
terminações nervosas e captação do transmissor por cé-
lulas não-neuronais. Podem ainda, ser classificados quí-
mica e funcionalmente em anfetaminas.
- Não são utilizados e prescritos por odontólogos.
- Não costumam ser usados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: metanfetamina e metilfenidato.
9. Psicomiméticos: também chamados de alucinógenos
ou psicodélicos, são as drogas que causam alteração da
percepção, por exemplo, alucinações visuais, e alteração
do comportamento agindo por interação com os proces-
sos de interação com receptores pós-sinápticos e intera-
ção com receptores pré-sinápticos.
- Não são aprovados para utilização terapêutica.
- Não são utilizados e prescritos por odontólogos.
- Não costumam ser usados por pacientes odontológicos.
- Exemplos: LSD e mescalina.
Muitos fármacos que agem no SNC são prescritos por
odontólogos, especialmente ansiolíticos e sedativos (uti-
lizados diante de alguns procedimentos cirúrgicos), anes-
tésicos gerais e analgésicos. Além disso, o cirurgião-den-
tista pode, ainda, prescrever anticonvulsivantes e antide-
pressivos, não para convulsões ou depressão, mas como
analgésicos.
Além disso, muitos pacientes que vão fazer procedimen-
tos em consultórios odontológicos fazem uso de algum
fármaco prescrito não por um odontólogo, mas sim por
um médico. Vários desses fármacos com ação no SNC po-
dem influenciar o funcionamento dos fármacos prescritos
por odontólogos, por isso, é extremamente importante o
entendimento do funcionamento desses fármacos.
Farmacologia das benzodiazepinas
As benzodiazepinas recebem esse nome pela estrutura
química da molécula que possui um anel benzênico e dos
átomos de hidrogênio (azoto).
 Por isso se chamam benzo-di-azepinas.
Os efeitos clínicos de benzodiazepinas dependem da con-
centração plasmática e da dose de BZP utilizados. Assim:
(a) Doses baixas: efeito ansiolítico.
(b) Doses médias: efeito anticonvulsivante.
(c) Doses altas: efeito sedativo.
(d) Doses ainda mais altas: efeito amnésico.
(e) Doses altíssimas: efeito hipnótico (produção de sono).
Mecanismo de ação de BZP
As benzodiazepinas são agonistas alostéricos do receptor
GABAa, um canal iônico ativado por ligante, ou seja, iono-
trópico, cujo ligante agonista endógeno é o aminoácido
inibitório ácido gama-aminobutírico (GABA). Esse recep-
tor GABAa tem sítio para ligação do GABA, para vários fár-
macos e para outras substâncias tóxicas. Por exemplo,
possui um sítio alostérico para as benzodiazepinas, um sí-
tio para ligação de esteroides e barbitúricos, sítio para li-
gação de etanol...
A estrutura do receptor GABAa é uma proteína multimé-
rica formada por três subunidades (α, β e γ) unidas a ou-
tras 5 subunidades formando um poro ao centro. O poro
é um receptor permeável ao cloreto que opera normal-
mente em influxo após a abertura. Ou seja, quando o
poro é aberto, o cloreto tende a entrar na célula. Em re-
pouso, quando o neurônio não está sendo estimulado, o
poro encontra-se fechado impedindo a passagem do clo-
reto.
Quando o GABA se liga ao GABAa, o poro é aberto permi-
tindo o influxo de cloreto. Esse influxo faz com que a
quantidade de carga negativa no meio intracelular da
membrana aumente promovendo uma hiperpolarização
da célula (negativa que fica mais negativa).
Quando as BZP são utilizadas, a ligação do GABA ao GA-
BAa é aumentada. Por consequência, o influxo de cloreto
que hiperpolariza os neurônios são aumentados e, assim,
fica ainda mais difícil a despolarização produzindo uma
redução da excitabilidade neuronal (o limiar de disparo
potencial de ação é ainda mais difícil de ser atingido).
Janela terapêutica
A janela terapêutica do benzodiazepino é ampla em ques-
tão de letalidade. Por conta disso, são fármacos seguros
e é muito difícil ir a óbito, diferentemente de quando o
paciente usa uma superdosagem de um fenobarbital
como clorpromazina ou morfina por exemplo, já que elas
possuem janelas terapêuticas bem mais estreitas.
Farmacocinética de BZP
Os fármacos benzodiazepínicos mais utilizados na Odon-
tologia são: Diazepam, lorezapam e Midazolam. Porém,
há uma infinidade de outros fármacos benzodiazepínicos
que possuem diversos usos terapêuticos como, por
exemplo, o uso no tratamento de insônia.
Diazepam: é um protótipo de benzodiazepina que pode
ser administrado por via oral, intramuscular, intravenosa
ou retal. É indicado para transtorno de ansiedade, estado
epiléptico, para relaxamento muscular esquelético e
como pré-medicação anestésica.
- Tempo de meia-vida: 43 horas (longo).
Lorazepam: metabolizado somente por conjugação, pode
ser administrado por via oral, intramuscular ou intrave-
nosa. É indicado para transtornos de ansiedade e para
uso como medicação pré-anestésica.
- Tempo de meia-vida: 14 horas (intermediário).
Midazolam: é rapidamente inativado, pode ser adminis-
trado por via intravenosa, intramuscular e oral. É indica-
ção como medicação pré-anestésica e intraoperatória.
- Tempo de meia-vida: 2 horas (curto).
Metabolismo: o metabolismo depende de cada fármaco.
Metabolismo do Diazepam: possui uma meia-vida longa,
quando administrado por via intravenosa, por exemplo,
age diretamente no SNC promovendo ações ansiolíticas
muito rápidas. Quando passa pelo fígado, começa a sofrer
metabolismo gerando metabólitos ativos (nordiazepam e
oxazepam) que vão sendo produzidos em sequência até
um ponto em que o metabólito oxazepam consegue ser
conjugado com glucoronídeos para formar um metabó-
lito inativo que, então, é excretado para a urina. Por conta
dessa formação de vários metabólitos ativos que ficam na
circulação por muito tempo, o Diazepam possui tempo de
ação biológica prolongado, muito mais longo quando
comparado, por exemplo, com o Midazolam.
Metabolismo do Midazolam: quando administrado por
via intravenosa, sofre metabolismo por reação de fase 1
mediada pelo citocromo P450 3ª formando um metabó-
lito inativo que pode ser conjugado com o glucoronídeo
na reação de fase 2 e pode ser excretado pela urina.
Quando administrado por via oral, sofre grande metabo-
lismo de primeira passagem: cerca de 50% do Midazolam
é metabolizado pela CYP3A formando um metabólito
ativo. Assim, só metade da dose consegue chegar ao SNC
para produzir efeitos biológicos. Por conta disso, quando
retorna ao fígado, pode ser conjugado ao glucoronídeo e
pode ser excretado, fazendo com que sua meia-vida seja
muito curta se comparada, por exemplo, ao Diazepam.
Uso clínico de BZP na Odontologia
O principal uso clínico dos benzodiazepínicos na Odonto-
logia é na produção de sedação consciente.
Muitos pacientes desenvolvem ansiedade e medo dos
procedimentos dentários, medo da dor, medo de uma si-
tuação desconhecida, medo por um trauma da infância
ou mesmo medo dos custos do tratamento. Por conta
desse medo, um ciclo vicioso é formado: por ter medo, o
paciente evita o tratamento oral, por consequência, sua
saúde oral é pobre e isso faz com que ele tenha que ser
submetido a tratamentos mais complexos e de maior
custo que geram ainda mais ansiedade/medo. Para evitar
a consolidação desse ciclo, usa-se a sedação consciente.
A sedação consciente é o nível mínimo de depressão da
consciência mantendo-se a habilidade do paciente de res-
pirar independente e continuamente, respondendo de
forma apropriada à estimulação física e ao comando ver-
bal. Ou seja, é um nível intermediário de sedação situado
entre a sedação mínima de ansiólise e a sedação pro-
funda com anestesia geral e analgesia e ventilação ade-
quada.
O paciente não sofre alterações na função cardiovascular
e não precisa receber uma intervenção para as vias aé-
reas podendo, ainda, apesar de sedado, responder à esti-
mulação tátil ou verbal.
Principais BZP utilizados
Considerando-se administração por via intravenosa ou in-
tramuscular.
1. Diazepam, com nome comercial Valium.
- Doses usuais de 5 a 10 mg.
- Doses para crianças 0,1 a 0,3 mg/Kg.
- Latência: 45 a 60 minutos.
- Duração: 20 a 50 horas.
2. Lorazepam, com nome comercial Lorax.
- Doses usuais de 1 a 2 mg.
- Doses para crianças* de 0,05 a 0,2 mg/Kg.
- Latência: 2 horas.
- Duração: 10 a 18 horas.
* Indicado para crianças cima de 12 anos.
3. Diazepam, com nome comercial Dormonid.
- Doses usuais de 15 mg.
- Doses para crianças de 0,1 a 0,3 mg/Kg.
- Latência: 20 minutos.
- Duração: 2 a 5 horas.
A latência é o período de tempo que demora para que,
uma vez administrado, o fármaco comece a exercer seu
efeito, nesse caso, sedativo e ansiolítico. Assim, o Midazo-
lam possui um início de atuação mais rápido e uma dura-
ção mais curta favorecendo sua utilização em procedi-
mentos odontológicos e cirurgias de curta duração.
Anamnésia em pacientes: pacientes tratados com Mi-
dazolam tem redução significativa da ansiedade durante
a extração do 3º molar e muitos desses pacientes pos-
suem amnésia. Esse efeito pode ser considerado adverso,
porém, nesse caso cirúrgico, o paciente não se recorda de
muitos procedimentos traumáticos utilizados durante a
cirurgia (sutura, elevação do dente, recebimento do anes-
tésico local) fazendo com que ele tenha menos medo de
procedimentos cirúrgicos ou odontológicos posteriores.
Efeitos adversos do uso de benzodiazepínicos
Os BZP possuem efeitos adversos quando usados cronica-
mente para tratar ansiedade, agorafobia, problemas psi-
quiátricos... por isso, deve-se atentar para os possíveis
efeitos crônicos como redução da neurocognição, depen-
dência fisiológica com tolerância e síndrome de retirada
e produção de adição e síndrome de intoxicação por su-
perdosagens (no geral, não fatais, mas perigosas). Por
conta disso, recomenda-se que o paciente, após usar, não
se envolva com tarefas potencialmente perigosas como
dirigir ou operar máquinas.
Além disso, o uso agudo também pode trazer efeitos ad-
versos como sedação (por exemplo, quem tem ansiedade
não deseja ficar sedado) e desinibição (perda de inibição,
paciente pode, por exemplo, falar coisas que não falaria
caso estivesse consciente).
Da maneira como é conduzida a situação pré-cirúrgica na
Odontologia, raramente há efeitos adversos. Porém,
quando observados, os mais comuns são sonolência, se-
dação excessiva, perturbação da coordenação motora,
confusão e perda transitória de memória.
Cuidados: deve-se evitar o consumo de bebidas alcóolicas
concomitante com o uso porque o álcool potencializa os
efeitos sedativos dos benzodiazepínicos. Além disso, para
pacientes idosos, as doses devem ser ajustadas para
quantidades reduzidas pela função hepática e renal fre-
quentemente comprometida, mais lenta nesses pacien-
tes. Além disso, os benzodiazepínicos são contraindica-
dos para mulheres grávidas e lactantes.
 Parte II: Interações medicamentosas
Interações medicamentosas
É importante estudar para investigar a interação com ou-
tros fármacos com implicação na prática odontológica.
deos, são enviados para excreção. Assim, fármacos e con-
dições que interajam com o funcionamento do citocromo
P450, consequentemente, alteram os níveis plasmáticos
de midazolam e modificam sua ação terapêutica.

As interações podem ocorrer:

- Entre fármacos.
- Entre fármacos e alimentos.
- Entre fármacos e suplementos alimentares.
- Entre fármacos e condições médicas.

As interações podem ocasionar:

- Redução da ação.
- Aumento da ação.
- Efeitos adversos inesperados. Além do midazolam, alguns outros fármacos como imu-
nossupressores, bloqueadores de canais de cálcio, estati-
Essas interações podem ser tanto farmacocinéticas, nas e alguns antibióticos também são processados pela
quanto farmacodinâmicas. Quando farmacocinéticas, en- enzima CYP3A do citocromo P450.
volvem-se com os processos de absorção, distribuição,
metabolização ou excreção. Por exemplo, antibióticos e Inibidores da enzima CYP3A: esses substratos, quando ad-
antiácidos interagem a nível de absorção porque formam ministrados com inibidores da enzima CYP3A, levam a
aglomerados que não são absorvíveis pelo trato gastroin- produção de interações medicamentosas. Por exemplo,
testinal fazendo com que o antibiótico perca sua ação. Já no caso de administração de midazolam com antifúngicos
interações farmacodinâmicas relacionam-se com fárma- como o itraconazol.
cos de efeito semelhante no organismo. Por exemplo, a
combinação de antidepressivos com pílulas para dormir
potencializa o risco de sedação. Outra combinação entre
anticoagulantes e antiplaquetários potencializa o risco de
sangramento, de hemorragia.

Níveis de relevância de interações

1. Grandes, maiores: altamente clinicamente signifi-

cativo. Deve-se evitar combinações porque o risco da
interação supera o benefício.

