Farmacocinética

Prof. José de Paula Silva

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FARMACOLOGIA

ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE DE FÁRM ACOS

Os fármacos são compostos quase sempre estranhos ao organismo. Como
tais, eles não estão sendo continuamente formados e eliminados como as
substâncias endógenas. Os processos de absorção, distribuição e eliminação dos
fármacos entretanto são de importância capital na determinação do início,
duração e intensidade do efeito.

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
É o processo de movimentação do fármaco do local de administração em
direção à circulação sistêmica.

Posologia – É a dosagem real de um fármaco, consistindo do fármaco em si mais

outros ingredientes formulados para uso farmacêuticos; p. ex., um comprimido,
cápsula ou solução. As formas farmacêuticas adaptam-se à administração através
de uma variedade de vias, incluindo bucal, oral, sublingual, retal, parenteral,
tópica e inalação. As propriedades físico-químicas dos medicamentos, suas
formulações e as vias de administração são importantes na absorção. Um pré-
requisito para a absorção de qualquer fármaco é que o mesmo se encontre apto a
entrar em solução. O medicamento sólido (p. ex.,comprimido) deve sofrer
desintegração e desagregação, e o princípio ativo deve sofrer dissolução antes
que o fármaco possa ser absorvido.
Exceto quando administrado EV, o medicamento deve atravessar várias
membranas celulares semipermeáveis antes de alcançar a circulação geral.
Essas membranas atuam como barreiras biológicas que inibem seletivamente a
passagem de moléculas de fármacos. As membranas celulares são compostas
primariamente de uma matriz lipídica bimolecular, contendo principalmente
colesterol e fosfolipídios, os quais estão embebidos em proteínas globulares
macromoleculares de tamanho e composição randômicos. As proteínas das
membranas podem estar envolvidas no processo do transporte e podem também
funcionar como receptores para mecanismos de regulação celular. A membrana
lipídica provê estabilidade da membrana e determina as características de
permeabilidade. Os processos pelos quais os princípios ativos se movem através
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da barreira biológica incluem a difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo

e pinocitose.

Transporte e difusão

Difusão passiva – É o transporte através da membrana da célula na qual a força

diretiva dos movimentos está no gradiente de concentração do soluto. A maioria
das moléculas dos fármacos é transportada através da membrana por simples
difusão de uma área de alta concentração (p. ex., fluidos GI) a uma área e
concentração baixa (p. ex., sangue) sem gasto de energia. A taxa líquida de
difusão é diretamente proporcional a esse gradiente líquido e depende da
solubilidade em lipídios, grau de ionização, tamanho da molécula e área de
superfície de absorção. Uma vez que o fármaco é rapidamente removido da
circulação sistêmica e distribuído em um grande volume, inicialmente a
concentração sangüínea do fármaco é baixa quando comparada com a do local
de administração.
Os gradientes altos de concentração resultantes atuam como a força
diretiva para a absorção. Entretanto, uma vez que a membrana celular é de
natureza lipídica, fármacos lipossolúveis se difundem mais rapidamente do que
aqueles que são relativamente insolúveis. Suplementarmente, pequenas
moléculas tendem a penetrar mais rapidamente na membrana que as grandes. As
maiorias dos princípios ativas são ácidas ou bases orgânicas fraca na forma
ionizadas e não ionizadas no meio aquoso. A fração não ionizada usualmente é
lipossolúvel e se difunde prontamente através da membrana celular. A forma
ionizada não pode atravessar a membrana celular facilmente devido a sua baixa
lipossolubilidade.
Os grupamentos carregados na superfície da membrana celular também
podem impedir a passagem da forma ionizada. Assim, a combinação de baixa
lipossolubilidade e alta resistência elétrica podem tornar tão lenta a penetração da
forma ionizada que o que penetra pode ser atribuído principalmente à forma não
ionizada.
Conseqüentemente, o equilíbrio na distribuição de um eletrólito fraco
através da membrana é determinado pelo pK a da substância e o gradiente de pH
quando existir este gradiente. A extensão da ionização de um eletrólito fraco nos
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2 lados de uma membrana difere – para um ácido fraco, quanto maior o pH,
menor a taxa de frações não ionizadas para ionizadas. Considerar o coeficiente
de partição de um ácido fraco (p. ex., pK a 4,4) entre o plasma e o suco gástrico.
No plasma (pH 7,4) a relação entre as formas não ionizadas para ionizadas é
1:1.000; no suco gástrico (pH1,4) a relação é invertida, isto é, 1.000:1. Quando o
ácido fraco é administrado por via oral, um alto gradiente de concentração é
estabelecido entre o estômago e o plasma, uma condição favorável para difusão
através da mucosa gástrica. No equilíbrio, as concentrações do fármaco não
ionizado no estômago e no plasma são iguais porque é a única espécie química
que pode penetrar as membranas. Ao contrário, a concentração do fármaco
ionizado no plasma o equilíbrio será aproximadamente 1.000 vezes maior do que
no lume gástrico. Para uma base fraca com um pK a de 4,4, a situação é
invertida. Assim, ácidos fracos (p. ex., aspirina) teoricamente devem ser mais
rapidamente absorvidos de um meio ácido (lume gástrico) que bases fracas (p.
ex., quinidina). Entretanto, independente do pH, a maior absorção do fármaco
ocorre no intestino delgado conforme discutido sob o título Administração Oral,
adiante.
Difusão facilitada – Para certas moléculas (p. ex., glicose), as taxas de
penetração são muito maiores que as esperadas para a sua baixa
lipossolubilidade e gradientes de concentração observados. É postulado que um
“componente transportador” se liga reversivelmente com substratos moleculares
na membrana externa da célula e que o complexo transportador-substrato se
difunde rapidamente através da membrana com o substrato sendo liberado na
superfície interna. Esse processo de difusão mediado pelo transportador é
caracterizado por seletividade e saturação. O mecanismo de transportador
aceita para transporte apenas àqueles substratos que possuem uma configuração
molecular relativamente específica e o processo é limitado pela disponibilidade do
transportador. Não é requerido gasto de energia para esse processo; o substrato
não é transportado contra um gradiente de concentração.
Transporte ativo – Além da seletividade e da saturação, o transporte ativo requer
gasto de energia pela célula e os substratos podem sofrer acúmulo intracelular
contra um gradiente de concentração. O processo de transporte ativo parece ser
limitado a agentes com similaridades estruturais aos constituintes normais do
organismo. Estes agentes usualmente são absorvidos de locais específicos do
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intestino delgado. Os processos de transporte ativo foram identificados para

vários íons, vitaminas, açúcares e aminoácidos.
Pinocitose - se refere ao processo de absorção de partículas ou fluidos por uma
célula. A membrana celular sofre uma invaginação, englobando a partícula ou
soluto e então se funde novamente, formando uma vesícula que posteriormente é
lançada no interior da célula. Este mecanismo também requer o gasto de energia.
Provavelmente a pinocitose desempenhe um papel menor no mecanismo de
transporte.

ADMINISTRAÇÃO ORAL
Como a via oral de administração é a mais comum, a absorção usualmente
se refere ao transporte de fármacos através da membrana de células epiteliais
dentro do trato GI. A absorção após a administração oral é confundida por
diferenças entre o canal alimentar no pH luminal; a área de superfície por volume
luminal; perfusão do tecido, bile e fluxo mucoso; e membranas epiteliais. A
absorção mais rápida de ácidos no intestino comparada com a estomacal parece
contradizer a hipótese de que a forma não ionizada do fármaco atravessa mais
prontamente a membrana. A discrepância pode ser reconciliada pelo grande
aumento de área de superfície e maior permeabilidade das membranas no
intestino delgado.

Esvaziamento gástrico e tempo de trânsito intestinal – Como a absorção de

virtualmente todos os componentes é mais rápida no intestino delgado que no
estômago, a velocidade do esvaziamento gástrico é um passo-controle.
Os alimentos, especialmente os alimentos gordurosos, possuem um
esvaziamento gástrico mais lento, o que explica porque alguns medicamentos são
recomendados para que sejam ingeridos com o estômago vazio quando se deseja
um início rápido de ação. A absorção pode ser aumentada pelo alimento se o
medicamento for pouco solúvel (p. ex., griseofulvina) ou reduzida se degradado
no estômago (p. ex., penicilina G). Medicamentos que afetam o esvaziamento
gástrico (p. ex., agentes parassimpatolíticos) também afetam a taxa de absorção
de outros fármacos.A queda da velocidade no trânsito nos intestinos também
pode influenciar na absorção de medicamentos. Isto é particularmente verdadeiro
para fármacos que são absorvidos através de processos facilitados de transporte
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(p. ex., vitamina B), que são dissolvidos lentamente (p. ex., griseofulvina) ou são
muito polares para cruzar as membranas rapidamente (p. ex., muitos antibióticos).

Absorção da solução – O princípio ativo administrado oralmente na solução

pode ser absorvido ao longo de todo o canal alimentar, mas para isso deve
passar através de vários fluidos e tecidos e resistir a ligações com vários sistemas
enzimáticos. A mucosa oral possui um epitélio fino e uma rica vascularidade que
favorece a absorção de fármacos, mas as soluções permanecem em contato por
um tempo muito curto para que ocorra uma absorção apreciável.
O estômago apresenta uma superfície epitelial relativamente grande, mas devido
à camada de mucosa e o tempo relativamente curto que o fármaco permanece ali,
a extensão e a taxa de absorção dependem do tempo que o fármaco permanece
no estômago. Para alguns medicamentos, p. ex., penicilina G, os processos
fisiológicos que atrasam o esvaziamento gástrico aumentam a degradação do
medicamento no estômago e diminuem profundamente a absorção sistêmica. O
ambiente ácido do estômago favorece a absorção de ácidos fracos que são
altamente lipossolúveis e não ionizados.
O intestino delgado apresenta a maior área de superfície GI para
absorção; entretanto, seu meio varia. No duodeno o pH é de 4 a 5, mas o pH
intraluminal se torna progressivamente mais alcalino ao longo do canal alimentar
(p. ex., o pH do íleo inferior é cerca de 8). A flora GI pode inativar certos
medicamentos, reduzindo sua absorção e biodisponibilidade. O decréscimo do
fluxo sangüíneo (p. ex., em choque) pode diminuir o gradiente de concentração
através da mucosa intestinal e diminuir a absorção por difusão passiva.
(Decréscimo no fluxo sangüíneo periférico também altera o metabolismo e
distribuição do fármaco.)
Ao contrário do intestino delgado, o intestino grosso não apresenta vilos.
Entretanto, as moléculas que fogem à absorção no intestino delgado serão
absorvidas aqui, ainda que menos eficientemente.
Absorção de formas sólidas – A maioria dos medicamentos são administrados
por via oral na forma de comprimidos ou cápsulas primariamente por
conveniência, economia, estabilidade e aceitação do paciente. Estes devem
desintegrar e dissolver antes que possa ocorrer a absorção. A desintegração
aumenta muita a área de superfície do fármaco em contato com os fluidos GI,
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promovendo dessa maneira a dissolução. Os desintegrantes e outros excipientes