2. Moderadas: moderadamente clinicamente signifi-

cativo. Normalmente, deve-se evitar combinações,
utilizando-as apenas em circunstâncias especiais.
3. Pequenas, menores: minimamente clinicamente
significativa. Deve-se minimizar o risco avaliando-o e
considerando um medicamento alternativo. Deve-se
tomar medidas para contornar o risco de interação
e/ou instruir um plano de monitoramento.
Interação farmacocinética
O midazolam sofre metabolismo por enzimas do cito-
cromo P450 do tipo CYP3A4 e CYP3A5 que formam meta-
bólitos inativos que, uma vez conjugados com glucoroní-
O gráfico mostra a concentração de Midazolam (T ½
curto) em função do tempo. Na presença de itraconazol,
as concentrações plasmáticas se mantêm altas por bas-
tante tempo aumentando a área sobre a curva do gráfico,
aumentando o T ½ e levando ao aumento dos efeitos te-
rapêuticos do Midazolam inicialmente, com posterior au-
mento dos efeitos adversos. Por exemplo, o que pode
acontece é que, usando o midazolam em uma dose baixa
que, em geral, causa apenas sedação, na presença de itra-
conazol, pode haver efeito hipnótico.
Indutores da CYP3A: uma outra maneira de interação
acontece entre os fármacos substratos da CYP3A relacio-
nada à indução do citocromo P450. Nesse caso, fármacos
como a carbamazepina, rifampicina (usada na tubercu-
lose), fenitorrina (anticonvulsivante), ritonavir (antiviral)
e a erva-de-São-João (planta utilizada para depressão)
podem ativar um receptor nuclear PXR que, quando ati-
vado, estimula a maquinaria de transcrição aumentando
a quantidade de RNA mensageiro e, consequentemente,
de proteína CYP3A, fazendo com que haja efeito aumen-
tado da atividade enzimática da CYP3A.
No caso do midazolam que, quando sofre metabolismo
pela CYP3A forma um metabólito inativo, esse processo
de indução leva a um aumento do metabolismo e redu-
ção dos efeitos biológicos do fármaco.
 Estudo comparou a farmacocinética de pacientes
com epilepsia que faziam uso de carbamazepina ou
fenitorrina com sujeitos controle. Indutores do CYP3A
do P450 tem grande redução sobre a concentração
plasmática, redução da área sobre a curva e redução
do T ½ do Midazolam, explicando por que o paciente
que tomava carbamazepina ficou pouco responsivo
ao tratamento por via oral com o Midazolam.
Interação com condição médica: o midazolam é metabo-
lizado a dois metabólitos inativos que são excretados pe-
los rins, principalmente a forma glucoronídea (conju-
gada). Pacientes com insuficiência renal não conseguem
excretar esse conjugado, assim, há aumento da concen-
tração plasmática do midazolam, assim, o fármaco, que
era para ter T ½ curto e rápida queda de concentração
plasmática, passa a ter alta concentração por tempo pro-
longado. Dessa forma, os efeitos terapêuticos e adversos
do midazolam em pacientes com insuficiência renal são
bem mais exacerbados.
 No caso retratado, o paciente teve que fazer uso
do Flumazenil, um antagonista de receptores de BZP
para reverter a intoxicação de Midazolam ocasionada
pela condição de insuficiência renal.
Interação farmacodinâmica: BZP e etanol
O uso de benzodiazepínicos associado ao etanol acontece
porque, além do sítio para GABA, o receptor GABAa pos-
sui um sítio para ligação do etanol que funciona como
agonista alostérico. Na presença do etanol, o midazolam
(como exemplo de BZP) tem um aumento da concentra-
ção efetiva 50 para efeitos biológicos, com consecutivo
aumento da potência. Ou seja:
 Doses menores produzem efeitos biológicos.
Essa aplicação de álcool e etanol é feita por criminosos
que associam os dois no golpe “Boa noite, Cinderela”. A
vítima ingere álcool com midazolam ocasionando amné-
sia ou mesmo hipnose.

09 abr 21
Aula 07 – Anestésicos gerais e locais
Prof. Yara Medeiros
Anestésicos
Anestésicos locais são medicamentos que, quando aplica-
dos por vias diversas de administração, em concentra-
ções apropriadas, inibem a condução nervosa, ou seja,
promovem o bloqueio reversível da condução neuronal
sensitiva (e/ou motora).
Fibras nervosas
Motoras Amielinizadas
Sensitivas Mielinizadas
Autonômicas Finamente mielinizadas
Fibras nervosas autonômicas
São constituídas por:
- Fibras finamente mielinizadas (A/δ).
- Fibras amielinizadas (C).
A ativação dessas fibras pelos sistemas nervosos simpá-
tico e parassimpático são responsáveis pelo controle da
frequência cardíaca, pressão arterial, sudorese, funções
do sistema gastrointestinal e genitourinário.
Fibras nervosas motoras:
São constituídas por fibras mielinizadas (Aα) que são res-
ponsáveis pelo controle da musculatura esquelética, con-
tração e relaxamento.
Fibras nervosas sensitivas:
Relacionam-se com os anestésicos e podem ser:
- Fibras mielinizadas (Aα/β), responsáveis pelo tato, vibra-
ção e propriocepção (se estamos em pé, sentados...).
- Fibras finamente mielinizadas (A/δ), responsáveis pela
condução da dor e pela percepção do frio.
- Fibras amielinizadas (C), responsáveis pela condução da
dor e pela percepção do calor.
 Quando se usa anestésico local ou geral, há vários
tipos de bloqueios. Quando de usa um anestésico lo-
cal, em geral, quer-se um bloqueio de fibras nervosas
sensitivas, contudo, algumas vezes pode haver blo-
queio motor e, como efeito colateral, bloqueio au-
tonômico.
Via de transmissão da dor
A capacidade de propagação do estímulo doloroso é
maior e mais rápida nas fibras A/δ em comparação com
as fibras do tipo C (não mielinizadas)
As vias da dor são complexas, necessitam de vias aferen-
tes e eferentes para que o sistema nervoso processe a in-
formação e envie mensagens para o local afetado. Assim,
vias cerebrais devem identificar o estímulo doloroso e en-
viar mensagens periféricas de defesa.
Essas vias nervosas ascendentes e descendentes são
complexas e envolvem várias interações neuronais na
medula espinhal, mais especificamente no corno dorsal,
até chegar a sua identificação no tálamo e identificação
propriamente dita no córtex cerebral.
Para que a dor seja percebida, é necessário que o estí-
mulo doloroso seja conduzido através de uma terminação
nervosa do tipo C ou A/δ pelo nervo periférico sensorial.
Esse mesmo estímulo será conduzido até a medula espi-
nhal e, posteriormente, até vias cerebrais onde será codi-
ficado para percepção da dor. Essa condução nervosa de-
codificada como uma sensação dolorosa vai retornar para
a periferia.
 Toda sensação dolorosa é um ato reflexo para que
organismo se lembre de evitar e tome providências.
Nas terminações nervosas periféricas há nociceptores
(receptores para dor) que são ativados por vários media-
dores. Os mais comuns são os mediadores do processo
inflamatório (prostaglandina, bradicilina, histamina...).
Tipos de dor
Cada tipo de dor com neurotransmissores diferentes.
- Neurogênica (enxaquecas...).
- Inflamatória (mediadores do processo inflamatório que
atuam nos nociceptores ativando-os desencadeando
uma condução nervosa e um estímulo doloroso).
- Neuropática (neuropatias, nevralgias do trigêmeo).
- Outros vários tipos de dor.
Canais de sódio
São os locais de ação dos anestésicos locais. As células
nervosas responsáveis pela dor do tipo A/δ e C são ricas
em canais de sódio. O estímulo nervoso sensitivo desen-
cadeia despolarização da membrana celular do neurônio
com abertura do canal de sódio. O aumento do sódio
(Na+) no citoplasma desencadeia a condução do estímulo
nervoso que chega até vias centrais no sistema nervoso
central e, ao ser decodificado, retorna por vias eferentes
onde há percepção da dor, desconforto e coisas do tipo.
 Estímulo nervoso pode ser doloroso, geralmente
de causa inflamatória, pode ser tátil causando des-
conforto em uma superfície com terminações nervo-
sas expostas (comum na Odontologia = estímulos tér-
micos, frio). Exemplo: tátil, térmico numa cavidade
dentária exposta ou com processo inflamatório.
Numa célula nervosa sensitiva em repouso, a concentra-
ção de sódio é baixa em comparação com o meio extra-
celular, já o contrário acontece com o potássio. Com des-
polarização, a concentração dos íons se inverte e o estí-
mulo nervoso é propagado.
Os canais de sódio possuem 4 subunidades e há vários
subtipos, também são encontrados, por exemplo, no
músculo cardíaco. Ao se agruparam as 4 subunidades,
ocorre formação de um poro permitindo a entrada do só-
dio do meio extracelular para o meio intracelular.
 Quatro subunidades que, quando agrupadas, for-
mam um poro que permite o influxo de sódio.
Apesar dos canais estarem relacionados com a despolari-
zação, há pelos 3 tipos conforme carga elétrica:
Em repouso
Inativos
Abertos ou ativos
Os canais de sódio voltagem-dependentes em repouso
estão fechados. Conforme se segue a despolarização ce-
lular, ou seja, a mudança no potencial de ação, o canal
iônico torna-se ativo e se abre. Posteriormente, irá se ina-
tivar novamente. Segue-se então a repolarização da
membrana plasmática e ocorre uma lenta reversão dos
canais da forma inativa para o estado de repouso.
Ação do anestésico: para que o anestésico local exerça o
mecanismo de ação, é necessário que se concentre no ci-
toplasma da célula nervosa. Apenas na forma ionizada o
medicamento bloqueia o canal de sódio na sua porção in-
terna.
Os anestésicos locais têm acesso ao meio intracelular da
célula nervosa na forma ionizada via canal de sódio ou en-
tão através da forma não-ionizada pela membrana celu-
lar. No citoplasma, novamente, formas ionizada e não-io-
nizada entram em equilíbrio de forma que apenas a ioni-
zada exerce o mecanismo de ação bloqueando a parte in-
terna do canal de sódio.
Farmacocinética dos anestésicos locais
Os anestésicos locais são indicados para:
- Anestesia infiltrativa (submucosa).
- Tópica (mucosa ou pele, em gel ou spray).
- Para bloqueio dos nervos periféricos (na Medicina, utili-
zada para extração de unhas, drenagem de abscessos, pe-
ridural ou raquianestesia).
 Bloqueiam a condução nervosa em apenas uma
parte do corpo. Algumas vezes, esse bloqueio, além
de sensorial, pode ser motor também.
Classificação de anestésicos locais
A molécula de anestésico é formada por dois grupamen-
tos, um lipofílico com anel benzeno, um hidrofílico com
grupo amina aceptor de prótons. Esses dois radicais li-
gam-se entre si por meio de um éster que é a base para a
classificação dos anestésicos locais.
(a) Anestésicos locais ésteres: são os mais antigos,
em desuso. Por exemplo, a cocaína era utilizada pelos
incas em neurocirurgias. Além dela, há também clor-
procaína, procaína e tetracaína.
(b) Anestésicos locais amidas: mais utilizados atual-
mente. Como exemplo, pode-se citar a bupivicaína, a
ropivacaína, a lidocaína, a etidocaína e a prilocaína.
 As vias metabólicas das classes são diferentes.
 Os anestésicos locais do grupo dos ésteres causam
mais reações alérgicas.
Características dos anestésicos locais
Os anestésicos locais são bases fracas. O início da reação
depende do pKa e os anestésicos atuam apenas de forma
ionizada.
 pKa é o ponto de equilíbrio em que há 50% do fár-
maco na forma ionizada, 50% na forma não-ionizada.
Tanto o início do efeito, quanto o tempo de duração do
efeito dependem do tipo de anestésico escolhido com va-
riações dentro da mesma classe.
 Efeito é sempre reversível.
Processo inflamatório e redução do pH: nessas situações,
o pH torna-se mais ácido, ou seja, diminui e, consequen-
temente, há diminuição da ionização do anestésico local
tanto no meio extracelular, quanto no meio intracelular.
Além disso, a passagem no anestésico pela membrana
plasmática na forma não-ionizada também é diminuída
(em tecidos normais, o pH possibilita que haja ionização
e lipossolubilidade aumentadas).
 Por conta disso, em casos de processo inflamató-
rio, as concentrações de anestésico não-ionizado au-
mentam no meio extracelular reduzindo a difusão
pela membrana plasmática das células nervosas e,
consequentemente, pela menor proporção de ioniza-
ção, há redução do efeito anestésico.
Ao ser administrado por qualquer via, o anestésico local
se deposita próximo a uma estrutura nervosa. No espaço
extracelular, passa a ser disponível sob duas formas: ioni-
zada e não-ionizada.
 As formas ionizada e não-ionizada dependem de:
- pKa de cada um.
- Lipossolubidade.
Potência:
Depende da lipossolubilidade, ou seja, da capacidade do
anestésico de atravessar a membrana celular.
Difusão e latência:
Capacidade de, assim que aplicado, se difundir pela pele
ou interstício para começar a fazer efeito. O início do blo-
queio é determinado pelo pKa de cada anestésico.
 Início de ação:
- Lidocaína, início de ação rápido (2 min).
- Bupivacaína, início de ação lento (10 min).
Duração do efeito:
Relaciona-se com o grau de afinidade do anestésico com
os sítios dos canais de sódio onde se ligam. Assim:
 Duração de ação:
- Procaína, duração curta (20 min).
- Lidocaína, duração intermediária (1h a 1,5h).
- Bupivacaína, duração prolongada (2h a 4h).
Metabolização:
Cada classe é metabolizada de forma diferente.
> Ésteres: metabolizados pelas pseudo-colinesterases.
> Amidas: metabolizados por enzimas hepáticas (CP450).
Eliminação:
A maior parte dos anestésicos locais é eliminada por via
renal, porém, alguns podem ser eliminados por via biliar
ou mesmo por via pulmonar.
Vasodilatadores
Todos os anestésicos locais, com exceção da cocaína, uma
droga recreacional, são vasodilatadores em doses tera-
pêuticas. Assim, em oposição a esse efeito, comumente
são utilizados em associação com a epinefrina/adrenalina
para que haja prolongamento do efeito e diminuição do
sangramento pelo efeito vasoconstritor.
> Simpatomiméticas.
 A associação com vasoconstritores diminui a ab-
sorção por via sistêmica, prolonga a duração e dimi-
nui a chance de toxicidade.
Ordem de bloqueio dos anestésicos locais
1 Diminuição dos estímulos dolorosos.
2 Perda de sensação de temperatura.
3 Perda de tato e pressão.
4 Perda da função motora.
 A recuperação ocorre na ordem inversa. Ou seja,
primeiro, recupera-se a função motora, seguida da
sensibilidade e, por último, a função dolorosa.
Efeitos adversos dos anestésicos locais
Não é comum efeitos tóxicos, colaterais, pela administra-
ção inadvertida na técnica ou erro na dose. Porém,
quando presentes, as manifestações, geralmente, são
neurológicas e cardiovasculares.
 Toxicidade em alta concentração plasmática.
Os primeiros sinais de uma intoxicação relacionam-se
com o sistema nervoso central. O paciente pode apresen-
tar tontura, alterações visuais, tremores musculares, alte-
ração do estado mental, agravação para convulsão, de-
pressão do estado de consciência e depressão respirató-
ria. Com toxicidade ainda maior, pode haver comprome-
timento cardiovascular com bradicardia, hipotensão, cho-
que, taquicardia, arritmias e parada cardíaca.
Lidocaína
Um dos anestésicos locais mais utilizados, pertence à
classe das amidas e possui início rápido e duração da ação
intermediária. É também utilizada como antiarrítmico (via
parenteral). Já como anestésico, pode ser utilizado em as-
sociação com a epinefrina.
Anestésicos gerais
O cirurgião-dentista às vezes pode precisar utilizar algum
anestésico geral.
A anestesia geral confere analgesia, perda da função mo-
tora e perda da consciência sob controle, assim, há:
- Estado reversível de analgesia.
- Perda de consciência (hipnose, sono profundo ou coma).
- Amnésia (não se recorda do procedimento pela perda
da consciência).
- Relaxamento muscular (para o procedimento ocorrer de
forma rápida, adequada e cirúrgica).
Componentes dos anestésicos:
- Hipnose (abolir a consciência).
- Analgesia (ausência de dor).
- Relaxamento muscular (facilita proced. cirúrgico).
- Bloqueio de reflexos autonômicos (ex: bloqueio de
hipertensão, taquicardia).
Etapas da anestesia geral em condições eletivas
Para cada uma das seguintes etapas, um ou mais medica-
mentos são necessários.
1. Medicação pré-anestésica (feita no quarto).
2. Indução.
3. Manutenção (depende do tempo).
4. Recuperação.
Medicamentos utilizados:
- Ansiolíticos (benzodiazepínicos).
- Analgésicos opióides para indução da anestesia para a
analgesia. Exemplo: fenantrênicos como morfina e code-
ína, mas os mais utilizados são os sintéticos.
- Relaxantes musculares.
- Anestésicos propriamente ditos (inalatórios ou endove-
noso).
Tipos de administração geral
- Inalatório: pulmonar.
- Endovenoso.
- Balanceada (inalatório + endovenoso).
 A anestesia pode ser local, geral ou combinada.
Via endovenosa: início mais rápido em comparação com
pulmonar. Exemplos: propofol, tiopental e cetamina.
- Administrado por acesso venoso.
- Efeito imediato.
Via inalatória: via pulmonar. Necessária intubação endo-
traqueal para haja chegada do anestésico à via. Adminis-
trados pelo sistema de ventilação dos aparelhos de anes-
tesia para não contaminar a sala. A absorção para a cor-
rente sanguínea é feita por meio dos alvéolos.
- Mais comum administrado pela sonda endotraqueal.
- Exemplos: óxido nitroso, sem perda de consciência.
 O gás hilariante é o único anestésico inorgânico e
gasoso.
 Muitos anestesistas utilizam protocolos em cen-
tros cirúrgicos onde o N2O é associado a outros anes-
tésicos gerais inalatórios do tipo halogenados. Os ha-
logenados são mais utilizados, não disponíveis em
forma gasosa, mas sim, líquido. Pelo aparelho, a
forma líquida passa para vapor, assim, a forma gasosa
é administrada. Moléculas de flúor, cloro ou bromo.
 Efeitos colaterais dos halogenados:
- Aumento da pressão intracraniana (raro).
- Hipertermia maligna (raro).
- Metabolização hepática.
- Eliminação renal.
Mecanismo de ação
Os anestésicos gerais agem por meio de:
- Ativação de canais de K+.
- Bloqueio de canais de Na+.
Há vários mecanismos de ação que ainda estão sendo
descritos, ainda não elucidados para esses anestésicos.
De um modo geral, agem aumentando o limiar para a des-
polarização diminuindo a atividade neuronal.
Óxido nitroso (N2O)
É um anestésico pouco potente, faz efeito sem que haja
perda da consciência quando utilizado adequadamente.
Atua como um bom analgésico e, isoladamente, não pro-
move anestesia cirúrgica, necessitando de associações a
outros fármacos. Dentre os riscos de administração, há a
formação de uma mistura hipóxica.
 Alta concentração (50% a 70%, mantendo a fração
inspirada de O2 mínima de 30%).
Michael Jackson e Propofol
O propofol é um anestésico endovenoso insolúvel em so-
lução aquosa com indução e recuperação rápidas e indu-
ção e manutenção de anestesias. É utilizado para sedação
em anestesia regional em procedimentos ambulatoriais e
UTI. Quando monitorado adequadamente, é bem seguro
(não é o caso do Michael Jackson que fazia uso domici-
liar).
 Tipos de dor
A IASP, International Association for the Study of Pain, de-
fine três grandes grupos de dores: nociceptiva, neuropá-
tica e nociplástica.

(a) Dor nociceptiva: dor que surge de ameaça ou de da-

nos reais ao tecido não neural e deve-se à ativação de no-
06 mai 21 ciceptores. Exemplos: dor em pós-operatório, artrite...
Aula 08 – Analgésicos (b) Dor neuropática: dor causada por uma lesão ou do-
Prof. Juliano Ferreira ença do sistema nervoso somatossensorial. Exemplos:
dor pós-herpética, neuralgia do trigêmeo...
Analgésicos (c) Dor nociplástica: dor que surge da nocicepção alte-
A analgesia é a perda ou a ausência de sensibilidade à dor rada, apesar de não haver evidência clara de ameaça ou
e pode ser induzida por fármacos. Há várias classes tera- de dano tecidual real causando a ativação de nocicepto-
pêuticas e químico-funcionais de fármacos utilizados para res periféricos ou evidências de doença ou lesão do sis-
analgesia. Os analgésicos clássicos são os opióides, alca- tema somatossensorial causando dor. Exemplos: enxa-
loides do ergots, triptanos, paracetamol e dipirona. queca, fibromialgia, transtornos da articulação temporo-
mandibular.
 Triptanos para enxaqueca.
 Paracetamol e dipirona não esteroides com boa Terapia da dor baseada na etiologia
ação analgésica e baixa atividade antidematogênica. A terapia da dor baseia-se, também, em sua etiologia, as-
sim, tanto para dor nociceptiva, nociplástica ou neuropá-
Além desses analgésicos classes, alguns outros tipos de tica, há terapias farmacológicas ou não-farmacológicas
fármacos também são utilizados para analgesia como: específicas indicadas.
- Anti-inflamatórios (AINEs e glicocorticoides).
- Antidepressivos (Tricíclicos e IRSN). Farmacológica Não-farmacológica
- Anticonvulsivantes (gabapentinoides e carbamazepina). Nociceptiva
- Anestésicos (lidocaína e cetamina). AINEs Exercício
- Relaxantes musculares (toxina botulínica). Opioides Massagem
- Antieméticos (metoclopramida). Anestésicos TENS (estimulação
locais nervosa elétrica
transcutânea)
Há vários fatores que afetam o uso e a escolha de fárma-
cos analgésicos, por exemplo:
Neuropática
Anticonvulsiv. Exercício
1. Intensidade da dor (escada analgésica). Antidepressivos
2. Duração da dor (aguda ou crônica). Anestésicos
3. Etiologia (inflamatória/neuropática/nociplástica). locais
4. Apresentação (em queimação, ao toque, ao frio...).
5. Idade do paciente (de neonatos a idosos). Nociplástica
6. Comorbidades (hipertensão, insuficiência renal...). Triptanos e Exercício
7. Condições coexistentes (gravidez ou lactação). ergotaminas Massagem
8. Uso de outros fármacos (interações medicamentosas). Anticonvulsiv. TENS
9. Variabilidades genéticas (farmacogenética). Antidepressivos Educação
Manipulação
 Por exemplo, em termos de duração da dor, o uso
crônico do fármaco faz com que os pacientes fiquem
Ainda assim, alguns pacientes podem apresentar uma
mais sujeitos aos efeitos adversos pelo acúmulo da
mistura de etiologia de dores, por exemplo, pacientes
substância no organismo. Além disso, a idade do pa-
com câncer podem apresentar dor neuropática por conta
ciente altera suas características farmacocinéticas e
de alguns quimioterápicos, e dor nociceptiva por conta
farmacodinâmicas, e há impacto na segurança dos
dos procedimentos cirúrgicos ou de biópsia, dificultando
analgésicos.
o tratamento da dor.
Local de ação dos fármacos
A lesão de tecidos periféricos causa a liberação de vários
mediadores químicos da dor como substâncias inflamató-
rias (ex: prostaglandinas) e neurotrofinas liberadas por
células residentes do tecido lesionado, como os mastóci-
tos, ou células que se infiltram no tecido pós-lesão, como
os macrófagos.
Essas substâncias químicas estimulam as terminações pe-
riféricas de subtipos de neurônios sensoriais que detec-
tam estímulos doloroso, os nociceptores. Por exemplo,
quando há prostaglandina agindo nos receptores especí-
ficos dos nociceptores, ativam canais iônicos geradores
de potencial, como o receptor TRPV1 e, posteriormente,
canais iônicos que causam a despolarização, como os ca-
nais de sódio ativados por voltagem, os NAV. Essa despo-
larização dos nociceptores causa a liberação de neuro-
peptídios, como o CGRP que induz a vasodilatação, e
pode levar informação dolorosa ao corno dorsal da me-
dula espinhal.
 Atuação periférica de fármacos:
- Inibidores da síntese de substâncias inflamatórias.
- Inibidores da liberação de neuropeptídios.
- Bloqueadores de canais de sódio.
- Dessensibilizadores do receptor TRPV1.
Após o processamento e a somatização dos aspectos sen-
soriais e afetivos da dor, há vias descendentes são ativa-
das culminando na liberação de noradrenalina e seroto-
nina no tronco encefálico e na medula espinhal que,
agindo sob receptores específicos, irão impedir a neuro-
transmissão da informação dolorosa.
 Assim, os fármacos também podem atuar potenci-
alizando o efeito das vias descendentes inibitórias.
- Inib. da receptação de noradrenalina e serotonina.
* As terapias não farmacológicas e mesmo as farma-
cológicas podem, por fim, agir induzindo a analgesia
pelo estímulo de estruturas encefálicas.
Intensidade da dor e eficácia de analgésicos
A intensidade da dor é um dos fatores considerados na
escolha do fármaco mais adequado para o tratamento da
dor, dessa forma, há várias maneiras de avaliá-la.
Escala visual analógica
Uma maneira mais simples de avaliar a dor é pode meio
de escalar visuais analógicas que definem que:
- 1, 2, 3 – corresponde à dor leve.
- 4, 5, 6 – corresponde à dor moderada.
- 7, 8, 9 e 10 – corresponde à dor intensa.

- Por exemplo, inibidores da síntese de substâncias

inflamatórias (AINEs e corticoides), inibidores da libe-
ração de neuropeptídios (toxina botulínica), bloquea-
dores de canais de sódio (carbamazepina e lidocaína)
e dessensibilizadores do receptor TRPV1 (capsaicina).

Se a informação nociceptiva chegar ao corno da medula

espinhal, há ativação de canais de cálcio neuronais, CAV2
pré-sinápticos, com liberação de glutamato que irá atuar
pós-sinapticamente ativando seu receptor NDA e irá esti-
mular canais de sódio a produzirem uma despolarização
que envia a informação dolorosa para regiões do tronco
e do córtex cerebrais por vias ascendentes. Então, haverá
processamento e somatização dos aspectos sensoriais e
afetivos da dor.