(p. ex., lubrificantes, diluentes, surfactantes, ligantes e dispersantes) são
freqüentemente adicionados durante a produção para facilitar esses processos.
Os fatores capazes de variar ou retardar a desintegração de formas farmacêuticas
sólidas incluem a aplicação de excesso de pressão durante a produção do
comprimido e os revestimentos especiais aplicados para proteger o fármaco dos
processos digestivos do intestino. Os lubrificantes hidrofóbicos (p. ex., estearato
de magnésio) podem se ligar ao fármaco ativo e reduzir a sua biodisponibilidade.
Os surfactantes aumentam a umidade, solubilidade e dispersibilidade da
droga ativa e assim aumentam as suas taxas de dissolução. A taxa de
dissolução determina a disponibilidade do fármaco para absorção. Quando mais
lenta que o processo de absorção em si, a dissolução se torna um passo limitante
da absorção e a absorção total pode ser alterada pela manipulação do fármaco ou
da dosagem da formulação. Os fatores que afetam a taxa de dissolução incluem
forma do sal, o tamanho da partícula, a forma do cristal e estado de hidratação; p.
ex., sais de Na de ácidos fracos (p. ex., barbitúricos e salicilatos) se dissolvem
mais rápido que seus correspondentes ácidos livres independente do pH do meio.
A redução do tamanho da partícula é freqüentemente utilizada para aumentar a
área de superfície do fármaco e sua eficiência no aumento da taxa e extensão de
absorção GI de um fármaco para o qual a absorção normalmente é autolimitada
pela dissolução lenta. Certos fármacos exibem polimorfismo, existindo em formas
cristalinas variadas ou amorfas. O palmitato de cloranfenicol encontra-se em 2
polimorfos, mas apenas uma forma fornece dissolução e absorção suficientes
para ser de utilidade clínica. O hidrato é formado quando uma ou mais moléculas
de água se combinam com uma molécula de fármaco na formação do cristal. A
solubilidade desse solvato pode ser criticamente diferente da forma não
solvatada; . ex., ampicilina anidra apresenta uma taxa de dissolução superior e a
absorção in vivo que a sua correspondente triidrato. Os alimentos podem atrasar
o esvaziamento gástrico e a entrada de partículas medicamentosas para o
intestino. A administração do medicamento com o alimento pode reduzir (p. ex.,
aumentar a degradação da penicilina por ácidos estomacais), aumentar (p. ex.,
griseofulvina é pouco solúvel se administrada após uma refeição com um
conteúdo alto de lipídios) ou apresentar pequeno ou nenhum efeito na extensão
da absorção.
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ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL
A colocação de um fármaco diretamente na corrente sangüínea
(usualmente EV) assegura uma liberação completa da dose para a circulação
geral. Entretanto, a administração por uma via que requeira a transferência do
fármaco através de uma ou mais membranas biológicas para alcançar a corrente
sangüínea impede a garantia de que todo o fármaco eventualmente será
absorvido. A administração IM ou s.c. de fármacos atravessa a barreira cutânea,
mas o fármaco deve atravessar a parede de capilares. Como os capilares tendem
a ser muito porosos, a perfusão (fluxo sangüíneo/grama de tecido) é o fator
principal na taxa de absorção. Assim, o local da injeção pode influenciar
criticamente a taxa de absorção de um fármaco; p. ex., a taxa de absorção do
diazepam administrado IM num local com pouco fluxo sangüíneo pode ser muito
menor do que uma dose oral do mesmo fármaco.
A absorção pode se tornar tardia ou errática quando sais de ácidos e bases
pouco solúveis são administrados IM; p. ex., a forma parenteral da fenitoína é
uma solução em 40% de propileno glicol do sal de Na com pH em torno de 12.
Quando a solução é administrada IM, o propileno glicol é absorvido e os fluidos
teciduais atuando como tampão, diminuem o pH produzindo um desvio no
equilíbrio entre as formas ionizadas e ácido livre do fármaco. O ácido livre pouco
solúvel então precipita. Subseqüentemente, a absorção e a dissolução ocorrem
muito lentamente (em cerca de 1 ou 2 semanas).
A absorção através do sistema linfático contribui muito pouco para a
absorção total de moléculas do fármaco porque o fluxo linfático é relativamente
lento. Entretanto, a absorção linfática pode ser significante no caso de moléculas
grandes (p. ex., insulina) ou fármacos altamente lipossolúveis (p. ex.,
griseofulvina).

Formas de liberação controlada - Formas de liberação controlada são

utilizadas para reduzir a freqüência das doses e para manter as concentrações
plasmáticas mais uniformes, provendo um efeito farmacológico mais uniforme.
Adicionalmente, melhora a conveniência para o paciente (administração menos
freqüente) podendo melhorar a complacência com o regime prescrito. De maneira
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ideal, os fármacos disponíveis para essas formas de dosagens são aqueles que
requerem administração freqüente devido a uma meia-vida biológica curta e a
uma duração curta do efeito.
As formas de liberação controlada via oral freqüentemente são designadas
para manter a concentração terapêutica do fármaco por 12h ou mais. Geralmente
atuam liberando uma dose terapêutica normal do princípio ativo e
subseqüentemente liberam quantidades constantes mais lentamente. A redução
da taxa de absorção pode ser alcançada de várias formas; p. ex., através do
revestimento das partículas com cera ou substâncias insolúveis em água,
embebendo o fármaco numa matriz da qual o princípio ativo é lentamente
liberado durante o trânsito através do trato GI ou por complexar suas moléculas
com resinas trocadoras de íons. As formas tópicas de liberação controlada são
indicadas para uma liberação do fármaco por períodos extensos; p. ex., difusão
de clonidina através da membrana provê uma liberação controlada do fármaco
por um período de 1 semana e um polímero impregnado com nitroglicerina ligado
a uma bandagem adesiva provê uma liberação controlada do fármaco por um
período de 24h. Os medicamentos para liberação transdérmica devem ter
características que permitam a penetração pela pele e alta potência.
Têm sido formulados muitos preparados parenterais não endovenosos para
prover níveis sangüíneos mantidos. Em alguns casos, sais insolúveis (p. ex.,
penicilina G benzatina) injetados IM podem prover atividade por várias semanas
ou um mês. Para outros medicamentos, são formuladas suspensões ou soluções
em veículos não aquosos; p. ex., insulina pode ser injetada em suspensões
cristalinas para ação prolongada. A insulina amorfa, com uma grande área de
superfície para dissolução, tem início e duração de ações intermediárias. O sal
procaína da penicilina é pouco solúvel e lentamente absorvido quando injetado
IM.

BIODISPONIBILIDADE
É a taxa na qual e a extensão pela qual o princípio ativo (fármaco ou
metabólito) entra na circulação geral, adquirindo assim acesso ao local de ação.
Enquanto as propriedades físico-químicos de um fármaco orientam o seu
potencial para absorção, as propriedades da forma de dosagem também podem
ser o principal determinante de sua biodisponibilidade. Assim, o conceito de
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equivalência entre produtos é importante em decisões clínicas. A equivalência

química (farmacêutica) se refere a formas farmacêuticas que contêm os
mesmos componentes nas mesmas posologias e que satisfazem os padrões
oficiais vigentes; contudo, ingredientes inativos possam diferir.
A bioequivalência se refere a equivalentes químicos que, quando
administrados ao mesmo indivíduo no mesmo regime de dosagens, resulta em
concentrações equivalentes do fármaco no sangue e tecidos. A equivalência
terapêutica se refere a 2 produtos que, quando administrados para o mesmo
indivíduo no mesmo regime de dosagens, provê essencialmente o mesmo efeito
terapêutico ou toxicidade; eles podem ser ou não bioequivalentes.
O conceito de biodisponibilidade se relaciona com a eficiência da
formulação como um sistema de liberação extravascular e permite a comparação
entre produtos para relativa disponibilidade ou bioequivalência. Isto inclui a
consideração das quantidades e da taxa de absorção para a circulação sistêmica
após administração extravascular, embora o termo geralmente se refira apenas à
extensão da absorção. A biodisponibilidade depende de um número de fatores,
incluindo como o fármaco é produzido e qual sua indicação, suas propriedades
fisicoquímicas e fatores que se relacionam com a fisiologia e patologia do
paciente.
Embora o fármaco possa ser completamente absorvido, sua taxa de
absorção também pode ser importante. Também pode ser lenta para manter o
nível sangüíneo terapêutico durante um período aceitável de tempo ou um
período rápido, resultando em toxicidade devido a níveis altos do mesmo logo
após cada dose.

Causas de valores baixos de biodisponibilidade

Quando um fármaco se dissolve rapidamente de um medicamento e
atravessa rapidamente a membrana, a absorção da maioria dos locais de
administração tende a ser completa. Isto nem sempre é o caso para
medicamentos de administração oral. Antes de administrar a veia cava, o fármaco
deve se mover em direção descendente pelo canal alimentar e passar através da
parede do intestino e fígado, que são locais comuns de metabolismo de fármacos
assim, o fármaco pode ser metabolizado antes que seja dosado na circulação
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geral. Isso causa um decréscimo na absorção do medicamento chamado de

efeito de primeira passagem. Um número grande de fármacos apresentam
baixa biodisponibilidade devido a um extensivo metabolismo de primeira
passagem. Em muitas circunstâncias, a extração é tão completa que a
biodisponibilidade é virtualmente zero (p. ex., isoproterenol, noradrenalina,
fenacetina e testosterona).
As 2 outras causas mais freqüentes de biodisponibilidade baixa são o
tempo insuficiente no trato GI e a presença de reações de competição. O fármaco
ingerido é exposto ao trato GI inteiro por não mais que 1 a 2 dias e ao intestino
delgado por apenas 2 a 4h, a menos que o esvaziamento gástrico seja
consideravelmente tardio. Se o medicamento não se dissolver rapidamente ou se
for incapaz de penetrar na membrana epitelial (polar e altamente ionizada), pode
haver um tempo insuficiente no local de absorção. Nesse caso não é apenas
biodisponibilidade baixa, mas isto tende a ser altamente variável. Além disso,
variações individuais na idade, sexo, atividade, fenótipo genético, estresse,
doença (p. ex., acloridria, síndromes de malabsorção) e cirurgia GI anterior
podem alterar e aumentar a variabilidade na biodisponibilidade do fármaco. As
reações que competem com a absorção podem reduzir a biodisponibilidade.
Estas incluem a formação de complexos (p. ex., complexos de tetraciclina com
íons metálicos polivalentes), hidrólise pelo pH gástrico ou enzimas digestivas (p.
ex., hidrólise da penicilina e palmitato de cloranfenicol), conjugação na parede
intestinal (p. ex., sulfoconjugação do isoproterenol), adsorção a outras drogas (p.
ex., digoxina e colestiramina) e o metabolismo pela microflora luminal.

Estimativa da biodisponibilidade
Considerações sobre a biodisponibilidade são mais comumente
encontradas para
medicamentos
administrados por via oral.
O valor da
biodisponibilidade é
determinada através da
medida da concentração
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plasmática do fármaco ou da concentração excretada inalterada na urina.