 Nesse ponto, há fármacos que são:

- Inibidores de canais de cálcio.
- Antagonistas do receptor NDA.
- Impedidores da neurotransmissão.
Por exemplo: inibidores de canais de cálcio (gabapen- A partir dessa classificação, sabe-se que a intensidade da
tina), antagonistas do receptor NDA (cetamina), im- dor altera a eficácia de fármacos analgésicos, assim, de
pedidores da neurotransmissão (opióides). acordo com o gráfico que mostra a curva de respostas tí-
picas em pequenas cirurgias, percebe-se que:
  Doses baixas de morfina não apresentam efeito
analgésico, porém, o aumento das doses leva a redu-
ções graduais e importantes da dor até aboli-la.
 Fármacos como ibuprofeno e paracetamol redu-
zem a dor até atingir um platô, ou seja, comparada à
eficácia total produzida por fármacos como a mor-
fina, apresentam apenas uma eficácia parcial.
Por conta disso, para dores de grandes intensidades, uti-
liza-se morfina. AINEs como ibuprofeno e paracetamol
podem ser utilizados isoladamente para dores leves ou
combinados com opióides para tratar dores moderadas
ou intensas.
Farmacoterapia baseada na escada analgésica
Baseando-se na intensidade da dor e na eficácia dos fár-
macos, a OMS desenvolveu uma farmacoterapia baseada
numa escada analgésica de três degraus:
Essa escada analgésica é muito importante para o trata-
mento de vários tipos de dores, como em casos de cân-
cer, contudo, não é utilizada, por exemplo, para trata-
mento de dores neuropáticas já que os opióides possuem
eficácia muito baixa e analgésicos simples não funcionam.
Essa escada analgésica baseia-se no tratamento da dor
até o menor nível possível, para zerá-la, pode acabar in-
duzindo o uso exagerado de opióides ou uma dose maior
para alívio completo ou total da dor, associando-se ao
aparecimento em maior frequência de efeitos adversos.
Princípios para administração
de analgésicos na dor relacionada ao câncer
A dor relacionada ao câncer, como dito anteriormente, é
uma dor de difícil tratamento, por isso, a OMS estabele-
ceu princípios para direcionar o seu tratamento:
1. Pela escada (escolher o degrau conforme intensidade).
2. Pela boca (preferir via oral ao invés de parenterais de-
vido à boa aceitabilidade dos pacientes).
3. Pelo relógio (tomar as doses continuamente em horá-
rio certo para prevenir a dor já que, caso haja falha, a dor
pode vir e pode ser necessária uma superdosagem).
4. Para o indivíduo (sob medida para as circunstâncias e
necessidades individuas como comorbidades, idade...).
5. Atenção aos detalhes (explorar todas as fontes de dor
e os efeitos adversos do tratamento, saber o porquê de
ela ser gerada).
Farmacologia dos Opióides
Os opióides derivam da papoula. As flores da planta libe-
ram um látex que, quando seco, recebe o nome de ópio
e há milhares de anos é usado de maneira ritualística e
medicinal.
Apenas há 200 anos, a morfina, o princípio ativo da pa-
poula, foi isolada e começou a ser utilizada tanto para do-
res pós-operatórias quanto como forma de auxiliar na
anestesia numa época de poucas alternativas terapêuti-
cas anestésicas.
Entre 1970 e 1980, foram descobertos os opióides endó-
genos, substâncias produzidas pelo organismo que ti-
nham ação semelhante à da morfina e que exerciam sua
ação pela interação com três receptores diferentes, sub-
tipos de receptores opióides µ, δ e κ.
Efeitos dos opióides sobre diferentes sistemas e órgãos
Exercem ação em diferentes sistemas e órgãos, tanto os
opióides endógenos, quanto os opióides exógenos. A
maior parte dos efeitos é mediada por receptores µ-opió-
ides, com exceção da distrofia que é mediada por recep-
tores κ-opióides.
Os efeitos possuem várias implicações clínicas:
- Analgesia (uso como analgésico).
- Euforia/disforia (uso recreativo ou em superdosagens).
- Reflexo de tosse (útil como antitussígeno, codeína).
Além disso, podem ocasionar efeitos adversos importan-
tes e relevantes como, por exemplo, causados pela de-
pressão respiratória.
Farmacodinâmica e sinalização dos opióides
Em uma situação basal, o potencial de ação que chega na
sinapse espinhal leva a uma despolarização com ativação
de canais de cálcio pré-sinápticos com liberação de vesí-
culas contendo neurotransmissores, por exemplo, o glu-
tamato. Esses neurotransmissores vão agir pós-sinaptica-
mente em receptores como os NMDA aumentando a ex-
citabilidade neuronal e estimulando receptores metabo-
trópicos que vão aumentar a quantidade de AMP cíclico.
Assim, os opióides agem pré-sinapticamente inibindo a
adenilato ciclase reduzindo os níveis intracelulares de
AMP cíclico, mas, também pré-sinapticamente, agem fa-
zendo bloqueio nos canais de cálcio. Pós-sinapticamente,
os opióides permitem o efluxo e a ativação de canais de
potássio levando a uma hiperpolarização pós-sináptica.
Sob efeito de um opióides, então, há redução da neuro-
transmissão. Assim, se a sinapse apresenta papel impor-
tante para a dor, haverá redução da transmissão dela.
Se seu uso é repetido por muito tempo, há adaptação das
vias. Há uma dessensibilização rápida internalizando o re-
ceptor opióide em endossomos com perda da capacidade
de serem estimulados por agonistas, causando desenvol-
vimento de tolerância e analgesia insuficiente. Contudo,
posteriormente, com a retirada do agonista do receptor
opióides, ele pode reciclar para a membrana plasmática.
 No tratamento crônico, o receptor internalizado
pode fazer uma assimilação anômala produzindo fe-
nômenos paradoxais como a hiperalgesia.
Interação com os receptores opióides
Diferentes opióides possuem diferentes níveis de intera-
ção com os receptores. Grande parte desses opióides são
ligantes dos receptores µ-opióides.
 Porém, por exemplo, enquanto a morfina é um
agonista total do receptor µ-opióide, a codeína é um
agonista parcial, assim, enquanto a morfina classifica-
se como um opióide forte, a codeína é classificada
como opióide fraco, se assemelhado ao tramadol.
Farmacocinética dos opióides
Como é a biodisponibilidade de opióides por diferentes
vias de administração.
(a) Endógenos: são peptídeos, então, não ativados
quando administrados por via oral, sendo assim, devem
ser administrados por via endovenosa. Possuem pouca
penetração no sistema nervoso central e, por isso, quase
não são utilizados como analgésicos.
- Exemplo: metaencefalina.
(b) Naturais ou sintéticos: são administrados por diferen-
tes vias, por exemplo, a morfina (natural) pode ser admi-
nistrada por via oral, intramuscular, endovenosa ou intra-
tecal. Já o Fentanil (sintético), possui um metabolismo de
primeira passagem muito grande e não é ativo por via
oral, assim, precisa ser utilizado como adesivo de libera-
ção transdérmica ou por via endovenosa.
Os opióides possuem o tempo de meia-vida curto, então,
o intervalo de administração é curto. Isso depende ainda
parcialmente da formulação farmacêutica.
 Morfina possui um tempo de meia-vida que gira
em torno de 2 a 3 horas, mas pode ser aumentado
em formulações de liberação lenta. Enquanto isso, a
Metadona possui meia vida longa comparativa-
mente.
A morfina, administrada por vira oral, tem boa absorção
e sofre metabolismo de primeira passagem no fígado for-
mando dois metabólitos: Morfina-3-glucaronídeo, ina-
tivo, que pode ser excretado pelos rins, e Morfina-6-glu-
caronídeo, que também pode ser excretado, mas que
pode ter uma ação direta no sistema nervoso central.
Relações de vias de administração e de posologia
com as concentrações plasmáticas de opióides
Quando os opióides são administrados por via endove-
nosa, há um grande pico de concentração plasmática em
comparação com a via oral. Ao mesmo tempo que isso é
interessante pelo efeito muito rápido, pelo aumento da
concentração plasmática, há facilidade no aparecimento
de intoxicações e efeitos adversos.
A concentração plasmática é mais baixa e mais estável
quando o opióide é administrado por via oral, principal-
mente em formulações de liberação lenta, havendo uma
analgesia mais sustentada.
Morfina, T½ = 2 horas
O primeiro gráfico
mostra a administra-
ção de uma dose baixa
a cada 4 horas com
analgesia mais susten-
tada, porém, devido à
frequente necessidade
de administração, a
adesão ao tratamento é dificultada. O segundo gráfico
mostra a administração de uma dose alta a cada 12 horas,
apesar de a administração ser menos frequente facili-
tando a adesão, há risco transitório de intoxicação e
perda de analgesia. Após a administração, há picos com
analgesia e intoxicação, mas que, após algumas horas, fi-
cam abaixo da janela terapêutica e há perda da analgesia
podendo, potencialmente, haver síndrome de retirada.
Metabolismo de fármacos opióides
Geralmente, os opióides sofrem reação de fase 1 e reação
de fase 2. É importante porque muito opióides apresen-
tam metabólitos ativos.
Por exemplo, a codeína apresenta metabolização de fase
1 pela CIP2D6 do P450 e o metabólito gerado é a morfina.
Já o Tramadol, também metabolizado pela CIP2D6 ou
pela CIP3A4, também forma metabólitos ativos.
 Isso nem sempre ocorre. Por exemplo, o metabo-
lismo do Fentanil gera um metabólito inativo.
Farmacogenética aplicada aos opióides
Alguns opióides funcionam bem em alguns pacientes e
não funcionam tão bem em outros, isso é explicado pela
farmacogenética.
Codeína, por exemplo, 10% a 15% pode ser metabolizada
pela CIP3A4 produzindo Norcodeína, um metabólito
ativo. Já na fase 2, de 50% a 70% são metabolizados pela
UGT2B7 produzindo codeína 6-glucoronídeo. Contudo,
entre 0 a 15%, dependendo da genética do paciente, so-
fre metabolismo pela CYP3D6 formando a morfina como
metabólito ativo, uma condição importante para que se
alcance o efeito analgésico.
Assim, há tipos diferentes de pacientes com genótipos di-
ferentes para a enzima CYP2D6:
 Metabolizadores extensos: possuem 1 ou 2 alelos
para a enzima, alcançam analgesia intermediária (-5).
 Metabolizadores pobres: possuem 2 alelos inati-
vos para a enzima, a morfina continua dando efeito
analgésico, porém, a codeína perde o efeito.
 No sul do Brasil, 80% das pessoas são metaboliza-
dores extensos, porém, 3% são metabolizadores po-
bres, assim, a codeína não é muito eficaz para esses
pacientes.
Além disso, pode haver polimorfismos na enzima
UGT2B7, ABCB1 e polimorfismos para o receptor µ-opió-
ide que também pode alterar o efeito dos fármacos.
Efeitos adversos induzidos por fármacos opióides
Os efeitos adversos podem ser:
- Constipação.
- Náusea e vômito.
- Sedação.
- Depressão respiratória.
- Retenção urinária.
- Prurido.
- Transtorno por uso (adição).
Fatores associados ao risco de superdosagem ou adição
Há vários fatores relacionados ao fármaco administrado e
ao paciente que podem estar associados ao risco de su-
perdosagem ou ao transtorno de uso (adição). Para isso,
utiliza-se a ferramenta de escore de risco para identificar
a possibilidade de o paciente desenvolver algo.
Tratamento para a constipação induzida
por opióides em pacientes com doença avançada
Como a constipação é um efeito adverso frequente, al-
guns pacientes com doença avançada como câncer que
podem se encontrar, por exemplo, em cuidados paliati-
vos, podem apresentar uma reação bem grave. Assim,
uma ferramenta utilizada para reverter a intoxicação é o
uso de um antagonista do receptor µ-opióide periférico,
ou seja, sem a capacidade de atravessar a barreira hema-
tocefálica. Como agem perifericamente, atuam no trato
gastrointestinal, onde há constipação, revertendo as
ações dos opióides no intestino, revertendo, também, os
efeitos gastrointestinais sem, contudo, agir no sistema
nervoso central reduzindo a analgesia ou causando a sín-
drome de retirada porque não apresenta capacidade de
atravessar a barreira hematocefálica.
Boa prática para opióides no tratamento da dor
O objetivo é usar a dose total mais baixa que forneça o
controle adequado da dor com menos efeitos adversos.
Aplicam-se 3 etapas (3 Ts, titration, tailoring, tapering):
1. Titulação (teste), ao iniciar a administração, deve-se co-
meçar como uma dose baixa e ir devagar.
2. Ajuste (individualização), reconhecer os vários fatores
que contribuem para a experiência pessoal da dor. Reco-
nhecer questões como comorbidades e faixa etária.
3. Transição (redução gradual), evitar consequências ne-
gativas da retirada rápida como síndrome de abstinência.
Bases farmacológicas para
terapia da dor neuropática
A dor neuropática pode ser classificada de acordo com o
local da lesão e o tipo de patologia. Assim, o local pode
ser periférico, espinhal ou encefálico, enquanto a patolo-
gia pode ser genética, metabólica, traumática, vascular,
neoplástica, imunológica, infecciosa ou tóxica.
Mecanismo de ação dos Gabapentinóides
Os Gabapentinóides são uma das principais classes utili-
zadas no tratamento da dor neuropática.
Recebem esse nome porque foram originalmente desen-
volvidos para serem análogos estruturais do neurotrans-
missor ácido gama-aminobutírico (GABA) de maneira a se
fazer uma modificação química que fizesse com que o
GABA aumentasse sua resistência à degradação e produ-
zisse efeitos anticonvulsivantes. Com o passar do tempo,
o fármaco até começou a ser utilizado como anticonvul-
sivante, porém, não se conhecia o seu exato mecanismo
de ação e os gabapentinóides apresentavam interações
muito fracas com o sistema gabaérgico.
Hoje em dia, sabe-se que os gabapentinóides são ligantes
de uma subunidade acessória α2δ dos canais de sódio ati-
vados por voltagem do tipo neuronal. Esses canais são
bem encontrados na pré-sinapse da medula espinhal
onde facilitam a liberação de glutamato. Agindo na me-
dula espinhal, a gabapentina reduz a ativação dos canais
de cálcio voltagem-neuronal impedindo a liberação de ve-
sículas com neurotransmissores.
Mecanismos de ação e efeitos adversos
dos antidepressivos tricíclicos
Antidepressivos tricíclicos interagem com vários alvos far-
macológicos. Por exemplo, pode atuar na receptação de
serotonina e monoamina, mas também podem interagir
com receptores para histamina, receptores muscarínicos
e podem interagir com canais de sódio bloqueando-os.
Além do efeito antidepressivo e analgésico, os antide-
pressivos tricíclicos podem produzir uma série de efeitos
adversos como:
- Boca seca, constipação, retenção urinária, relacionados
ao efeito anticolinérgico.
- Taquicardia e arritmia, interação com canais de sódio.
- Náusea e sonolência, pela interação com receptores his-
taminérgicos.
Fármacos disponíveis para o
tratamento da dor neuropática
São recomendações de primeira, segunda ou terceira li-
nha de tratamento.
A maneira clínica de verificar a eficácia desses fármacos é
o NNT, ou seja, o número de pacientes necessários para
tratar para se obter um paciente positivo com redução de
50% a mais que o placebo. Vários dos fármacos utilizados
no tratamento da dor neuropática possuem NNT alto, ou
seja, as dores neuropáticas são de difícil tratamento. Mui-
tas vezes, os pacientes não respondem ao primeiro fár-
maco utilizado, então é preciso encontrar qual é o fár-
maco que melhor se adapta ao paciente promovendo
uma maior eficácia.
 Inclusive, em muitos casos assim, faz-se a combi-
nação de fármacos para o tratamento.
Farmacoterapia em tipos específicos de dor neuropática
As recomendações de primeira, segunda e terceira linha
são para dores neuropáticas de maneira geral, porém, ge-
ralmente relacionam-se com neuropatia diabética e neu-
ralgia pós-herpética, assim, algumas dores neuropáticas
com tratamentos específicos não são contempladas com
essa farmacoterapia, como a neuralgia do trigêmeo.
Neuralgia do trigêmeo:
A dor é resistente a antidepressivos e gabapentinóides,
porém, é sensível ao anticonvulsivante carbamazepina
(bloqueador de canais de sódio, NAV).
Efeitos adversos
Sonolência Anemia aplástica
Ganho de peso Malformações congênitas
Reações alérgicas
Além disso, pode haver interação medicamentosa com in-
dução da CYP450 com interação com múltiplos fármacos.
Bases farmacológicas
para o tratamento da enxaqueca
A enxaqueca aparece de maneira episódica, em forma de
crises, mas há possibilidade de evoluir para um quadro
crônico. Assim pensando, o tratamento é importante não
só para evitar as crises, mas para prevenir a cronificação
do processo.
Farmacodinâmica de triptanos/ergots
Triptanos/Ergots são agonistas de receptores para sero-
tonina da subfamília 5-HT1, todos acoplados à proteína G
inibitória (Gi):
Seletividade de triptanos e ergots
Os Ergots são fármacos mais antigos, a ergotamina foi iso-
lada de um fungo que cresce em cereais como a cevada.
É não-seletiva e age como agonista de receptores para se-
rotonina e de receptores dopaminérgicos e adrenérgicos,
interessante para a vasoconstrição e a analgesia, mas
também podendo produzir efeitos adversos como náu-
seas, hipertensão, astenia e tontura.
Já os triptanos são mais seletivos e agem principalmente
em receptores 5-HT1B, 5-HT1D e 5-HT1F produzindo efei-
tos benéficos de vasoconstrição e analgesia da enxa-
queca, com exceção do receptor 5-HT1A em que alguns
triptanos também podem interagir induzindo náuseas.
 Os pacientes que têm enxaqueca já apresentam
um pouco de náusea, então, ao administrar um fár-
maco que também interage com o 5-HT1A induzindo
náusea pode não ser tão interessante.
Fármacos para o tratamento sintomático de crises
As crises de enxaqueca são extremamente dolorosas e, às
vezes, podem levar um paciente à intoxicação, como no
caso de problemas no fígado gerados pelo uso do parace-
tamol. Além disso, os fármacos podem estar isolados ou
associados com triptanos em formulações como a de Ce-
falium com, inclusive, associação de antieméticos para
combater náuseas que podem acompanhar as crises de
enxaqueca.
Farmacocinética, relação com desfechos clínicos
A maior parte dos triptanos tem um T½ curto, por volta
de 2 a 3 horas e pico de concentração plasmática em 2 a
3 horas.
Principalmente quando se faz uma administração por via
oral (ex: sumatriptana), o pico de efeito ocorre após 2,5
horas da administração. Ou seja, se o paciente estiver
com uma crise de enxaqueca, irá demorar bastante
tempo até que esse fármaco exerça seu efeito. Assim, o
ganho que se terá por volta das duas primeiras horas de
tratamento ficará por volta de 30% (ou menos).
Porém, a sumatriptana pode, também, ser administrada
via subcutânea, assim, o tempo de pico de concentração
plasmática será mais rápido e acontecerá por volta de 0,2
horas (12 minutos). Assim, haverá um aumento do ganho
da resposta para enxaqueca em duas horas.

 Reduzido o tempo do pico da concentração plas-

mática, aumenta a disponibilidade e o efeito é mais
rápido (funciona melhor para enxaqueca).
 Os sumatriptanos, apesar disso, independente da
via de administração, têm efeito de 30% de recorrên-
cia de enxaqueca em até 24 horas.

Já o naratriptano, comparado aos outros, possui um T½

maior que fica entre 5 e 6 horas. Isso faz com que a por-
centagem de recorrência de enxaqueca após 24 horas
seja mais baixa para esse fármaco.

 Triptanos de meia-vida curta por via subcutânea

apresentam um bom efeito sobre a enxaqueca nas
duas primeiras horas.

Terapia durante gestação e lactação

Deve-se tomar cuidado na administração desses fárma-
cos para mulheres em gestação ou lactação. Por exemplo,
o paracetamol é um dos fármacos mais seguros em qual-
quer fase da gestação e da lactação (mas tem risco hepa-
totóxico).

Além disso, entre os triptanos, o mais seguro é a suma-

triptana, porém, deve-se levar em consideração principal-
mente que fármacos anticonvulsivantes (como o valpro-
ato) são bem perigosos em todas as fases de gestação
porque são teratogênicos.

06 mai 21
Aula 09 – Anti-inflamatórios
Prof. Juliano Ferreira
Bases farmacológicas do tratamento da inflamação
A inflamação, inicialmente, possui um propósito fisioló-
gico. Por exemplo, em casos de doença periodontal, após
cirurgias odontológicas ou após o deslocamento do disco
da articulação temporomandibular.
Caso os propósitos não sejam atingidos, com falha na re-
solução do processo inflamatório, pode haver conse-
quências patológicas como artrite reumatoide, escaras
hipertróficas pós-cirurgia ou mesmo disfunção temporo-
mandibular.
Os gatilhos inflamatórios promovem a inflamação que
age com propósito patológico, no descontrole ou falha do
processo inflamatório, há consequências patológicas.
Sinais cardinais e mediadores inflamatórios
Durante o curso da inflamação, os sinais cardinais são:
Calor Tumor
Rubor Perda de função
Dor
Inicialmente, há exsudação pela histamina e quimiotaxia
de leucócitos pelo sistema complemento. Normalmente,
os neutrófilos são os primeiros a migrar gerando radicais
livres, liberando prostaglandinas e leucotrienos que am-
pliam o processo inflamatório.
Aos poucos, os neutrófilos entram em apoptose e há mi-
gração de células mononucleares, como os macrófagos,
que fazem fagocitose de patógenos ou de resíduos celu-
lares liberando citocinas pós-inflamatórias (TNF, IL1β,
IL6).
Em fases mais tardias, os macrófagos mudam do perfil
anti-inflamatório para o perfil resolutivo e passam a libe-
rar fatores como o TGFβ que facilitam o restauro na ho-
meostasia do tecido afetado.
 Vários mediadores são alvos farmacológicos.
Anti-inflamatórios na prática odontológica
Há diferentes classes de fármacos anti-inflamatórios que
podem ser prescritos por odontólogos e médicos. Por
exemplo, os AINEs podem ser receitados no pós-operató-
rio de exodontia de inclusos, em cirurgias periodontais,
após a colocação de implantes múltiplos ou mesmo em
casos de disfunção temporomandibular. Por outro lado, a
administração por automedicação ou prescrição médica
de anti-inflamatórios para pacientes odontológicos deve
ser observada com cuidado já que eles facilitam o sangra-
mento.
Já os glicocorticoides também apresentam impacto na sa-
úde bucal já que, utilizados em sprays nasais ou inalados,
podem aumentar o risco de infecções na cavidade bucal
levando a casos de candidíase por exemplo. Ao mesmo
tempo, crianças que usam anti-histamínicos por meio de
xaropes para tratar alergias também dever ser monitora-
das com cuidado pelos dentistas já que, pela grande
quantidade de sacarose, os xaropes usados com frequên-
cia podem facilitar o desenvolvimento de cáries.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Os AINEs recebem esse nome porque são anti-inflamató-
rios que não são derivados do hormônio cortisol.
Inicialmente, eram encontrados em plantas medicinais
como o salgueiro. Em 1859, para aumentar o tempo de
ação e reduzir os efeitos gastrointestinais adversos do
princípio ativo, o ácido acetilsalicílico (AAS) foi sintetizado
em laboratórios e depois produzir por laboratórios farma-
cêuticos. Posteriormente, vários outros fármacos foram
sintetizados gerando novos AINEs.
Em 1970, os prostanoides foram identificados e a COX,
responsável pela sua síntese, também foi identifica e co-
dificada, e, então, foi possível esclarecer o mecanismo de
ação dos AINEs pela inibição da COX.
 A COX1 foi a primeira a ser purificada.
Prostanoides: bioquímica, fisiopatologia e farmacologia
Os prostanoides são eicosanoides, ácidos graxos de 20
carbonos, sintetizados pela via da cicloxigenase (COX) da
cascata do ácido araquidônico, assim, pertencem ao
grupo dos prostanoides:
- Prostaglandinas.
- Prostaciclinas.
- Tromboxanos.
Muitos estímulos como padrões moleculares associados
aos patógenos ou a danos, citocinas pré-inflamatórias e
outros agentes agem nos receptores celulares ativando a
enzima fosfolipase A2 que migra do citosol para o retículo
endoplasmático onde libera resíduos de ácido araquidô-
nico da posição 2 do glicerol de fosfolipídeos de mem-
brana. No retículo endoplasmático, o ácido araquidônico
livre é utilizado como substrato para as enzimas COX1 e
COX2 que sintetizam prostaglandina H2 (inativa). Muitos
estímulos podem induzir o gene da COX2 para que seja
aumentada a transcrição do seu RNA mensageiro e, con-
sequentemente, a expressão dessa forma de COX.
Sintases específicas utilizam a prostaglandina H2 como
substrato para produzir os estanoides ativos como as
prostaglandinas E2, I2, D2, F2α e tromboxano A2 que, por
sua vez, são liberados por células produtoras e agem em
células que contêm receptores específicos para esses
prostanoides levando a alterações na função do tecido e
efeitos fisiopatológicos explicando efeitos terapêuticos e
adversos dos AINEs, prostanoides sintéticos e antagonis-
tas para os receptores de prostanoides.
Durante o processo inflamatório, leucócitos, mastócitos e
sinoviócitos podem ser sua COX induzindo a liberação de
prostaglandina E2 e prostaglandina IE estimulando IP e EP
causando alterações endoteliais. Há sensibilização de
neurônios sensoriais hipotalâmicos gerando edema, dor
e febre. Essas ações explicam os efeitos anti-inflamató-
rios, analgésicos e antipiréticos dos AINEs e, ao mesmo
tempo, os efeitos adversos causados pelas prostaglandi-
nas I2 sintéticas utilizadas no tratamento da hipertensão
pulmonar.
 A classes dos prostanoides possui funções fisioló-
gicas importantes.
Os prostanoides têm capacidade de modular o processo
de relaxamento e dilatação de vasos sanguíneos, bem
como a agregação plaquetária. Além disso, no sistema
respiratório, reduzem a liberação da histamina de mastó-
citos e, no endométrio, funcionam como indutores de
parto ou indutores de aborto (no caso de prostaglandinas
sintéticas E2).
 Por conta da ação endometrial, há contraindicação
do uso de AINEs no último trimestre de gravidez.
Classificação dos AINEs
Os AINEs podem ser classificados por meio de diferentes
critérios como:
(1) Similaridade química:
- Ácidos (maioria, como ibuprofeno, AAS e piroxicam).
- Não ácidos (paracetamol, dipirona e silocoxibe).
(2) Seletividade por isoforma de COX:
- Seletivos para COX1 (AAS).
- Não-seletivos (ibuprofeno, paracetamol).
- Seletivos para COX2 (silocoxibe).
(3) Tempo de meia-vida plasmática:
- Curta duração (AAS, ibuprofeno, paracetamol).
- Média duração (silocoxibe).
- Longa duração (piroxicam).
Características das COXs e inibição por AINEs
As isoformas de COX possuem grandes similaridades em
relação à homologia de aminoácidos, peso molecular, afi-
nidade pelo substrato, atividade catalítica e inibição irre-
versível produzida pelo AAS que se liga covalentemente a
um resíduo serina no sítio catalítico da COX impedindo a
entrada do substrato.
Ainda assim, há uma importante diferença no padrão tis-
sular que explica os efeitos cetogênico de inibidores sele-
tivos de COX1 e efeitos antipiréticos de inibidores seleti-
vos de COX2 (como o coxib).
* que produz corpos cetônicos.
Sabendo que o sítio catalítico da COX2 é maior que o sítio
catalítico da COX1 pela presença do bolso lateral da
COX2, foram desenvolvidos coxibes (como o celecoxibe)
que possuem uma cadeia lateral volumosa que ocupa o
sítio ativo da COX2, mas não da COX1, assim, os glicocor-
ticoides também agem inibindo a expressão da COX2,
mas não da COX1.
Efeitos terapêuticos e adversos dos AINEs
Os efeitos terapêuticos e adversos dependem tanto da
dose, quanto do AINE utilizado no tratamento.
A eficácia analgésica é avaliada pelo NIT, número neces-
sário para tratar, e depende da dose dos diferentes AINEs.
Por exemplo, o etocoxibe é potente e eficaz no alívio de
dor, enquanto o ibuprofeno é praticamente equificaz ao
coxib, mas em potência menor. Já o AAS e o paracetamol
são menos potentes e suas eficácias máximas não podem
ser alcançadas porque atingem o limite de doses máximas
diárias que podem induzir toxicidade.
 Dose máxima diária de AAS e ibuprofeno é 3600 E
4000 mg respectivamente e podem ser facilmente al-
cançadas com administração 3 vezes ao dia de doses
de 550 e 1000 mg.
Por outro lado, os efeitos indesejáveis dependem do tipo
de AINEs utilizado. Tradicionalmente, o AAS em doses al-
tas (>3500 mg) atuam como inibidores não-seletivos de
COX e causam efeito analgésico, anti-inflamatório e anti-
pirético, contudo, causando também toxicidade gastroin-
testinal, aumento da pressão sanguínea, risco cardiovas-
cular e sangramentos.
 Os coxibes são mais seguros em relação à toxici-
dade gastrointestinal e aos sangramentos.
Doses baixas de AAS não causam efeito analgésico, anti-
pirético ou anti-inflamatório, mas causam efeito anti-
agregante plaquetário, útil para proteger pacientes que
apresentam risco de infarto e AVC, mas danoso por cau-
sar sangramentos e toxicidade gastrointestinal.
AINEs atípicos ou não-tradicionais
Os AINEs não-tradicionais possuem efeito analgésico e
antipirético, mas limitados efeitos anti-inflamatórios e
anti-agregantes plaquetários e, além disso, não são tóxi-
cos ao trato gastrointestinal.
- Dipirona, paracetamol.
Causam reações alérgicas incluindo anafilaxia, mais co-
mum com o uso de dipirona que pode induzir efeito su-
pressor na medula óssea (ainda raro e grave).
O paracetamol pode causar lesão hepática ou renal por
conta de um metabólito citotóxico (n-acetilparabenzo-
quinonamida, o NAPK). Em doses abaixo da máxima diá-
ria, é metabolizado por conjugação de fase II com gluco-
ronídeo e sulfato não-tóxico, é excretado pelos rins. Já em
altas doses, também sofre metabolismo de fase I pelo
CYP450 gerando o NAPK citotóxico que pode sofrer fase
II gerando um mercapturato não-tóxico após conjugação
com glutationa se os estoques desse antioxidante endó-
geno estiverem altos. Porém, se esses estoques forem de-
predados com o uso continuado de doses altas, a NAPK
pode atacar inúmeras biomoléculas (proteínas e lipídeos)
causando citotoxicidade no fígado e em outros órgãos
como os rins.
Farmacocinética de AINEs por via oral
Administrados por via oral, os AINEs apresentam diferen-
tes tempos de meia-vida, sendo divididos em:
- T½ curta (ibuprofeno, dipirona, paracetamol).
- T½ intermediária (celecoxibe, meloxicam).
- T½ longa (piroxicam).
 Piroxicam, por exemplo, é parcialmente excretado
pela bile e reabsorvido pela circulação entero-hepá-
tica, o que explica a meia-vida longa. Já o dipirona, de
meia-vida curta, possui um metabólito ativo que faz
com que sua meia-vida seja ligeiramente maior que a
do paracetamol (também de meia-vida curta).
Administrados por via oral, AINEs ácidos ou não-ácidos
possuem tempos diferentes para a concentração plasmá-
tica máxima indicativo da velocidade da ação terapêutica.
Assim, alguns AINEs como o ibuprofeno e o paracetamol
possuem tendência a produzir efeitos terapêuticos mais
rapidamente que outros fármacos como piroxicam e me-
loxicam.
A biodisponibilidade é, em geral, muito boa, indicando
que os fármacos possuem boa absorção e baixo metabo-
lismo de primeira passagem. Contudo, alguns AINEs po-
dem depender de características genéticas do paciente,
como ocorre nos polimorfismos de CYP2C9 em relação a
biodisponibilidade do celecoxibe.
Os AINEs ácidos possuem baixo volume de distribuição,
enquanto os AINEs não-ácidos possuem maiores volumes
de distribuição. Como os fármacos ácidos têm melhor pe-
netração em tecido ácidos, como os tecidos inflamados e
o estômago, geralmente, possuem tanto efeito anti-infla-
matório, quanto cetogênico. Por outro lado, os não-áci-
dos, incluindo os atípicos, causam efeitos anti-inflamató-
rios ou cetogênico limitados, mas seu alto volume de dis-
tribuição permite sua penetração no SNC facilitando os
efeitos analgésicos e antipiréticos.
Toxicidade gastrointestinal causada por AINEs
É o efeito adverso mais frequente e por variar de uma azia
simples até uma ulceração perfurada hemorrágica grave.
Os AINEs, inclusive doses baixas de AAS, produzem dano
na mucosa gástrica tanto por efeitos tóxicos locais, como
a toxicidade à mitocôndria, quanto por efeitos sistêmicos
relacionados à inibição da COX2 com redução de prosta-
glandinas, bicarbonato e muco citoprotetor.
A lesão da mucosa é amplificada pela bactéria H. pylori
presente em muitos pacientes. Assim, durante a digestão,
ocorre a produção de prótons e liberação de pepsina que
pode causar a quebra da mucosa lesionando artérias sub-
mucosas causando sangramento amplificado pelo efeito
anti-agregante plaquetário produzido por muitos AINEs
tradicionais.
Efeitos adversos frequentes no uso de AINEs
Esses efeitos adversos são causa relevante de morte.
Pode haver toxicidade renal por retenção de sódio e água
induzindo edema e reduzindo a eficácia de anti-hiperten-
sivos e diuréticos. Pode ainda, haver toxicidade ao SNC,
especialmente com o uso de salicilatos que provocam
vertigem, tontura, zumbido no ouvido, hiperventilação e
salicilismo, ou mesmo hipersensibilidade mediada por
IgE, causando de urticárias a choque anafilático, ou por
desvio da rota de prostanoides para a rota de leucotrie-
nos resultando em crises em pacientes com asma e rinite.
Glicocorticoides
Ao contrário dos AINEs, os glicocorticoides são fármacos
anti-inflamatórios esteroides derivados do cortisol. Atual-
mente, são derivados de modificações químicas na estru-
tura do cortisol.
Regulação dos níveis de glicocorticoides
pelo eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA)
O ritmo cardíaco e o estresse fisiológico (por exemplo, je-
jum prolongado ou situações de luta e fuga) induzem o
hipotálamo a liberar o hormônio liberador de corticotro-
fina, o CRH, pela pituitária anterior que, por sua vez, esti-
mula a liberação de corticotrofina, ACTH, que atua esti-
mulando o córtex das adrenais a liberar cortisol.
O cortisol e os fármacos glicocorticoides atuam em diver-
sos tecidos produzindo ações metabólicas, como a Glico-
neogênese em jejum, e ações anti-inflamatórias, redu-
zindo danos induzidos em situações de luta e fuga.
O cortisol ainda controla a própria liberação por meca-
nismo de retroalimentação negativa ao eixo hipotálamo-
pituitária-adrenal agindo diretamente sobre o hipotá-
lamo ou sobre a hipófise controlando sua liberação. Os
fármacos glicocorticoides também ativam esse meca-
nismo de retroalimentação inibitória e inibem a liberação
do cortisol endógeno, situação que pode causar insufici-
ência renal após a retirada abrupta dos fármacos.
As ações do cortisol também são controladas por diferen-
tes isoformas da desidrogenase 11B de hidroxiesterois
que faz a conversão do cortisol ativo em inativo.
 As concentrações plasmáticas de ACTH e cortisol
seguem uma flutuação circadiana com pico no início
da manhã, após sono e jejum prolongado, por isso, é
indicado que esses fármacos glicocorticoides sejam
administrados no início da manhã para coincidir com
o pico e não alterar a flutuação circadiana após a re-
tirada desses fármacos.
Farmacodinâmica e mecanismo de ação
Vários estímulos, incluindo mediadores inflamatórios,
TAMPS e BAMPS, podem estimular seus receptores enzi-
máticos em membranas celulares que associam e ativam
quinases para fosforilar e levar à degradação do fator pro-
teína anti-inflamatório (Iκβ). Sem Iκβ, subunidades do fa-
tor de transcrição nuclear NFKB, como a P65 e a P50, mi-
gram para o núcleo estimulando a transcrição de RNA
mensageiro para genes que codificam proteínas inflama-
tórias, COX2, IL1, IL6 e IL8, moléculas de adesão, metalo-
proteases 9 e 13, e a própria fosfolipase A2, favorecendo
o processo inflamatório.
Os glicocorticoides penetram passivamente para o meio
intracelular e, no citosol, uma parte do cortisol pode ser
armazenada em forma de metabólito inativo cortisona. O
cortisol ou fármacos glicocorticoides podem estimular re-
ceptores para glicocorticoides, GR, para migrar para o nú-
cleo em um processo de sinalização genômica.
Uma parte das ações anti-inflamatórias dos glicocorticoi-
des reside na habilidade dos receptores de glicocorticoi-
des, ativados após a ligação do agonista, interagiram di-
retamente e inibirem o Iκβ pelo mecanismo de interação
proteica que causará repressão dos genes que codificam
proteínas anti-inflamatórias.
Outra parte da ação anti-inflamatória dos glicocorticoides
reside na habilidade dos receptores de glicocorticoides,
quando ativados, se ligarem diretamente em elementos
responsivos do DNA induzindo genes que codificam pro-
teínas anti-inflamatórias, como o Iκβ, anixina1 (inibidor
catalítico da enzima geradora de ácido araquidônico) pela
regulação dependente de DNA.
Ou seja, os glicocorticoides agem por duas formas:
1) Sinalização genômica.
2) Sinalização não-genômica.
Efeitos terapêuticos e adversos
Os efeitos terapêuticos e os efeitos adversos dos glicocor-
ticoides dependem da dose administrada e da sinalização.
- S. genômica, doses baixas, médias, altas ou muito altas.
- S. não-genômica, apenas em doses altas ou muito altas.
Terapias:
Subagudas não-fatais – crises de artrite reumatoide.
Agudas fatais – choque anafilático.
Crônicas – para atingir a emissão da artrite reumatoide.
Reposição – para pacientes com deficiência na adrenal.
Quanto maior o tempo e a dose do tratamento com gli-
cocorticoides, maior a probabilidade de efeitos adversos.
Para isso, utiliza-se como ferramenta de comparação de
potência para definir a faixa de dose de glicocorticoides a
conversão da dose para dose equivalente de predniso-
lona. Assim, classifica-se as doses em altas, muito altas,
médias ou baixas.
 Dose equivalente de prednisolona:
Por exemplo, se a dose equivalente de prednisolona
é 4 mg, isso significa e 1 mg de prednisolona é igual a
4 mg do fármaco glicocorticoide. Essa relação de po-
tência relaciona-se diretamente sobre o efeito dos
GCT sobre os receptores GR.
Seletividade, duração e indicação
Alguns GCT como o cortisol endógeno, a hidrocortisona e
prednisolona são agonistas de receptores de glicocorti-
coides e também de receptores mineralocorticoides, au-
mentando a chance de efeitos semelhantes aos da aldos-
terona, ou seja, retenção de sódio e água aumentando a
pressão arterial.
 Como os efeitos nesses dois receptores da hidro-
cortisona são semelhantes ao do cortisol, ela é prefe-
rível na terapia de reposição.
Além disso, dexametasona e betametasona interagem
minimamente com os MR evitando retenção de sódio e
água, assim, são reservados para condições agudas e gra-
ves.
Os GCT têm tempo de meia-vida plasmática entre 1 e 2
horas, já o tempo de pico de concentração é entre 2 e 8
horas. A duração do efeito pode ser de até 72 horas com-
patível com a sinalização genômica estimulada pelos re-
ceptores de glicocorticoides.
Início de duração demora algumas horas, mas dura por
períodos prolongados. Como a duração de ação da pred-
nisolona é compatível com o cortisol endógeno, esse gli-
cocorticoide é preferível no tratamento de doenças crô-
nicas.
Efeitos adversos
Alguns pacientes apresentam a síndrome de Cushing ia-
trogênica que induz alterações físicas.
Impacto na Odontologia
Dentre as vias utilizadas, na Odontologia, prefere-se o uso
por via oral (em cirurgias) ou por via tópica (em formula-
ção especial para cavidade oral no tratamento de aftas).
 Pacientes que apresentam asma ou rinite que uti-
lizam glicocorticoides estão mais predispostos para
infecções na cavidade oral como a candidíase.
Os glicocorticoides são metabolizados por reações de
conjugação e excretados pelos rins.
Anti-histamínicos
A histamina é responsável por várias ações fisiopatológi-
cas: induz alergias quando liberada por mastócitos após
ativação dos receptores para IgE, induz a neurotransmis-
são em áreas do SNC ligadas com a aemese, despertar,
vigília e cognição quando liberada por neurônios, e tam-
bém induz a secreção de ácidos no estômago quando li-
berada por células enterocromafins.
 No estômago, age em receptores H2. Os antiácidos
são antagonistas desses receptores.
 Em alergias e na neurotransmissão, age em recep-
tores A1. Os antialérgicos, antieméticos e sedativos
são antagonistas desses receptores.
Farmacodinâmica
Os anti-histamínicos agem bloqueando a ação da hista-
mina liberada por mastócitos. Os antagonistas H1 conse-
guem reduzir a permeabilidade vascular, a vasodilatação
em vasos sanguíneos e o prurido em neurônios sensoriais
(efeitos causados classicamente pela histamina).
Em mastócitos e leucócitos, a estimulação do receptor H1
ativa a proteína Gq aumentando o cálcio intracelular esti-
mulando quinase C e o fator nuclear Iκβ. Assim, os anta-
gonistas H1, maioria agonistas inversos, podem reduzir a
liberação de mediadores e a estabilização de mastócitos,
além de apresentação de antígeno e expressão de prote-
ínas anti-inflamatórias nos leucócitos.
Efeitos terapêuticos, farmacocinética e indicações
Os anti-histamínicos dividem-se em duas gerações, am-
bas as gerações têm efeito anti-alérgico, mas apenas os
de primeira geração possuem efeitos antieméticos e se-
dativos porque atravessam a barreira hematocefálica e
produzem efeito no SNC.
A meia-vida, após administração oral, geralmente varia
entre intermediária e longa. O Tmáx, em geral, é curto,
entre 1 e 4 horas.
Segunda geração: fármacos seletivos para H1, penetram reumatoide. O uso de anti-TNFs está associado com o au-
pouco no SNC e, por isso, são mais seguros. Ajustes de mento do risco de infecções, principalmente tuberculose.
dose devem ser realizados em pacientes com insuficiên- Além disso, alguns relatos demonstram tuberculose oral
cia renal e hepática. e infecção de implantes dentários nesses pacientes.