A diferença entre a biodisponibilidade das várias formulações
farmacêuticas de um dado fármaco apresenta um significado clínico. As
diferenças entre os indivíduos e inclusive no mesmo indivíduo em diferentes
períodos da vida tornam difícil esta avaliação. Esta avaliação é suplementarmente
complicada porque a biodisponibilidade de uma determinada forma farmacêutica
no homem nem sempre está correlacionada com os testes laboratoriais (p. ex., a
velocidade de dissolução de um comprimido) ou com estudos em animais. Uma
pequena biodisponibilidade é mais comumente observada em formas para uso
oral de fármacos lentamente absorvidos, pouco hidrossolúveis. A absorção
incompleta ou lenta está freqüentemente associada com resultados excêntricos,
uma vez que mais fatores afetam a biodisponibilidade nessa situação que quando
os fármacos são rápida e completamente absorvidos. Os problemas terapêuticos
são encontrados mais freqüentemente durante terapia prolongada quando o
paciente que está estabilizado numa formulação farmacêutica recebe um
substituto não equivalente. Exemplos clinicamente importantes de ineficácia
terapêutica ou toxicidade resultante da substituição de dosagens não equivalentes
têm sido observados previamente para vários medicamentos, p. ex., digoxina e
fenitoína.
Algumas vezes a equivalência terapêutica pode ser alcançada a despeito
de diferenças na biodisponibilidade; p. ex., a margem entre uma concentração
eficaz de penicilina e seus níveis tóxicos é tão ampla que a dosagem prescrita
usualmente alcança uma concentração sangüínea muito acima do nível eficaz
mínimo. Diferenças moderadas de concentração sangüínea devido a diferenças
na biodisponibilidade dos produtos da penicilina devem contudo não afetar o
efeito ou a segurança terapêutica. Ao contrário, a diferença entre a
biodisponibilidade devem ser importantes para um fármaco com uma variação
relativamente estreita entre os níveis tóxicos e terapêuticos.
A avaliação dos dados da biodisponibilidade do tempo decorrido para
atingir concentração plasmática geralmente envolve 3 medidas: o máximo (ou
pico) de concentração plasmática do fármaco, o tempo decorrido até a ocorrência
da concentração plasmática máxima e a área sob a curva do tempo decorrido até
a concentração plasmática. A concentração plasmática do fármaco aumenta com
a taxa e a extensão da absorção; o pico é alcançado quando a taxa de remoção é
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igual à taxa de absorção. Quanto mais lenta a absorção, maior o tempo gasto até
que o pico seja atingido. As determinações da biodisponibilidade baseadas no
pico de concentração plasmática podem ser malcompreendida, uma vez que a
remoção do fármaco inicia imediatamente após a sua entrada na corrente
sangüínea. O tempo decorrido para o pico de concentração plasmática está
relacionado com a absorção e é o índice geral mais inteiramente utilizado da taxa.
A área sob a curva da concentração é a medida de biodisponibilidade mais
importante. É diretamente proporcional à quantidade total de fármaco inalterado
no organismo. Para determinar com precisão a área sob a curva, deve-se colher
amostra do sangue em intervalos freqüentes e por uma extensão suficiente de
tempo para observar virtualmente a eliminação completa. Os fármacos podem ser
considerados bioequivalentes tanto em extensão quanto em taxa de absorção
quando as curvas de seus níveis plasmáticos estiverem essencialmente
sobrepostas. Dois fármacos que apresentem áreas sob as curvas similares mas
diferem na forma do tempo decorrido para concentração plasmática são
equivalentes em extensão mas são absorvidos em taxas diferentes.

Doses múltiplas versus única

As múltiplas dosagens permitem a avaliação da biodisponibilidade. Esse
procedimento possui vantagens; p. ex., representa mais intimamente a situação
clínica usual; também, níveis plasmáticos maiores que aqueles usualmente
alcançados após a dose única, facilitando a análise do fármaco. Após doses
repetidas num intervalo de doses fixas para a eliminação de 4 ou 5 meias-vidas,
as concentrações sangüíneas devem alcançar aproximadamente o estado de
equilíbrio. A extensão da absorção pode então ser analisada medindo a área sob
a curva durante um dos intervalos entre as dosagens, mas a área sob a curva por
um período completo de 24h provavelmente será preferido devido às variações
diurnas nas funções fisiológicas e porque os intervalos entre as doses e as taxas
de absorção podem não ser os mesmos durante o dia. Para fármacos que são
primariamente excretados inalterados na urina, a biodisponibilidade pode ser
estimada pela medida da quantidade total do fármaco excretado. De maneira
ideal, a urina deve ser coletada para um período de eliminação de 7 a 10 meias-
vidas para a completa recuperação do fármaco e para avaliar a extensão da
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absorção. Estudos compreensivos de biodisponibilidade utilizam dados de

excreção urinária e plasmática.

DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Depois que o fármaco entra na circulação geral, se distribui através dos tecidos
do organismo. A distribuição geralmente é irregular devido às diferenças nos
locais de ligação nos tecidos, variações regionais no pH e diferenças na
permeabilidade de membranas celulares.
A taxa de entrada de um fármaco em um tecido depende da taxa do fluxo
sangüíneo para o tecido, a massa tecidual e as características de partição do
fármaco entre o sangue e o tecido. Áreas ricamente vascularizadas alcançam
equilíbrio com o sangue (as taxas externas e internas são as mesmas) mais
rapidamente que áreas pouco perfundidas, a menos que barreiras de difusão
através de membranas sejam um passo de taxa limitante. Após obtido o
equilíbrio da distribuição, as concentrações do fármaco nos tecidos e fluidos
extracelulares são refletidas pela concentração plasmática. O metabolismo e
excreção ocorrem simultaneamente com a distribuição, tornando o processo
dinâmico e complexo

Espaço de diluição
O volume de fluido no
qual o fármaco parece
estar distribuído ou
diluído é chamado
volume aparente de
distribuição. Todo o fármaco é distribuído no organismo de uma única maneira.
Alguns apresentam afinidade por lipídios, outros permanecem no FEC, enquanto
outras ainda ligam-se avidamente a tecidos específicos, como ocorre
freqüentemente no rim ou fígado. O volume aparente de distribuição não fornece
informações sobre o padrão específico de distribuição, mas fornece uma
referência para a concentração esperada de uma dose administrada e,
inversamente, a dose requerida para alcançar uma dada concentração. Muitos
ácidos (p. ex., varfarim e ácido salicílico) são altamente ligados a proteínas e
assim apresentam um pequeno volume de distribuição. Muitas bases (p. ex.,
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anfetamina e meperidina) são avidamente captadas pelos tecidos e assim

apresentam um volume de distribuição maior que o volume do organismo inteiro.
Isto que parece paradoxo é o resultado da definição do volume “aparente” de
distribuição.

Componentes de ligação
A extensão da distribuição dos fármacos nos tecidos depende da ligação
com proteínas do plasma e componentes teciduais.
Ligação com proteínas do plasma – Os fármacos são transportados na corrente
sangüínea parcialmente em solução (como fármaco livre) e parcialmente ligados a
vários componentes sangüíneos (p. ex., proteínas plasmáticas e células
sangüíneas). O principal determinante para as taxas de ligação do fármaco livre
no plasma é a interação reversível entre uma molécula do fármaco e uma
molécula da proteína a qual ele se liga, uma interação governada pela lei da Ação
das Massas. Muitas proteínas plasmáticas podem interagir com fármacos.
Albumina, glicoproteína a 1 -ácida e lipoproteínas são as mais importantes. Os
fármacos ácidos geralmente se ligam mais extensivamente à albumina, enquanto
os básicos freqüentemente são mais extensivamente ligados a uma ou 2
proteínas citadas. Como apenas a forma não ligada está disponível para difusão
passiva para locais teciduais ou extravasculares onde ocorrem os efeitos
farmacológicos, a ligação com proteínas plasmáticas influencia a distribuição e a
relação aparente entre a atividade farmacológica e a concentração (total) do
fármaco no plasma.
Conforme o fármaco livre deixa a circulação, a forma remanescente ligada
à proteína (p. ex., sulfonamidas) pode ser largamente confinada ao
compartimento plasmático, servindo como um depósito que pode liberar mais
fármaco à medida que este é removido da circulação através da distribuição,
metabolismo e excreção. Conforme aumenta a dose do fármaco, o número de
locais ocupados se aproxima de um limite, o número de locais totalmente
disponíveis para ligação. Considera-se então a ocorrência de saturabilidade.
Este comportamento cinético é a base para o deslocamento das interações entre
fármacos.
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A fração não ligada (relação entre fármaco não ligado e as concentrações

totais) freqüentemente é mais útil que a fração ligada. Acredita-se que o fármaco
não ligado esteja mais intimamente relacionado com o fármaco no local ativo e
assim com os efeitos terapêuticos.

Ligação com tecido -

As substâncias com as quais os fármacos se ligam no tecido são muito
variadas. Freqüentemente estas substâncias não são proteínas.
Suplementarmente, podem ser muito específicas, como no caso para ligação de
cloroquina a ácidos nucléicos. A ligação com tecidos usualmente envolve uma
associação do fármaco com uma macromolécula dentro do ambiente aquoso.
Outro tipo de associação que resulta em ligação tecidual aparente é a partição
do fármaco no tecido adiposo. Como o lipídio é precariamente perfundido, o
tempo para equilíbrio é longo para esse tecido.
Reservatório – O acúmulo do fármaco em tecidos ou compartimentos do
organismo pode prolongar a ação do mesmo porque os tecidos atuam como um
depósito. Conforme o nível plasmático apresenta declínio, o fármaco armazenado
é liberado para a circulação, prolongando a permanência do fármaco no plasma,
bem como a sua ação terapêutica. A localização do local ativo e a diferença
relativa na distribuição nos tecidos também podem ser importantes. O tiopental
anestésico é um exemplo de um fármaco cujo armazenamento em reservatórios
teciduais inicialmente encurta o efeito terapêutico mas posteriormente pode
prolongá-lo. O tiopental é altamente lipossolúvel e se distribui rapidamente para o
cérebro após uma única injeção EV. Após poucos minutos do fármaco no cérebro,
as concentrações teciduais declinam em paralelo com as do plasma e o término
da anestesia é rápido conforme o fármaco se distribui a tecidos mais lentamente
perfundidos do organismo. Assim, após uma única dose, a anestesia termina
rapidamente devido à redistribuição do fármaco. Entretanto, se os níveis de
fármaco são mantidos por tempo suficiente, a terceira fase de distribuição, que
representa a liberação lenta do fármaco do tecido adiposo, pode ser distinguida.
Com a administração contínua de tiopental pode ocorrer o acúmulo de grandes
quantidades e estarem armazenadas no tecido adiposo; esses tecidos podem
então atuar como um reservatório para o fármaco e prolongar a ação anestésica.
Farmacocinética 16

Alguns fármacos se acumulam em maiores concentrações nas células do

que no FEC. Essa acumulação mais comumente envolve a ligação dos fármacos
com proteínas, fosfolipídios ou ácidos nucléicos. Os agentes antimaláricos como
cloroquina são notórios para a ligação intracelular total e podem alcançar
concentrações intracelulares em tecidos ocular e hepático milhares de vezes mais
altas que as do plasma. O fármaco armazenado está em equilíbrio com aquele do
plasma e se move para o plasma à medida que ocorre a eliminação do fármaco
ao organismo, mas essa taxa de liberação algumas vezes é muito lenta para
produzir e manter uma concentração plasmática que produza efeitos
farmacológicos. Conseqüentemente, esse tipo de armazenamento representa um
local de perda (e possivelmente de toxicidade local) ao invés de um depósito para
a ação sistêmica contínua do princípio ativo.
A passagem do fármaco para o SNC ocorre na circulação capilar e no
LCR. Embora o cérebro receba uma grande proporção do débito cardíaco (cerca
de um sexto), a distribuição de fármacos para o tecido cerebral é restrita.
Enquanto alguns fármacos lipossolúveis (p. ex., tiopental) entram e exercem seus
efeitos farmacológicos rapidamente, muitos outros, particularmente os agentes
mais hidrossolúveis, entram lentamente no cérebro. As células endoteliais dos
capilares cerebrais, que parecem estar mais fortemente ligadas umas às outras
do que outros leitos capilares, contribuem para a lenta difusão de substâncias
hidrossolúveis. Outra barreira importante às substâncias hidrossolúveis é a íntima
aproximação de células gliais do tecido conjuntivo (astrócitos) à membrana basal
do endotélio capilar. O endotélio capilar e a bainha astrocítica juntas são referidas
como barreira hematencefálica. Eles conferem permeabilidade característica ao
cérebro diferente daquela de outros tecidos em que a barreira está associada com
a parede capilar e não com células parenquimais. Assim, os componentes polares
são incapazes de entrar no cérebro mas possuem acesso aos fluidos intersticiais
da maioria dos outros tecidos.
Os fármacos podem entrar no LCR ventricular diretamente via plexo
coróide, obtendo acesso ao tecido cerebral por difusão passiva do LCR. O plexo
coróide é também um local de transporte ativo de ácidos orgânicos (p. ex.,
penicilina) do LCR para o sangue.
Os principais fatores determinantes da taxa de penetração do fármaco no LCR
ou em outras células de tecido incluem a extensão da ligação da proteína, o grau
Farmacocinética 17

de ionização e o coeficiente de partição água/lipídios dos componentes. A taxa de

penetração no cérebro é lenta para fármacos altamente ligados a proteínas; para
a forma ionizada de ácidos e bases fracas, a penetração pode ser tão lenta que
virtualmente será inexistente. As diferenças de pH entre os compartimentos
plasmáticos e cerebrais podem influenciar apreciavelmente a taxa de distribuição
de fármacos entre os compartimentos através de um efeito de retenção de íons.
Sob condições normais há uma pequena diferença entre o pH plasmático (pH 7,4)
e o do LCR (pH 7,3). Para outros tecidos do organismo, a perfusão é o principal
determinante da distribuição de fármacos. O SNC é tão bem perfundido que a
permeabilidade geralmente é o principal fator. Entretanto, tecidos pouco
perfundidos (p. ex., músculos e tecido adiposo), apresentam uma distribuição
muito prolongada, especialmente se o tecido apresenta uma alta afinidade pelo
fármaco.

ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS
É a soma dos processos de perda do fármaco no organismo. A remoção dos
fármacos do organismo ocorre através do metabolismo e excreção.

METABOLISMO
É o processo de alteração química do medicamento no organismo. O
fígado é o principal, mas não o único, local de metabolismo do fármaco. Alguns
metabólitos são farmacologicamente ativos. Quando a substância administrada é
inativa e um metabólito ativo é produzido, o componente administrado é
determinado pró-fármaco. As reações metabólicas podem ser classificadas como
não sintéticas e
sintéticas.

Classificação

Em reações
não sintéticas, o
Farmacocinética 18

fármaco é quimicamente alterado por: 1. oxidação; 2. redução; 3. hidrólise; ou 4.

uma combinação desses processos. Essas reações usualmente representam
apenas o primeiro estágio de biotransformação; os produtos metabólicos
formados podem subseqüentemente sofrer uma reação sintética antes da
eliminação. Os metabólitos de processos não sintéticos podem ser
farmacologicamente ativos. A maioria das reações de oxidação e redução é
catalisada por sistemas enzimáticos microssomais no retículo endoplasmático do
fígado. As reações de hidrólise e poucas reações de oxidação e redução são
mediadas por sistemas enzimáticos não microssomais. Exemplos de fármacos
metabolizados por reações não sintéticas incluem anfetaminas, clorpromazina,
imipramina, meprobamato, fenacetina, fenobarbital, fenitoína, procainamida,
quinidina e varfarim. Em reações sintéticas (ou conjugações) os subprodutos
do fármaco ou os intermediários formados por reações não sintéticas, se
combinam com um substrato endogenoso como um aminoácido ou ácido
glicurônico, para originar um produto de adição ou conjugação. Os metabólitos
formados a partir de reações sintéticas, em geral, são biologicamente inativos e,
como são mais polares, são mais prontamente excretados pelos rins (na urina) e
no fígado (pela bile) do que aqueles derivados de reações não sintéticas. Embora
os produtos de síntese sejam freqüentemente inertes farmacologicamente, nem
sempre é esse o caso.
Freqüentemente são encontradas várias reações de síntese. Glicuro-
nidação, a reação de síntese mais comum, é a única que ocorre no sistema de
microssomos enzimáticos do fígado. Os glicuronídios são eliminados na urina e
secretados na bile. Exemplos de fármacos metabolizados por essa via são ácido
salicílico, morfina, meprobamato e cloranfenicol. Conjugação de aminoácidos
com glicina e glutamina produz conjugados que são prontamente excretados na
urina mas não extensivamente secretados pela bile. A acetilação é a via
metabólica primária para sulfonamidas. Outros fármacos acetilados incluem
hidralazina, isoniazida e procainamida. A sulfoconjugação é a reação entre
grupos alcoólicos ou fenólicos e sulfato inorgânico, que é parcialmente derivado
de aminoácidos contendo enxofre como a cisteína. Os ésteres sulfatados
formados são polares e prontamente excretados na urina. A metilação é a
principal via metabólica para inativação de algumas catecolaminas. Outros
componentes que são metilados são a niacinamida e tiouracil.
Farmacocinética 19

Alterações com a idade

Os neonatos possuem os sistemas de enzimas hepáticas microssomais
parcialmente desenvolvidos e, conseqüentemente, apresentam dificuldade para o
metabolismo de muitos fármacos (p. ex., hexobarbital, fenacetina, anfetamina e
clorpromazina). A experiência com cloranfenicol em neonatos esclarece as sérias
conseqüências que podem ocorrer devido à conversão mais lenta à glicuronida.
As doses equivalentes em mg/kg de cloranfenicol que são bem toleradas por
pacientes mais velhos podem resultar em toxicidade séria em neonatos (a
síndrome do bebê acinzentado) e estão associadas com níveis sangüíneos
elevados e prolongados de cloranfenicol. Os pacientes mais idosos
freqüentemente apresentam uma habilidade reduzida para metabolizar fármacos.
A redução varia dependendo do fármaco e não é tão grave quanto em neonatos

Variação individual
A variabilidade entre os indivíduos é de difícil previsão quanto a resposta clínica a
uma dada dosagem de medicamento. Alguns pacientes podem metabolizar o
medicamento tão rapidamente que terapeuticamente níveis teciduais e
sangüíneos eficazes não são alcançados; em outros, o metabolismo pode ser tão
lento que resulta em doses tóxicas com as doses usuais. Por exemplo, os níveis
plasmáticos de fenitoína variam de 2,5 a > 40mg/L
em diferentes pessoas que tenham recebido a mesma dose. Alguma dessas
variabilidades é devido a diferenças na quantidade da enzima chave, citocromo P-
450, disponível no fígado e as diferenças na afinidade da enzima pelo fármaco.
Os fatores genéticos desempenham um papel principal na determinação dessas
diferenças. Também contribuem o estado concorrente da doença, particularmente
doença hepática crônica, interações medicamentosas, especialmente aquelas
envolvendo indução ou inibição do metabolismo e outros fatores.

Limitação da capacidade
Os fármacos são metabolizados por enzimas que compartilham a propriedade
cinética de um limite superior numa relação através da qual possam catalisar uma
reação. Assim, espera-se que haja uma limitação de capacidade na taxa do
Farmacocinética 20

metabolismo de qualquer via metabólica. Em concentrações terapêuticas,

usualmente apenas uma pequena fração de locais enzimáticos é ocupada.
Ocasionalmente, a maioria dos locais enzimáticos são ocupados. Sob estas
circunstâncias a capacidade metabólica não aumenta em proporção à
concentração do fármaco. O resultado é uma limitação na capacidade metabólica.
Exemplos de compostos que apresentam essas propriedades são fenitoína e
álcool.

EXCREÇÃO
É o processo pelo qual o fármaco ou um metabólito é eliminado do organis-
mo sem alterações suplementares em sua forma química. O rim é o principal
órgão de excreção e é responsável pela eliminação de substâncias
hidrossolúveis. O sistema biliar também excreta certos fármacos e metabólitos.
Embora os fármacos também possam ser eliminados através de outras vias (p.
ex., intestino, saliva, suor, leite materno e pulmões), a contribuição geral dessas
vias geralmente é pequena. Uma exceção é a excreção de anestésicos voláteis
através do pulmão no ar expirado. Embora a eliminação via leite materno possa
não ser importante para a mãe, para o lactente pode ocorrer o contrário.

EXCREÇÃO RENAL
Reabsorção tubular e filtração glomerular – Cerca de um quinto do plasma que
alcança o glomérulo é filtrado através de poros no endotélio glomerular; o
remanescente passa ao longo das arteríolas eferentes para os túbulos renais. Os
fármacos que se ligam às proteínas do plasma não são filtrados; apenas o
fármaco não ligado aparece no filtrado. Os princípios que governam a reabsorção
tubular renal de fármacos são aqueles de qualquer passagem transmembrana. Os
componentes polares e íons são inaptos a se difundir de volta para a circulação e
são excretados a menos que existam mecanismos específicos de transporte para
sua reabsorção, p. ex., como há para a glicose, ácido ascórbico e vitaminas B.

Efeitos no pH da urina – Embora o filtrado glomerular que entra para o túbulo

proximal tenha o mesmo pH do plasma, o pH da urina excretada varia de 4,5 a
8,0 e isso pode afetar criticamente a taxa de excreção do fármaco. Uma vez que
Farmacocinética 21

as formas não ionizadas de bases fracas não polares e de ácidos fracos tendem a
ser prontamente reabsorvidas da urina tubular, a acidificação da urina aumenta a
reabsorção (isto é, diminuindo a excreção) de ácidos fracos e diminui a
reabsorção de bases fracas (isto é, são excretados mais rapidamente). O oposto
é verdadeiro para alcalinização da urina.
Esses princípios podem ser aplicados em alguns casos de superdosagens
para aumentar a eliminação de fármacos fracamente ácidos ou básicos. Com os
ácidos fracos fenobarbital ou aspirina, p. ex., a alcalinização da urina aumenta a
sua excreção. Ao contrário, a acidificação pode acelerar a eliminação urinária de
certas bases, como metanfetamina. A capacidade geral de obter resultados de
alteração na excreção de um fármaco através da alteração do pH urinário
depende da contribuição da via renal para a eliminação total, bem como da
polaridade (da forma não ionizada) e o grau de ionização da molécula.