Primeira geração: não-seletivos, ativam o H1 e alvos se- DMARDs sintéticos

cundários, por isso, possuem uma ampla gama de efeitos Agem pela inibição da atividade lisossomal e da sinaliza-
adversos. ção mediada por receptores do tipo TLR, Toll, eventos
importantes para que as APCs ativem linfócitos T e B.
Efeitos adversos
Causam diversos efeitos adversos em diferentes órgãos
que variam desde prurido até arritmias potencialmente
fatais. Na cavidade oral, esses fármacos como cloroquina
e hidroxicloroquina podem causar a Hiperpigmentação.

Imunossupressores
Imunossupressores como a ciclosporina e o taprolimo são
utilizados por transplantados e podem trazer efeitos ad-
versos importantes na Odontologia.

Esses fármacos são inibidores da ativação do fator de

transcrição NFAT pela calcileurina, um passo essencial na
sinalização de receptores de células T que leva a indução
de IL2, 3 e 1. As citocinas são importantes na proliferação
e diferenciação dos linfócitos T que causam a doença do
enxerto versus hospedeiro.

 O uso desses fármacos pode ter impacto na saúde

oral pela indução de hiperplasia gengival ou pela in-
dução de aftas.

DMARDs biológicos
DMARDs são anti-reumáticos modificadores de doença.
Fármacos como etarnecepte e adalimumabe são fárma-
cos biológicos, são proteínas que neutralizam a ação do
TNF que media várias doenças crônicas como a artrite