Secreção tubular – Existem mecanismos para a secreção tubular ativa no túbulo

proximal e estes são importantes para a eliminação de muitos fármacos; p. ex.,
penicilina, mecamilamina e ácido salicílico. Este processo é dependente de
energia e pode ser bloqueado através de inibidores metabólicos. A capacidade de
transporte secretor pode ser saturada em concentrações altas e cada substância
apresenta a sua própria taxa máxima de secreção característica, denominada
transporte máximo. Ânions e cátions podem ser controlados por mecanismos
separados de transporte. Normalmente, o sistema secretor de ânions elimina
metabólitos que tenham sido conjugados com glicina, sulfato ou ácido
glicurônico. Os vários componentes aniônicos competem uns com os outros para
secreção. Essa tendência pode ser utilizada terapeuticamente; p. ex.,
probenecida bloqueia a secreção tubular normalmente rápida de penicilina,
resultando em concentrações plasmáticas mais elevadas de penicilina por um
período mais longo. Os cátions orgânicos também competem uns com os outros
mas usualmente não com ânions.

EXCREÇÃO BILIAR
Os fármacos e seus metabólitos são extensivamente excretados na bile e
transportados através do epitélio biliar contra um gradiente de concentração,
requerendo um processo secretor ativo. Esse mecanismo pode se tornar saturado
Farmacocinética 22

por concentrações plasmáticas altas de um fármaco (transporte máximo) e

substâncias com propriedades fisicoquímicas similares podem competir pela
excreção através do mesmo mecanismo.
A eliminação biliar é aumentada através de um peso molecular > 300 (moléculas
pequenas geralmente são secretadas apenas em quantidades desprezíveis); a
presença de grupos lipofílicos e polares; e conjugação, particularmente com ácido
glicurônico. A excreção biliar é apenas ocasionalmente uma via importante para
eliminação de fármacos.
Quando um fármaco sofre secreção biliar e reabsorção do intestino, ele completa
um ciclo êntero-hepático. A conjugação de fármacos que são secretados no
intestino também sofre o ciclo êntero-hepático quando o conjugado é hidrolisado e
o fármaco é reabsorvido. A excreção biliar é uma via de eliminação do organismo
apenas quando o ciclo êntero-hepático for incompleto, isto é, quando todo o
fármaco secretado não for reabsorvido pelo intestino.

PRINCÍPIOS CINÉTICOS DA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS

É o estudo do tempo e curso de um fármaco e seus metabólitos no

organismo após a administração do medicamento por qualquer via. Os fármacos
são administrados para atingir um objetivo terapêutico. Isto usualmente requer a
obtenção e manutenção da resposta farmacológica, que por sua vez requer uma
concentração apropriada do fármaco no local de ação. A concentração apropriada
e a dosagem necessária para isso dependem do estado clínico do paciente,
gravidade da condição sendo tratada, a presença de outros medicamentos e
outras doenças concorrentes, e ainda outros fatores. A resposta farmacológica
observada relativamente à concentração no local ativo depende da
farmacodinâmica do fármaco, enquanto a obtenção e a manutenção da
concentração apropriada são funções da farmacocinética do fármaco. A primeira
Farmacocinética 23

se preocupa com a forma pela qual o princípio ativo age no organismo; a segunda
lida com a forma pela qual o organismo reage ao fármaco. Devido às diferenças
individuais, uma terapia bem sucedida requer planejamento da administração do
medicamento de acordo com as necessidades de cada paciente.
Tradicionalmente, isto tem sido acompanhado pelo ajuste empírico da dosagem
até que o objetivo terapêutico seja satisfeito. Este método freqüentemente é
inadequado devido a efeitos tardios ou ocorrência de toxicidade. Uma abordagem
alternativa é iniciar a administração do fármaco de do fármaco no paciente e
ajustar a dosagem através de monitoração das concentrações plasmáticas, um
reflexo do fármaco no local ativo, além dos efeitos terapêuticos. Esta abordagem
requer o conhecimento da farmacocinética como uma função do peso e da idade,
e das conseqüências para a cinética da presença de doença hepática, renal,
cardiovascular ou uma combinação de doenças. Para identificar e quantificar as
variáveis em farmacocinética, o isolamento dos processos de absorção e
disposição é útil.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS

O comportamento farmacocinético da maioria dos fármacos pode ser resumido
por parâmetros que relacionam as variáveis entre eles. Os parâmetros são
constantes, embora seus valores possam diferir de paciente para paciente e no
mesmo paciente sob diferentes condições.

Biodisponibilidade e taxa de absorção constante

A extensão da absorção do fármaco para a circulação geral é expressa
como a biodisponibilidade, conforme definição , a fração de uma dose
alcançando o local de medida plasmática. A velocidade da absorção
freqüentemente é expressa pela taxa de absorção constante. Alterações nesses
2 parâmetros influenciam a concentração máxima (ou pico), no período em que
ocorre a concentração máxima e a área sob a curva de concentração-tempo após
uma única dose oral. Em farmacoterapia crônica, a biodisponibilidade é a medida
mais importante porque se relaciona com o nível médio obtido, enquanto o grau
de flutuação está relacionado com a taxa de absorção constante.
Farmacocinética 24

Volume de distribuição e fração não ligada

O volume aparente de distribuição e a fração não ligada no plasma são os
2 parâmetros mais amplamente utilizados para distribuição do fármaco. O volume
de distribuição é útil porque permite estimativa da dose requerida para alcançar
uma dada concentração e contrariamente a concentração alcançada após a
administração de uma dada dose. A fração não ligada é útil porque relaciona a
medida da concentração total com a concentração não ligada, que
presumivelmente está mais intimamente associada com os efeitos
farmacológicos. É um parâmetro particularmente útil quando há alteração nas
ligações com proteínas plasmáticas, p. ex., em hipoalbuminemia, doença renal,
doença hepática e reações de deslocamento.

Clearance
A taxa pela qual um fármaco é eliminado do organismo é proporcional a
suas concentrações plasmáticas, o parâmetro que relaciona as duas é o
“clearance”. Os parâmetros que relacionam taxas de excreção renal e
metabolismo com concentração plasmática são “clearance” enal, Como a taxa
de eliminação é a soma das taxas de excreção renal e eliminação extra-renal,
usualmente metabolismo, segue que “Clearance” total = “Clearance” renal +
“Clearance” extra-renal (metabólico) A relação entre a taxa de excreção renal com
a taxa de eliminação total, também a relação entre o “clearance” renal com o
“clearance” (total), é a fração excretada inalterada,. Esse parâmetro é útil para
avaliar o efeito potencial das doenças hepática e renal na eliminação do fármaco.
A taxa de extração de um fármaco do sangue em um órgão de eliminação, como
o fígado, não pode exceder a taxa de sua apresentação no órgão. Assim, o
“clearance” possui um limite superior. Quando existe uma extração alta, a
eliminação é limitada à liberação do fármaco e o aumento através do fluxo
sangüíneo para o órgão. Suplementarmente, quando o órgão de eliminação é o
fígado ou parede do intestino e um medicamento é administrado por via oral, uma
porção da dose administrada pode ser perdida durante a sua via de passagem
dos tecidos para a circulação geral. Este é chamado efeito de primeira
passagem; aplica-se ao metabolismo na parede do intestino bem como no
fígado. Assim, sempre que um fármaco é altamente extraído (“clearance” alto) em
Farmacocinética 25

um desses locais, a sua biodisponibilidade será baixa devido à eliminação de

primeira pas-sagem, algumas vezes impedindo uma administração oral ou
resultando em uma dose oral muito maior que a dose parenteral equivalente. Um
efeito grande de primeira passagem é apresentado por um número de fármacos
como alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocaína, meperidina, morfina,
nifedipina, nitroglicerina, propranolol e verapamil.

Meia-vida e taxa de eliminação constante

A taxa de eliminação constante relaciona a taxa de eliminação com a
quantidade de fármaco no organismo. Quando a taxa de eliminação se iguala ao
“clearance” da concentração plasmática do fármaco num dado intervalo de tempo
e a quantidade de fármaco no organismo se iguala ao volume de distribuição
plasmática do fármaco num dado intervalo de tempo segue que “Clearance” Taxa
de eliminação constante, expressa nestes termos, a taxa de eliminação constante
é uma função de como o fármaco sofre “clearance” sangüíneo através da
eliminação orgânica e como o fármaco se distribui no organismo.
Meia-vida (eliminação) é um parâmetro conveniente. É o tempo necessário para
a concentração plasmática do fármaco ou a sua concentração no organismo
apresentar um decréscimo de 50%. Para a maioria dos fármacos, a meia-vida
permanece constante independente da quantidade de princípio ativo no
organismo. Isto se relaciona com uma taxa de eliminação constante através da
Taxa de eliminação constante.

Tempo médio de permanência

Outra medida da eliminação é o tempo médio de permanência (MRT), que
é o tempo médio em que uma molécula do fármaco permanece dentro do
organismo após a administração rápida de uma única dose EV. Como o
“clearance”, este valor é independente da dose administrada. O tempo médio de
permanência é calculado a partir da relação onde a AUMC é a área sob o primeiro
momento da curva de concentração plasmática – tempo, e a AUC é a área sob a
curva de concentração plasmática –tempo. Para um fármaco com características
unicompartimentais, , o tempo médio de permanência é igual ao recíproco da taxa
de eliminação constante.
Farmacocinética 26

Índices de exposição interna

A exposição a um fármaco pode ser avaliada após uma dose única ou
durante a administração crônica. Após uma dose única, a dose em si é uma
medida, mas o tempo em que o fármaco está no organismo não está incluído. Um
índice mais útil de exposição interna é o produto da dose e o tempo médio de
permanência onde V é o volume aparente de distribuição. Assim, a área sob a
curva de concentração se torna uma medida prática de exposição após uma dose
única. Após a administração crônica, a exposição é melhor expressa pela
concentração média no organismo. Assim, a concentração plasmática em
equilíbrio (C SS ) se torna uma medida prática da exposição crônica. C SS e área
sob a curva de concentração são úteis, exceto quando V está alterado como pode
ocorrer em hipoalbuminemia. Então o produto de tempo médio de permanência e
dose (ou biodisponibilidade [F] · dose, se administrado extravascularmente) ou
tempo médio de permanência e taxa de absorção (F · dose/t, se administrado via
oral ou numa dose fixa, em intervalo fixo [t]) pode ser mais confiável.

ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS

Os valores dos parâmetros farmacocinéticos são obtidos

experimentalmente. Quando estes valores são conhecidos, a cinética do fármaco
pode ser prevista. As conseqüências cinéticas da administração de um
medicamento em dose única EV por uma taxa constante de infusão, como uma
dose oral, e em doses múltiplas estão descritas adiante utilizando como exemplo
a teofilina. O metabolismo desse fármaco apresenta dependência da
concentração em alguns indivíduos, especialmente crianças; entretanto, para
finalidades ilustrativas, considerar um indivíduo com 70kg (Paciente A) cujo
metabolismo é independente da concentração. Os valores paramétricos do
paciente são biodisponibilidade, 1,0 ; taxa de absorção constante, 1,0h –1 ;
volume de distribuição, 0,5L/kg; “clearance ”, 43mL/h por kg; e meia-vida, 8h.
Farmacocinética 27

DOSE ÚNICA

Intravascular – O tempo de curso esperado para a teofilina no plasma após a

administração EV de uma dose única de 320mg de aminofilina (a forma aquosa é
de 80% de teofilina) com curvas semilogarítmica e linear. A concentração
plasmática inicialmente prevista é 7,3mg/L (a dose de teofilina [256mg]/volume de
distribuição [L/kg ´ 70kg]). O declínio subseqüente é estimado a partir da meia-
vida; a cada 8h a concentração diminui por um fator de 2.
A discrepância entre o perfil de concentração – tempo observado (linha sólida) e o
previsto (linha pontilhada) dentro das primeiras 2h está explicado pelo tempo
requerido para distribuir o fármaco pelo organismo. Isto é freqüentemente
chamado fase de distribuição e explica porque doses únicas de muitos
fármacos, incluindo aminofilina, devem ser administradas através de tempo curto
de infusão por 5 a 10min ou mais.

Extravascular – A concentração prevista de teofilina no paciente após uma dose

única de 300mg VO de aminofilina (a forma anidro freqüentemente é utilizada por
via oral; é 85% de teofilina. Vários pontos são pertinentes: 1. O curso é diferente
daquele observado para dose única EV devido ao tempo requerido para absorção
do fármaco; entretanto, a área sob a curva é a mesma porque este fármaco é
virtualmente totalmente disponível. 2. A absorção mais rápida, a curva mais
fechada é a da dose EV. 3. No pico de concentração, a absorção não é completa;
aqui, a taxa de absorção é simplesmente igual à taxa de eliminação).

Platô de concentração – A concentração plasmática de teofilina e a quantidade

de fármaco no organismo aumentam até que a taxa de eliminação se iguale à
taxa de infusão. A concentração plasmática e a quantidade de fármaco no
organismo estão, então, em equilíbrio – tendo alcançado um nível platô. Das
relações 5 e 9, , segue que Taxa de infusão = “Clearance” ´ Platô plasmático da
concentração do fármaco Taxa de infusão = Taxa de eliminação constante ´
Quantidade platô do fármaco no organismo. Assim, a concentração do platô
plasmático é controlada apenas pelo valor do “clearance ” e da taxa de infusão; a
Farmacocinética 28

quantidade platô do fármaco no organismo é determinada apenas pela taxa de

eliminação constante e taxa de infusão.
Tempo para alcançar um platô – O tempo requerido para acumular teofilina no
organismo depende da meia-vida do fármaco. Isto está demonstrado pela
administração de uma dose única (530mg) de aminofilina para obter a
concentração de 12mg/L, seguido imediatamente pela infusão de 45mg/h de
aminofilina para manter o nível, a Curva B . A dose de carga do fármaco
desaparece conforme apresentado na Curva C, com a metade remanescente em
uma meia-vida, um quarto em 2 meias-vidas e assim por diante A quantidade de
fármaco no organismo devido à infusão, contudo, aumenta (Curva A) de forma
que metade da quantidade do platô está presente em uma meia-vida, três quartos
em 2 meias-vidas, etc. Se a infusão for interrompida em 48h, a curva pós-infusão
deve se assemelhar com a Curva C, mas deverá ser deslocada com o tempo. O
princípio importante é que o tempo necessário para acúmulo e desaparecimento
do fármaco é determinado pela meia-vida. Num Paciente A, sem a dose de carga,
a aminofilina deve ser infundida por pelo menos 32h (4 meias-vidas no paciente)
para que a concentração alcance um valor platô. A medida da concentração
plasmática após este período deve então prover uma estimativa do “clearance” de
teofilina. Os princípios anteriores para uma infusão EV se aplicam a qualquer taxa
constante de absorção; p. ex., há um número de dispositivos utilizados para a
liberação intra-uterina, oral, intra-ocular e transdérmica de fármacos numa taxa
constante. A concentração plasmática platô e o tempo para alcançar o valor
dependem do “clearance” e de valores de meia-vida, respectivamente, como para
infusão EV. A biodisponibilidade também pode ser um fator.

DOSAGENS MÚLTIPLAS

Acúmulo do fármaco – Em administrações repetidas de 300mg de aminofilina

VO cada 6h para o Paciente A, a concentração de teofilina aumenta conforme
apresentado na Curva A da figura. Como com uma infusão EV, a concentração
média no platô depende do “clearance” e o tempo requerido para acumular o
fármaco é função da meia-vida. Aqui, entretanto, os níveis flutuam devido às
dosagens intermitentes. A conseqüência cinética de um “clearance” alterado de
Farmacocinética 29

teofilina está demonstrada pelas Curvas B e C. A Curva B é o tempo para o curso

da concentração plasmática de teofilina num Paciente B, que possui insuficiência
cardíaca e cujo “clearance” é apenas 21,5mL/h por kg (cerca de metade daquele
no Paciente A). Na administração de 300mg de aminofilina cada 6h no Paciente
B, o fármaco se acumula a valores de cerca do dobro do Paciente A.
Suplementarmente, o tempo para alcançar os níveis do platô é duas vezes maior,
um resultado de uma meia-vida de 16h no Paciente B.
As concentrações plasmáticas de 10 a 20mg/L usualmente são associadas com
uma terapia ótima com teofilina. Acima de 20mg/L aumenta a probabilidade para
toxicidade. Assim, o Paciente B é de risco para o desenvolvimento de toxicidade
(náusea, vômito, estimulação do SNC, convulsões) que poderia ter sido evitada
com a informação anterior do decréscimo no metabolismo em insuficiência
cardíaca, através do decréscimo na dosagem. O metabolismo lento também tem
sido detectado por monitoração da concentração plasmática.

Regime terapêutico – As necessidades do Paciente B para teofilina

provavelmente poderão ser satisfeitas com 200mg de aminofilina, cada 8h
(25mg/h). Entretanto, devido à meia-vida longa e ao lento acúmulo nesse
indivíduo, a obtenção rápida de uma concentração terapêutica (e resposta) não
pode ser alcançada sem a administração da dose de carga. A dose de carga
requerida para a aminofilina (volume de distribuição ´ concentração desejada de
teofilina fator de conversão de teofilina em aminofilina) é cerca de 500mg:
A curva C da figura apresenta o curso da teofilina num adulto jovem, mas por
outro lado saudável, asmático (um tabagista pesado). O “clearance ”nesse
paciente é 86mL/h por kg e a meia-vida é 4h. A administração de 300mg de
aminofilina cada 6h (50mg/h) provavelmente seria ineficiente. A necessidade de
mais dosagem pode ser antecipada. A medida da concentração plasmática, antes
da próxima dose, sustentaria essa necessidade. Entretanto, a administração de
aminofilina nesse paciente deve ser difícil devido à meia-vida curta, 12mg 100mg
de aminofilina L 85mg teofilina “clearance ” alto e necessidades de dosagens
maiores (100mg/h). Esse é um exemplo de um paciente para quem o uso de
dosagens de liberação prolongada pode ser indicado. Como a absorção é mais ou
menos mantida, 600mg cada 6h é razoável, uma vez que níveis amplamente
flutuantes devem ser evitados.
Farmacocinética 30

VARIABILIDADE DOS PARÂMETROS

Muitas das variáveis que afetam os parâmetros farmacocinéticos têm sido

reconhecidas e podem ser consideradas para determinar a administração do
fármaco às necessidades individuais do paciente; embora mesmo com o ajuste da
dosagem, a variabilidade suficiente usualmente permanece para requerer a
monitoração cuidadosa da resposta e, em muitos casos, a concentração
plasmática do fármaco.

Peso e idade
Para alguns fármacos, alterações na farmacocinética com a idade e peso
estão bem estabelecidas. Em crianças e jovens (6 meses a 20 anos), a função
renal parece se correlacionar bem com a área de superfície corpórea. Assim, para
fármacos primariamente eliminados inalterados pela excreção renal, o “clearance”
varia com a idade de acordo com alterações na área de superfície. Numa pessoa
com idade acima de 20 anos, a função renal decresce em cerca de 1%/ano.
Considerando estas alterações pode-se determinar a dosagem permitida desses
fármacos de acordo com a idade. A área de superfície corpórea tem também sido
correlacionada com o “clearance” metabólico em crianças, embora sejam comuns
as exceções. Para neonatos e lactentes pequenos, as funções renal e hepática
não estão completamente desenvolvidas e não pode ser feita nenhuma
generalização, exceto para a ocorrência de alterações rápidas.

Prejuízo da função renal

O “clearance ” renal da maioria dos fármacos parece variar diretamente
com o “clearance” de creatinina, independente da presença de doença renal. A
alteração no “clearance” (total) depende da contribuição renal para a eliminação
total. Assim, espera-se que o “clearance” (total) seja proporcional à função renal (
“clearance ” de creatinina) apenas para fármacos excretados inalterados e não é
eficiente para fármacos eliminados através do metabolismo.
Algumas vezes o volume de distribuição sofre alterações na insuficiência renal.
Para digoxina, um decréscimo no volume de distribuição é observado devido ao
Farmacocinética 31

decréscimo na ligação com tecidos. Para fenitoína, ácido salicílico e muitos outros
fármacos, o volume de distribuição aumenta devido ao decréscimo em ligações
com proteínas plasmáticas. No estresse fisiológico (p. ex., infarto do miocárdio,
cirurgia, colite ulcerativa e doença de Crohn) ocorre aumento na concentração de
glicoproteína a 1-ácida da fase aguda de proteína. Conseqüentemente, nas
ligações de vários fármacos básicos, como propranolol, quinidina e disopiramida,
essa proteína é aumentada. O volume de distribuição desses fármacos apresenta
o adequado decréscimo.

Doença hepática
Produz alterações no “clearance” metabólico, mas não é disponível uma
boa correlação ou previsão das alterações. O metabolismo dramaticamente
reduzido do fármaco tem estado associado com cirrose hepática. A redução da
ligação com proteínas plasmáticas freqüentemente é observada nesta doença
devido à redução da albumina no plasma. Hepatite aguda com elevação de
enzimas séricas, usualmente não está associada com alteração no metabolismo
de fármacos. Insuficiência cardíaca, pneumonia, hipertireoidismo e muitas outras
doenças também alteram a farmacocinética de medicamentos.

Interações medicamentosas
As interações medicamentosas podem causar alterações nos parâmetros
farmacocinéticos e, portanto, na resposta terapêutica. As interações que
sabidamente afetam cada um desses parâmetros. A maioria dessas interações
está graduada e a extensão da interação depende das concentrações dos
fármacos que estão interagindo. Para essas reações, nessas situações se torna
difícil prever e ajustar a administração do medicamento.

Dependências de tempo e dose

Em algumas circunstâncias, os valores dos parâmetros farmacocinéticos alteram
com a dose administrada, concentração plasmática ou tempo; p. ex., um
decréscimo na biodisponibilidade de griseofulvina, conforme a dose é aumentada,
um aumento desproporcional no equilíbrio da concentração plasmática de
fenitoína no aumento de suas taxas de dosagens e um decréscimo na
concentração plasmática de carbamazepina durante sua administração crônica. O
Farmacocinética 32

decréscimo na biodisponibilidade de griseofulvina é devido à pouca solubilidade

do fármaco no trato GI. A fenitoína apresenta uma dependência da concentração
(dose) porque as enzimas que a metabolizam apresentam uma capacidade
limitada para eliminar o fármaco e a taxa usual de administração atinge a taxa
máxima de metabolismo. A carbamazepina apresenta dependências de tempo
porque induz o seu próprio metabolismo. Embora relativamente menos comum,
dependências de tempo e dose introduzem uma variabilidade na cinética e
resposta a vários fármacos. Outras causas para o tempo e dose-dependência
cinéticas incluem a saturação das ligações com tecidos e proteínas plasmáticas
(p. ex., fenilbutazona), a secreção renal saturável (p. ex., dose alta de terapia com
penicilina) e a saturação meta-bólica durante o efeito de primeira passagem no
fígado (p. ex., propranolol).

MONITORAÇÃO DA FARMACOTERAPIA
Uma vez definidos os objetivos terapêuticos e o regime de fármacos e
dosagens para o paciente, a farmacoterapia é convencionalmente monitorada
pela incidência e intensidade de efeitos terapêuticos e indesejáveis.

MONITORAÇÃO DA RESPOSTA
Embora preferível, uma medida direta do efeito terapêutico nem sempre é
possível. Para muitos fármacos são utilizados pontos finais alternativos, p. ex.,
tempo de protrombina para anticoagulantes orais, teste de inibição de rosetas
para agentes imunossupressores, glicose urinária ou sangüínea para fármacos
hipoglicêmicos e ácido úrico sérico na terapia com uricosúricos. Também são
utilizados sinais de toxicidade, p. ex., zumbido e nistagmo na terapia com
salicilatos e fenitoína, respectivamente. Como a toxicidade menor nem sempre
ocorre antes de toxicidades mais graves e devido às reações tóxicas inerentes e
indesejáveis, esse procedimento evidentemente apresenta suas limitações.

MONITORAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA

A monitoração da concentração plasmática do fármaco é um
procedimento alternativo que pode fornecer uma estimativa mais fácil e rápida da
Farmacocinética 33

dosagem necessária além de apenas observar os efeitos. Isto é rotineiramente útil

para alguns fármacos; para outros pode ser útil em certas situações. Em todas as
circunstâncias isto deve ser pensado como uma informação adicional para auxiliar
a direcionar a terapia. Suplementarmente, um indivíduo treinado em
farmacocinética clínica precisa otimizar a informação obtida a partir desse tipo de
monitoração. Uma concentração plasmática do fármaco pode ser útil no início
bem como na manutenção da farmacoterapia. A idéia básica é alcançar e manter
a concentração alvo ou faixas de concentrações. Essas monitorações auxiliam na
redução da toxicidade quando a probabilidade e a gravidade da toxicidade estão
intimamente relacionadas com a concentração plasmática. A concentração
plasmática então serve como um ponto final terapêutico intermediário para auxiliar
a prevenir a toxicidade.

INDICAÇÕES PARA MONITORAÇÃO

Pode ser desenvolvido uma estratégia para a administração de fármacos
girando inteiramente ao redor da concentração plasmática do fármaco, mas esta
abordagem deve ser colocada em perspectiva com todos os métodos de
monitoração. Têm sido estabelecidos certos critérios, alguns relacionados com o
fármaco e outros com as circunstâncias de seu uso. Uns poucos critérios são
absolutamente necessários; outros são apenas relativamente importantes.
Entretanto, a maioria deles deve ser satisfeito para a eficiência da estratégia.
Critérios relacionados ao fármaco
1. A intensidade e a probabilidade de efeitos terapêuticos ou tóxicos devem se
correlacionar quantitativamente com o nível plasmático.
2. Deve ser estabelecido o objetivo a ser atingido com o regime e a manutenção
do efeito terapêutico. Isto usualmente requer a manutenção da concentração
plasmática dentro de faixas limitadas. Os fármacos para os quais apenas efeitos
agudos ou intermitentes são esperados devem contudo ser excluídos. A
tolerância também diminui o potencial para aplicação do método.
3. Quando há ausência de um ponto final na avaliação terapêutica pronta, a
monitoração da concentração plasmática se torna particularmente atraente; p. ex.,
em terapia antiepilética, para a qual o ponto final terapêutico é a ausência de
convulsões.
Farmacocinética 34

4. A probabilidade de um problema terapêutico é maior para o fármaco com uma

faixa estreita entre aquelas concentrações para fornecer a resposta desejada e
aquelas que produzem toxicidade; isto é, um fármaco com baixa margem de
segurança ou baixo índice terapêutico.
5. O conhecimento anterior das concentrações terapêuticas e os parâmetros
farmacocinéticos de um fármaco são essenciais para que a monitoração da
concentração plasmática seja eficiente. Suplementarmente, o conhecimento das
condições nas quais esses parâmetros e concentrações sejam prováveis de
sofrer alterações também é importante. Entretanto, essa necessidade é relativa;
pela monitoração da concentração, podem ser feitos ajustes nas dosagens.
6. Deve haver disponível um ensaio específico, preciso e sensível para o fármaco;
os resultados devem ser rápidos o suficiente para permitir decisões terapêuticas
prudentes. A meia-vida do fármaco é um índice desse tempo “disponível” e ao
mesmo tempo um indicador do acúmulo de dosagens múltiplas e da eliminação
após interrupção da terapia.
7. Diferenças inter-individuais e, em certas condições, diferenças intra-individuais
na farmacocinética são as principais razões para monitoração de concentrações
plasmáticas. Medicamentos com absorção errática e precária, e aqueles
primariamente metabolizados, ao contrário daquela maioria excretada inalterada,
são freqüentes candidatos a monitoração. Maior a variabilidade na absorção e
disposição do fármaco, maior a necessidade de monitoração do mesmo.
A Tabela apresenta os fármacos para os quais a monitoração do nível plasmático
atualmente é utilizada bem como as respectivas concentrações plasmáticas
usualmente associadas com uma terapia ótima – a janela terapêutica

Critério relacionado à situação

Para alguns fármacos, a monitoração do nível plasmático não é
rotineiramente sugerida, mas pode ser auxiliar em situações onde um problema
terapêutico é antecipado ou apresentado; p. ex., quando há uma alta
probabilidade de encontrar uma falha terapêutica devido ao estado clínico do
paciente.
Para pacientes com doença GI ou com uma ressecção gástrica, uma
administração oral de um fármaco conhecido por ter pouca biodisponibilidade,
pode ser um candidato a monitoração. Similarmente, a presença de doença renal,
Farmacocinética 35

hepática, tireóide ou cardiovascular também pode também ser sugestivo de

monitoração. Para fármacos que são primariamente excretados inalterados, a
presença de doença renal requer atenção especial, particularmente se a função
renal estiver gravemente prejudicada ou se for variável com o decorrer do tempo.
A administração concorrente de vários fármacos, especialmente aqueles que
sabidamente interagem farmacocineticamente, é também uma situação na qual a
monitoração plasmática deve ser considerada. Finalmente, a monitoração da
concentração plasmática pode ser útil quando for provável que não ocorra a
complacência

A presença de um problema terapêutico

A falta de resposta nas dosagens usuais ou mesmo mais alta ou uma
reação tóxica nas dosagens costumeiras ou mais baixas constituem problemas
terapêuticos. Níveis plasmáticos adequadamente planejados podem auxiliar a
explicar se não complacência, pouca absorção, alteração no metabolismo, ou
resistência farmacodinâmica não usual ou sensibilidade a fármacos é a causa do
problema. A tabela ao lado apresenta uma relação ilustrativa de fármacos
adicionais para os quais podem se originar situações em que a monitoração pode
ser útil.
Conforme a informação farmacocinética mais clínica se torna disponível, o estado
desses fármacos e daqueles relacionados na tabela irão indubitavelmente mudar.

FATORES COMPLICANTES
A ocorrência de metabólitos ativos é uma das principais limitações da
monitoração plasmáticas. O agente antiarrítmico procainamida, p. ex., forma um
metabólito ativo acetilado, N-acetilprocainamida, através de enzima hepática que
apresenta diferenças genéticas. A procainamida é excretada parcialmente
inalterada, enquanto o metabólito é quase inteiramente processado pelos rins.
Assim, em pacientes que são rápidos acetiladores e que apresentam a função
renal comprometida, a correlação entre concentração de procainamida e resposta
é esperada diferir da observada em pacientes que são acetiladores lentos e
apresentam uma função renal normal. A concentração de ambos os fármacos e
seus metabólitos deve ser monitorada, especialmente na presença de doença
renal.
Farmacocinética 36

Atraso na resposta a uma dada concentração de fármaco – Os efeitos

da digoxina sobre o coração exemplificam o atraso causado pelo tempo requerido
para distribuir o fármaco até o local ativo. Contudo, as concentrações de digoxina
não devem ser medidas dentro de 6h da dose, mesmo após administração EV,
dado que a concentração plasmática não refletirá a concentração no local ativo.
Uma resposta observada que representa uma medida indireta do real efeito do
fármaco pode ser outra causa do atraso; p. ex., as medidas das concentrações do
ácido úrico sérico após a administração de agentes uricosúricos e a determinação
de um estágio do tempo de protrombina após o uso de anticoagulante oral.

FARM ACODINÂM ICA

É o estudo dos efeitos fisiológicos e bioquímicos dos fármacos e seus

mecanismos de ação.

MECANISMOS DE AÇÃO DO FÁRMACO

INTERAÇÃO COM MEMBRANA

Certos fármacos produzem
resposta farmacológica por
interação com membranas
celulares.
Anestésicos gerais – Acredita-
se que os anestésicos gerais
atuam causando expansão de
membranas dos neurônios
centrais (se tornando mais
desordenados). Podem então ser
Farmacocinética 37

alterados nas proteínas das membranas e nos canais de Na, diminuindo o influxo
de Na + ; isto inibe a despolarização e a atividade celular é reduzida. Para
sustentar essa teoria, tem sido observado que animais anestesiados se
recuperam rapidamente de anestesia geral quando colocados numa câmara
hiperbárica para reverter o efeito da membrana.
Anestésicos locais – Procaína e fármacos relacionados atuam de forma similar.
Após a aplicação nos nervos periféricos, a condução cessa. Se forem aplicadas
doses tóxicas, resultando em absorção sistêmica, os anestésicos locais também
podem inibir os neurônios centrais.