28 abr 21
Aula 10 – Antibióticos
Prof. Yara Medeiros
Introdução aos antibióticos
Os antibióticos devem ser utilizados apenas no trata-
mento de infecções bacterianas de acordo com a prescri-
ção médica. Dessa forma, resfriados e gripes não devem
ser tratados com o uso de antibióticos.
Algumas pessoas têm o hábito de usar antibióticos para
tratar qualquer dor de garanta, por exemplo, contudo,
essa prática é perigosa porque, com uso exagerado, na
hora que houver uma real necessidade de uso, o remédio
pode não fazer efeito.
Além disso, expostas progressivamente aos antibióticos,
as bactérias acabam “aprendendo” como o antibiótico
funciona e tornam-se mais resistentes (> bactérias com
algum tipo de resistência sobrevivem e se reproduzem, as
não resistentes morrem). Essas bactérias com algum tipo
de resistência se multiplicam dando origem a bactérias
descendentes resistentes aos antibióticos. Por conta
disso, é de extrema importância que o remédio seja utili-
zado apenas com prescrição médica.
 A prescrição médica é controlada. Doenças virais,
com raras exceções, também não devem ser tratadas
com antibióticos. Como, no geral, as dores de gar-
ganta estão associadas a uma infecção viral, o uso
pode ser inadequado favorecendo a seleção de espé-
cies resistentes.
Trilhões de bactérias circulam pelo corpo humano. Elas
estão nos cabelos, na pele, nas mucosas, nos pelos e em
todos os órgãos. Apesar disso, só provocam algum tipo de
doença se as pessoas estão com a imunidade baixa.
Quando tomamos antibióticos, todas as bactérias (fisioló-
gicas ou patológicas) acabam diminuindo. As mais frágeis,
mais sensíveis, morrem primeiro e outras bactérias po-
dem apresentar algum tipo de resistência podendo conti-
nuar se proliferando. Por conta disso, ao utilizarmos al-
gum antibiótico, pode haver um desequilíbrio entre as
bactérias que normalmente estão em nossos corpos e as
bactérias patogênicas, favorecendo uma infecção (princi-
palmente em indivíduos com a imunidade reduzida).
Por exemplo, em ambiente hospitalar, há mais antibióti-
cos sendo utilizados. Por conta disso, é comum que haja
infecções hospitalares muito resistentes.
Assim, com o uso inadequado de antibióticos, pode haver
um processo de seleção das bactérias resistentes que
permanecem e se multiplicam, enquanto as bactérias
sensíveis são eliminadas.
 Resistência: bactéria mostra-se resistente ao trata-
mento feito com antibióticos convencionais.
Portanto, os antibióticos devem ser usados apenas no tra-
tamento de infecções bacterianas de acordo com a pres-
crição médica. Sua eficácia relaciona-se diretamente ao
agente causador da infecção. Assim, nem todos os anti-
bióticos são adequados a uma mesma infecção.
 Podem ser tratadas com antibióticos: infecções
causadas por bactérias, pneumonia bacteriana, otite,
sinusite e amigdalite (sendo que pneumonia, sinusite,
otite e amigdalite podem, também, serem causadas
por vírus. Resfriados e a maioria das dores de gar-
ganta e gripes não devem ser tratados com antibióti-
cos.
Erros graves e comuns cometidos ao tomar antibióticos
- Antibiótico para prevenir infecção.
- Antibiótico para evitar que a gripe seja forte. *
- Antibiótico para evitar evolução de gripo a pneumonia.
- Antibiótico que sobrou em casa, sem orientação médica.
- Parar de tomar antibiótico antes do término do trata-
mento. *
* Duas principais causas para que haja desenvolvi-
mento de resistência bacteriana.
Características peculiares dos antibióticos
O tratamento com o uso de antibióticos é muito peculiar.
O paciente deve ser bem orientado para que faça o uso
da maneira mais correta evitando que haja favoreci-
mento para a resistência bacteriana. Afinal, esse compor-
tamento pode oferecer um risco à sociedade e ao meio
ambiente.
 50% do uso mundial de antibióticos concentra-se
na agropecuária, ou seja, não restrito a humanos,
mais um fator importante para o desenvolvimento de
resistência bacteriana.
Causas de resistência bacteriana
- Uso abusivo de antibióticos em humanos/agropecuária.
- Viagens através do planeta.
- Número crescente de indivíduos imunossuprimidos (que
fazem de uso de corticosteroides, quimioterápicos, por-
tadores de HIV, transplantados, que mais frequente-
mente quando precisam usar mais frequentemente anti-
bióticos).
As causas mais comuns da resistência ligam-se ao con-
trole inadequado de infecções e ao uso inadequado (seja
por tempo inadequado ou indicação inadequada). Por
conta disso, a indústria farmacêutica não consegue acom-
panhar a resistência bacteriana, assim, quanto mais des-
controlado é o uso, maior a deficiência de antibióticos
para tratamento de doenças.
 Nos últimos anos, a entrada de medicamentos está
bem menor para o tratamento de bactérias devido a
essa dificuldade.
Efeito colaterais
Cada antibiótico possui suas particularidades, mas há al-
guns efeitos colaterais que são comuns a maioria deles.
Os efeitos colaterais sofrem influência de:
(a) Idade. Acontecem principalmente nas faixas etá-
rias mais extremas já que, bebês e crianças ainda pos-
suem órgãos de metabolização e excreção imaturos
(fígado/rins), e idosos costumam ter comorbidades.
(b) Função renal. Quando a função renal está alte-
rada, é necessário haver ajustes em dose e intervalo
de uso de acordo com o nível de disfunção verificado
a partir da análise da creatinina pela taxa de filtração.
(c) Função hepática. Como o fígado é o órgão respon-
sável pela metabolização, é importante que ajustes
sejam feitos, por exemplo, quando o paciente possui
hepatopatia crônica.
(d) Gravidez ou lactação. Os antibióticos ultrapassam
a barreira transplacentária e podem ser transferidos
pelo leite materno, assim, o feto ou o bebê podem
sofrer algum tipo de efeito colateral caso a mãe use.
 Todas essas informações constam na bula do me-
dicamento, onde fala sobre crianças e idosos, ajustes
em caso de disfunção renal ou de disfunção hepática
e informações sobre uso em gravidez e lactação.
Dentre os efeitos colaterais, os mais comuns são:
(a) Alteração da microbiota. Ao fazer o uso, o antibió-
tico não atua apenas na bactéria patogênica, mas,
sim, em toda a microbiota, seja ela mucosa, intesti-
nal... podendo causar mudanças e desequilíbrios.
(b) Reações alérgicas.
(c) Resistência bacteriana.
Alteração na microbiota, por exemplo, favorece desen-
volvimento de infecções secundárias. O mais comum é o
desenvolvimento de candidíase mucocutânea, por exem-
plo, a fungovaginite ou balanopostite, necessitando de
tratamento.
Outra infecção secundária muito importante pode resul-
tar no desenvolvimento de colite pseudomembranosa.
Uma infecção grave no intestino grosso causada princi-
palmente pela bactéria Clostridium difficile. Geralmente,
pós o 5º dia de uso do antibiótico, há um desequilíbrio da
microbiota intestinal com proliferação excessiva dessa es-
pécie de bactéria levando a um processo infeccioso infla-
matório que, se não tratado, pode ocasionar perfuração
na parede do intestino. Os pacientes geralmente se quei-
xam de dor abdominal e diarreia e, em exame de colonos-
copia, evidencia-se na luz do intestino a presença de
pseudomembranas. A conduta clínica é de suspensão do
antibiótico para evitar a perfuração intestinal e o trata-
mento do paciente com outro antibiótico voltado para a
colite pseudomembranosa.
As reações alérgicas também são comuns e podem ocor-
rer tanto nas primeiras 48 horas, quanto no final do tra-
tamento ou mesmo após terminado. Algumas vezes, é ne-
cessário suspender o antibiótico. A manifestação mais co-
mum da alergia é a presença de urticária.
 A melhor maneira de evitar a infecção e a propa-
gação das bactérias é pela lavagem das mãos, na clí-
nica, no consultório ou mesmo em casa.
Mecanismos de ação dos antibióticos
Os antibióticos podem atuar por meio de 4 vias:
- Ataque à parede celular.
- Ataque ao genoma.
- Ataque à síntese proteica.
- Ataque a vias metabólicas.
Antibióticos que atuam na parede celular
A parede celular das bactérias tem como função protege-
las das agressões do ambiente. Os betalactâmicos são um
grupo de antibióticos que agem inibindo a síntese da pa-
rede celular. São tanto utilizados para infecções comuni-
tárias, quanto para infecções hospitalares.
BETALACTÂMICOS
Penicilina Cefalosporina Carbapenens
Meropenens
Os betalactâmicos mais conhecidos são a penicilina e a
cefalosporina, a estrutura dessa classe de antibióticos
possui um anel betalactâmico que só pode ser observado
em estrutura tridimensional.
Mecanismo de ação dos betalactâmicos: inibem de forma
irreversível as enzimas transpeptidases, enzimas em vá-
rias isoformas responsáveis pela síntese final dos pepti-
doglicanos que compõem e estruturam a parede celular.
 Efeito bactericida, provoca lise e morte celular.
Mecanismo de resistência bacteriana: as bactérias, no en-
tanto, passaram a produzir betalactamases, enzimas que
atacavam o anel betalactâmico. Apesar de terem um local
de ação comum, essas enzimas são heterogêneas nas es-
truturas moleculares.
 Penicilinases, cefalosporinases, carbapenamases...
Penicilinas
As penicilinas são um dos grupos mais conhecidos dos be-
talactâmicos, são classificadas em:
- Penicilinas naturais.
- Penicilinas de largo espectro.
- Penicilinas antiestafilococos.
1. Penicilinas naturais
As penicilinas naturais foram as primeiras a serem
introduzidas no mercado, a maioria é de uso injetável e,
por sua vez, são classificadas em:
(a) Penicilina G cristalina, de uso intra-hospitalar,
essa penicilina é aplicada de 6 em 6 horas.
(b) Penicilina G procaína, uso intramuscular, mantém
os níveis séricos por 24 horas.
(c) Penicilina G benzatina, uso intramuscular,
mantém os níveis séricos por até 30 dias.
Além dessas penicilinas G de maioria injetável, há um
quarto tipo de penicilina natural:
(d) Penicilina V, administrada por via oral de 8 em 8
horas (não é a mais comum, a mais comum são as
injetáveis por via endovenosa ou muscular).
Indicações das penicilinas naturais:
- Cocos Gram (+).
- Cocos Gram (-).
- Bacilos Gram (+).
- Treponema pallidum.
- Patógenos anaeróbios.
 Não devem ser utilizadas para bacilos Gram (-).
As penicilinas podem ser recomendas em casos de:
- Amigdalites bacterianas.
- Pneumonias pneumocócica.
- Doença causada por espiroquetas (sífilis/leptospirose).
- Tétano.
 Por exemplo, em caso de amigdalites, no exame fí-
sico, as placas de pus na orofaringe são indicativos de
uma procedência bacteriana (e não viral).
Efeitos colaterais:
As reações alérgicas são os efeitos mais comuns em casos
de uso de penicilinas naturais. Contudo, a ocorrência de
choque anafilático é bem rara.
2. Penicilinas de largo espectro
As penicilinas de largo espectro foram assim nomeadas
porque possuem um espectro de atuação ampliado po-
dendo ser utilizadas, também, para bacilos Gram (-)
como E. coli, Proteus mirabillis, Salmonela, Shigela e Hae-
mophilus influenzae.
 Haemophilus influenzae = comum causadora de
infecções respiratórias no outono e no inverno.
Esse grupo de penicilinas divide-se em:
- 2ª geração (por exemplo, amoxacilina e ampicilina).
- 3ª e 4ª gerações (= penicilinas antipseudomonas). Utili-
zadas em ambiente hospitalar, ação bem específica con-
tra essas bactérias.
Resistência às penicilinas e inibidores de betalactamases:
A forma mais comum de resistência é a síntese de
enzimas heterogêneas molecularmente contra o anel
betalactâmico, ou seja, produção de betalactamases
(penicilinases, cefalosporinases, carbapenamases, etc.).
Assim, como a produção de penicilinases é bem comum,
a indústria farmacêutica desenvolveu medicamentos “ini-
bidores de betalactamase”. Esses medicamentos não são
antibióticos, mas são associados as 2ª, 3ª e 4ª gerações
dos antibióticos de largo espectro para combater a resis-
tência ofertada pelas bactérias.
Exemplos de inibidores:
- Ácido clavulânico.
- Sulbactam.
- Tazobactam.
- Avibactam.
Esses inibidores da betalactamase ligam-se irreversivel-
mente à enzima β-lactamase para que os antibióticos be-
talactâmicos possam agir. As associações mais comuns
são:
- Amoxacilina + ácido clavulânico.
- Ampicilina + Sulbactam.
3. Penicilinas antiestafilococos
Essas penicilinas foram criadas e utilizadas para combater
a bactéria Staphylococcus aureus já que, logo após a in-
trodução das penicilinas, foram identificadas várias cepas
dessa bactéria que era produtores de penicilinases.
Como a Staphylococcus aureus era a mais perigosa de to-
das as bactérias comuns, bem patogênica e causadora de
doenças bem importantes do século passado, desenvol-
veu-se uma classe de penicilinas anti-Staphylococcus au-
reus penicilinases resistentes.
Meticilina: foi o primeiro antibiótico desta classe a entrar
no mercado. Porém, por outros mecanismos, o S. aureus
também se tornou resistente à meticilina, assim, algumas
de suas cepas, desde então, foram denominadas MRSA,
ou seja, methicilin resistant S. aureus.
Resistência bacteriana contra os
antibióticos betalactâmicos
Ocorre por meio de dois mecanismos:
1) Síntese de enzimas 2) Mutações nos genes
contra o anel betalac- da bactéria, como é o
tâmico (betalactama- caso dos S. aureus re-
ses, penicilinases, cefa- sistentes às penicilinas
losporinases, carbape- antiestafilococos
nemases). (MRSA).
 Assim, os S. aureus apresentam vários tipos de re-
sistência aos antibióticos. Essa é uma bactéria encon-
trada em condições comensais na pele e há uma
grande dificuldade de encontrar antibióticos capazes
de tratar infecções causadas por elas.
Cefalosporinas
As cefalosporinas, outro grupo dos betalactâmicos, são
mais resistentes às betalactamases em comparação com
as Penicilinas. Geralmente, são administradas por via oral,
intramuscular ou intravenosa.
Classificação das cefalosporinas:
As cefalosporinas são divididas em gerações criadas con-
forme foram introduzidas no mercado.
(a) 1ª e 2ª gerações: não ultrapassam a barreira he-
matocefálica exceto em casos de inflamação menín-
gea. Portanto, não tratam abscessos cerebrais isola-
dos (mesma característica das penicilinas).
(b) 3ª, 4ª e 5ª gerações: são mais resistentes às beta-
lactamases em comparação às cefalosporinas de 1ª e
2ª gerações. Além disso, ao contrário delas, essas três
gerações são capazes de atravessar a barreira hema-
tocefálica. Também atuam mais em Gram (-) em com-
paração com as de 1ª e 2ª gerações.
 Todas, cefalosporinas e penicilinas, atravessam a
barreira transplacentária, mas não causam efeitos te-
ratogênicos ao feto.
- H. influenzae, Gram (-), infecções respiratórias.
- Bacteriodes spp., comuns em infecções peritoneais e ou-
tros tipos de complicações em pós-operatórios.
- Última geração mais potentes, uso em UTIs.
Efeitos colaterais das cefalosporinas:
O efeito mais frequente é o mesmo da penicilina, ou seja,
a possibilidade de reação alérgica (com raros casos de
choques anafiláticos).
 Antibióticos que atuam na
parede celular não-betalactâmicos
Há ainda antibióticos que atuam na parede células das
bactérias, mas que não possuem anel betalactâmico, ou
seja, são não-betalactâmicos.
- Exemplo: vancomicina.
Esses antibióticos são utilizados exclusivamente em am-
biente hospitalar, atuam contra cocos Gram (+) e bacté-
rias resistentes, como os MRSA (cepas resistentes de S.
aureus para os antibióticos convencionas, as penicilinas
antiestafilococos).
Antibióticos que atuam no genoma
As bactérias são procariontes, por conta disso, seu DNA
encontra-se disperso no citoplasma, ou seja, não apre-
senta nenhum tipo de envoltório como nos eucariontes.
Os antibióticos que atuam no genoma são inibidores da
síntese de ácidos nucleicos e podem ser divididos em:
- Metronidazol.
- Quinolonas.
Metronidazol
O metronidazol é um fármaco bactericida administrado
como pró-droga, com baixo peso molecular, difundido fa-
cilmente pela parede da membrana celular da bactéria.
No citoplasma da bactéria, é metabolizado pela oxirredu-
tase ferrodoxina, uma enzima da via de síntese do ATP, e
há produção de radicais livres e de outros compostos in-
termediários que são tóxicos para a bactéria, especifica-
mente tóxicos para o DNA. Assim, impede a síntese de
ácidos nucleicos.
Via de administração:
- Oral.
- Parenteral.
- Endovenosa.
- Tópica (pomada ou óvulo vaginal).
Indicação clínica:
O Metronidazol é indicado para o tratamento de infec-
ções causadas por bactérias anaeróbicas Gram (+) e Gram
(-). Além disso, pode ser utilizado em caso de infecções
por protozoários, como para amebíase, giardíase ou tri-
comaníase.
Efeitos colaterais:
Os mais comuns são os efeitos gastrointestinais, assim,
pode haver vômito, diarreia, cólica abdominal ou candidí-
ase oral (infecção secundária). Além disso, em pacientes
internados, podem haver efeitos no sistema nervoso
como convulsões, neuropatia periférica, cefaleia e tremo-
res. Dermatologicamente, há possibilidade de reações
alérgicas. Por fim, no sistema gastrourinário, o efeito co-
lateral pode ser a urina escura.
 Interação álcool e metronidazol: essa interação
pode ocorrer durante o uso ou após alguns dias do
término do uso, é uma interação controversa e há vá-
rias hipóteses que buscam explicar. Esses efeitos po-
dem ocorrer mesmo com a ingestão de bombons ou
xaropes que contenham álcool na formulação e os
principais sintomas (súbitos) são:
- Sensação de mal-estar.
- Vermelhidão (flushing, tórax e face).
- Taquicardia.
- Sudorese.
Por isso, a bula do medicamento recomenda que não
haja ingestão de álcool até 48 horas após a ingestão
do metronidazol para qualquer formulação. Entre-
tanto, o uso de álcool-gel na pele não oferta qualquer
tipo de risco ou efeito colateral.
Quinolonas
As quinolonas ou fluorquinolonas são antibióticos que
atuam diretamente na síntese do DNA bacteriano. Esses
antibióticos bloqueiam a DNA-girase e a topoisomerase
IV impedindo a formação da dupla-hélice e, portanto, im-
pedindo que o DNA exerça suas funções.
Indicação clínica:
São indicadas para infecções por bactérias Gram (-), Gram
(+), aeróbicas e alguns anaeróbicos. Por exemplo:
- Norfloxacina para infecções urinárias.
- Ciprofloxacina combate Gram (+) e Gram (-) em infec-
ções urinárias e infecções respiratórias (+ e -).
- Levofloxacina para infecções respiratórias por Gram (-).
Efeitos colaterais:
As quinolonas podem causar dores articulares e tendi-
nite. Inclusive, caso o paciente esteja fazendo uso de cor-
ticoides, pode haver rotura do tendão de Aquiles. Por
isso, são contraindicadas para crianças e adolescentes em
fase de crescimento.
Apesar disso, o principal efeito colateral das quinolonas é
a infecção secundária causando uma colite pseudomem-
branosa. Quando prescrita, deve-se prestar atenção a
queixas do paciente durante a evolução do tratamento
como: dor abdominal, diarreia ou alteração do ritmo in-
testina.
Antibióticos que inibem a síntese proteica
Nas bactérias, a síntese proteica ocorre nos ribossomos
dispersos no citoplasma. Os antibióticos inibidores rever-
síveis da síntese proteica são classificados de acordo com
o local onde atuam e dividem-se em dois grupos:
- Inibidores da fração 50S.
- Macrolídeos
- Clindamicina.
- Linezolida.
- Inibidores da fração 30S.
- Aminoglicosídeos.
- Tetraciclinas.
Efeitos colaterais: os ribossomos humanos e bacterianos
são totalmente diferentes, por conta disso, não existem
efeitos colaterais importantes para os seres humanos.
Macrolídeos
São inibidores da fração 50S dos ribossomos. A inibição é
reversível e esses antibióticos são bacteriostáticos. Ex:
- Azitromicina.
- Claritromicina.
Via de administração:
- Oral (mais comum).
- Parenteral.
- Endovenosa.
Indicação clínica:
Infecções respiratórias adquiridas na comunidade, medi-
camento de escolha para pacientes alérgicos à penicilina
nessas infecções comunitárias, utilizado, também, no tra-
tamento de infecções por micobactérias (exceto: Myco-
bacterium tuberculosis) e DSTs (Mycoplasma, clamídia,
Aeromophylus nutri).
Efeitos colaterais:
Até 33% dos pacientes apresentam efeitos colaterais
gastrointestinais como náuses, vômitos, diarreia e
dispepsias (desconforto abdominal alto). Além disso,
alguns pacientes podem apresentar efeitos
cardiovasculares como o aumento do espaço QT e o uso
deve ser feito com cuidado por portadores de arrtimia
pela maior pré-disposição.
Clindamicina
Também atua inibindo a fração 50S dos ribossomos.
Indicação clínica:
É indicada para infecções por anaeróbios, por exemplo,
nos casos de vulvovaginites. Além disso, pode ser utili-
zada em infecções por protozoários ou fungos
(toxoplasmose, actinomicose, nocardiose).
Administração:
- Via oral.
- Parenteral.
- Endovenosa.
- Tópica (óvulos e pomadas na ginecologia).
Efeitos colaterais:
O efeito principal é a infecção secundária levando à colite
pseudomembranosa devido à modificação da microbiota
intestinal.
Aminoglicosídeos
Esses antibióticos são inibidores da fração 30S dos ribos-
somos bacterianos, são os únicos inibidores da síntese
proteica que são bactericidas e são representados por:
- Amicacina.
- Estreptomicina (para tuberculose)
- Gentamicina.
- Neomicina (pomada)
- Tobramicina.
Indicação clínica e administração:
Com exceção da estreptomicina, esse grupo de antibióti-
cos aminoglicosídeos só atuam em bactérias Gram (-).
Além disso, não são absorvidas por via oral, apenas pa-
renteral (injetáveis ou pomada).
Efeitos colaterais:
- Nefrotoxicidade que pode ser reversível.
- Ototoxicidade irreversível.
- Lesão vestibular (tontura, alteração do equilíbrio, sensa-
ção de cabeça leve, náuseas e vômitos).
- Lesão coclear (zumbido, perda da audição).
Tetraciclina
A tetraciclina corresponde a um grupo e ao nome de um
dos antibióticos pertencente a esse grupo. Os fármacos
são bacteriostáticos e inibem de forma reversível a fração
30S do ribossomo bacteriano. São representados por:
- Doxiciclina.
- Minociclina.
- Tigeciclina.
- Tetraciclina.
Indicação clínica e administração:
São indicados para infecções causadas por Gram (-) e
Gram (+) aeróbicas. Além disso, podem ser administrados
por via oral ou parenteral (intravenosa ou tópica, muito
comum em géis para acne e colírios oftalmológicos).
Efeitos colaterais:
Podem causar efeitos colaterais gastrointestinais como
diarreia e até mesmo colite pseudomembranosa, podem
causar reações alérgicas e têm implicação em ossos e
dentes.
As tetraciclinas causam malformações dentárias e os-
sos nos fetos, portanto, não devem ser utilizadas du-
rante a gravidez porque também podem causar lesão
hepática grave em gestantes por infiltração gordu-
rosa do fígado (esteatose hepática). Além disso, po-
dem ser excretados pelo leite materno e, portanto,
não devem ser utilizados em períodos de amamenta-
ção. As malformações dentárias e ósseas podem
ocorrer também pela ingestão do leite da gestante
medicada (tanto pela mãe, quanto na segunda denti-
ção da criança).
Antibióticos que atuam em vias metabólicas
Esses medicamentos se diferem porque são antimicrobi-
anos derivados de produtos sintetizados em laboratório e
não de animais (como a maioria dos antibióticos).
Suflas
Interferem em vias metabólicas, são bacteriostáticas e
inibem a síntese de ácidos nucleicos que são precursores
para a produção de DNA e RNA na bactéria.
- Também são utilizadas para infecções não-bacterianas
como as causadas pelo Toxoplasma gondii (infecções que
causam toxoplasmose).
As suflas agem inibindo uma enzima que atua na conver-
são do PABA (ácido para-aminobenzoico) em ácido fólico,
um precursor importante para síntese de ácidos nuclei-
cos.

 Em humanos, o ácido fólico é obtido a partir da di-

eta e é incorporado às células por transportadores es-
pecíficos. Porém, as bactérias não dispõem de trans-
portadores de ácido fólico e precisam sintetizar o te-
tra-hidrofolato a partir do PABA, essa diferença na
origem do ácido fólico entre humanos e bactérias é
essencial para o mecanismo de ação das suflas.

Combinação suflametoxazol e trimetoprim

A combinação entre esses dois antibacterianos atua si-
nergisticamente contra uma série de bactérias Gram (+)
e Gram (-) de forma bacteriostática.
- Recebe o nome comercial de Bactrim.

Enquanto o suflametoxazol inibe a enzima que converte

PABA em ácido fólico, o trimetoprim age na conversão de
ácido fólico em ácido folínico.