INTERAÇÃO COM RECEPTORES

Os mecanismos pelos quais muitos fármacos exercem seu efeito
terapêutico têm sido classicamente estimados pelo estudo de seus efeitos nas
funções fisiológicas em diferentes locais anatômicos, ambos in vivo e in vitro.
Poucos se alguns fármacos apresentam especificidades absolutas mas a
maioria atua de uma maneira relativamente seletiva; p. ex., atropina inibe as
ações da acetilcolina nas glândulas exócrinas e músculos lisos, mas não no
músculo esquelético. As ações características de muitos desses fármacos
seletivos são uma conseqüência de sua interação fisicoquímica com
componentes bioquímicos no organismo (isto é, locais de reconhecimento do
fármaco), convencionalmente denominadas substâncias receptivas ou
receptores. Entre os fármacos e receptores hormonais que têm sido isolados,
estruturalmente identificados, e reconstituída a responsividade funcional nas
membranas celulares estão os receptores colinérgicos, nicotínicos e
muscarínicos, os subtipos a e b-adrenérgicos, benzodiazepinas e os receptores
da família da insulina. As ligações características de fármacos (isto é, ligantes)
aos seus receptores complementares conforme determinado in vitro podem
revelar importantes aspectos de seu comportamento em níveis celulares e
subcelulares. Também, compreende-se que ocorrem ligações “inespecíficas” com
os fármacos; isto é, nem todos os locais moleculares aos quais o fármaco se liga
são prontamente denominados receptores. A teoria fármaco-receptor, baseada na
lei da Ação das Massas, é algo comparável à análise cinética da interação e
inibição da enzima-substrato. Muitos mecanismos do fármaco podem ser
Farmacocinética 38

estudados e categorizados dentro dessa referência (p. ex., aspirina–

prostaglandina inibidor de sintetase, neostigmina–colinesterase inibidor, deprenil–
monoaminoxidase inibidor B, digital– Na + /K + inibidor de ATPase, etc.). A teoria
da ocupação do fármaco assume que uma resposta farmacológica emana
apenas dos receptores ocupados por um ligante apropriado; isto é, há uma
proporcionalidade direta entre a ocupação do receptor e a última resposta tecidual
ou efeito. Proporcionalmente a teoria alostérica e a relação se preocupam com
os processos cinéticos (relação de “início/equivalência”) de ocupação ligante-
receptor, associado com os estados de ativação (“ativo/inativo”) dos receptores e
a falta de proporcionalidade aparente entre a ocupação ligante-receptor e
finalmente a resposta do tecido ou órgão. Assim, os modelos teóricos atuais
consideram variações na eficiência do sinal de transdução e a existência de
receptores “poupados” e agonistas parciais (ver adiante). Os receptores são
reconhecidos como elementos celulares dinâmicos sob influências hormonais e
químicas externas bem como sob o controle regulador intracelular contínuo. A
regulação positiva e negativa do receptor conduz a relevância de fenômenos de
adaptação clinicamente importantes relacionados ao fármaco descrito de forma
variada como dessensibilização, taquifilaxia, tolerância e resistência
adquirida.
A ação farmacológica envolve vários mecanismos complexos: 1. uma
função fisiológica de um tecido (p. ex., contração, secreção) pode ser auxiliada
por múltiplos mecanismos mediados por receptores e conseqüentemente
modulados por estímulos moleculares dissimilares; 2. vários passos
intermediários (p. ex., acoplamento aos receptores e substâncias mensageiras
secundárias) podem ser interpostos entre a interação fármaco-receptor inicial e
“finalizar” a resposta orgânica ou tecidual; e 3. a eficiência dos mecanismos
estímulo-resposta e densidade de receptor podem variar de tecido a tecido.
Conceitos inerentes em teoria dos fármacos receptores são os de
afinidade, refletindo a probabilidade do fármaco ocupar um receptor num dado
instante,e eficácia intrínseca, atividade intrínseca ou simplesmente eficácia,
termos que procuram expressar a associação entre as condições de ocupação do
fármaco e o estado de ativação dos receptores, isto é, a capacidade de excitar.
Agonistas são definidos como aqueles fármacos cuja interação com receptores
inicia uma resposta culminando numa atividade celular modificada (isto é,
Farmacocinética 39

aumentando-a ou diminuindo-a). Os agonistas devem possuir as características

de afinidade e de eficácia intrínsecas. Os exemplos típicos incluem substâncias
endogenosas (acetilcolina, histamina, noradrenalina) e muitos fármacos como
morfina, fenilefrina e isoproterenol. Muitas outras classes de medicamentos
importantes interagem seletivamente com receptores mas não iniciam a
seqüência de eventos que conduzem a um efeito observável. Esses fármacos são
antagonistas; eles possuem afinidade mas carecem de eficácia intrínseca. Esse
dualismo agonista-antagonista é complicado pelo fato de que análogos estruturais
de moléculas agonistas freqüentemente exibem uma mistura de propriedades
agonistas e antagonistas; tais fármacos são referidos como agonistas parciais
ou agonistas de baixa eficácia. Por exemplo, isoproterenol é um agonista
completo ou forte, e prenalterol um agonista parcial para receptores b-
adrenérgicos. De acordo com a teoria de receptores, um agonista completo pode
evocar uma resposta tecidual máxima mesmo quando ocupados apenas por uma
fração da população total de receptores, sugerindo a presença de receptores de
reserva (isto é, receptores poupados).

A figura ao lado apresenta

aspectos de mecanismos
de fármacos exibindo
propriedades
antagonistas. O
antagonismo pode ser
classificado como
reversível ou irreversível,
dependendo de sua
cinética de interação com
receptores. Antagonistas reversíveis prontamente se dissociam de seus
receptores; antagonistas irreversíveis formam uma ligação química estável com o
receptor (p. ex.,alquilação) ou apenas se dissociam lentamente (antagonismo
pseudo-irreversível). Se o antagonista se liga ao mesmo local (reconhecimento
da região) no receptor como um agonista, o termo antagonismo competitivo é
então utilizado. Por exemplo, naloxona, que é estruturalmente similar à morfina,
possui pouca ou nenhuma atividade similar à morfina mas bloqueia os efeitos
Farmacocinética 40

esperados quando administrada antes ou após a morfina. Uma dose maior de

morfina se torna necessária para sobrepujar a competição, resultando no desvio
paralelo característico à direita na curva dose-resposta. Assim, na presença de
um antagonista competitivo o efeito máximo do agonista pode ser alcançado, mas
apenas com concentrações muito grandes. Essas condições são chamadas
antagonismo competitivo. Antagonistas não competitivos podem se ligar a
locais do receptor que são distintos daqueles locais de reconhecimento do
agonista, contudo prevenindo a ativação do receptor do agonista através de seu
local alostérico ou de outros mecanismos. Finalmente, o antagonista pode inativar
quimicamente (“neutralizar”) o agonista, ou pode interferir com alguns processos
celulares subseqüentes da ativação agonista-receptor, assim evocando o
antagonismo funcional ou fisiológico.

INTERAÇÃO QUÍMICA
Alguns fármacos produzem um efeito terapêutico reagindo diretamente
com substâncias endogenosas ou exógenas. Antiácidos (p. ex., hidróxido de
alumínio, hidróxido de magnésio) combinam-se com HCl para gerar produtos
relativamente inativos. Eles neutralizam o excesso de acidez gástrica e são
benéficos para tratar a irritação gástrica e distúrbios relacionados. Bicarbonato de
sódio na forma de pó nunca deve ser utilizado como um antiácido; em alguns
pacientes, o grande volume de CO 2 produzido pode resultar em ruptura do tecido
gástrico minutos após a ingestão.
Agentes quelantes combinam com vários metais para formar um complexo
químico inativo ou quelato. Utilizados no tratamento de intoxicação por metais,
incluindo edetato cálcio sódico (para combinar com chumbo), deferoxamina (para
combinar com o ferro) e dimercaprol (para combinar arsênico).

RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA
É a correspondência entre a quantidade de fármaco administrada e a
magnitude da reação evocada. O conhecimento da relação dose-resposta auxilia
na tomada de decisões terapêuticas e suas características são uma base da
farmacologia experimental. Os dados dose-resposta são tipicamente descritos
Farmacocinética 41

graficamente em 2 dimensões, lançando a medida do efeito do fármaco na

ordenada (variável dependente) e a dose ou uma função da dose (p. ex., o
logaritmo da dose) na abcissa (variável independente). Uma vez que o efeito do
fármaco é uma função da dose e do tempo, essa prática fornece a relação dose-
resposta tempo independente. As ações dos fármacos podem ser quantificadas
em vários níveis de análise: molecular, celular, tecidual, orgânica, sistemas de
órgãos ou microrganismo. Assim, as condições de estudo, bem como a
abordagem matemática para analisar os dados, determina formas precisas de
definir o efeito induzido pelo fármaco e impede a existência de qualquer relação
característica única entre a intensidade de efeito do fármaco e sua dosagem. Os
efeitos freqüentemente se apresentam como máximos, registrados no pico, ou
sob condições de estado de equilíbrio (p. ex., durante infusão EV contínua).

A figura ao lado
ilustra 4 quadros
variáveis de uma
curva dose-efeito
hipotética:
1. potência
(localização da
curva ao longo do
eixo dose); 2. eficácia máxima ou efeito máximo (a maior resposta obtida do
sistema sob avaliação);
3. inclinação (alteração
na resposta por unidade
de dose); e 4. variação
biológica (variação em
magnitude de resposta
entre itens testados na
mesma população
recebendo a mesma
dose de fármaco).
Farmacocinética 42

A figura ao lado mostra uma comparação entre a morfina e a codeína com relação
às suas diferentes potências e sua eficácia máxima, utilizando elevação
no limiar de dor como o efeito farmacológico comum. As curvas dose-resposta
mostram que é necessária mais codeína que morfina para alcançar o mesmo grau
de analgesia. Assim, a morfina possui uma atividade biológica maior por dose
equivalente e é mais potente que a codeína. Além disso, não interessa quanta
codeína é administrada, há um ponto além do qual não há qualquer aumento no
efeito prático. Assim, a morfina não é apenas mais potente que a codeína, mas
possui também uma eficácia máxima mais alta ou efeito máximo.

FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA TERAPÊUTICA

FARMACOGENÉTICA
Uma reação farmacogenética é uma variação na resposta ao fármaco
causada por fatores hereditários. Muitos desses efeitos são inesperados e podem
ser adversos; quando ocorrem num pequeno número de indivíduos, são
denominados idiossincrásicos. As respostas farmacogenéticas podem ser
classificadas como diretas ou indiretas.
Resposta farmacogenética direta - Apenas uns poucos exemplos clínicos têm
sido identificados que vinculam efeito farmacológico não usual diretamente a
alterações genéticas na função de um tecido particular ou local receptor.
Redução na atividade de varfarim – Certos indivíduos exibem uma atividade
anticoagulante substancialmente mais baixa após doses terapêuticas usuais de
varfarim; pode ser necessária uma dose até 20 vezes maior que a normal para
produzir o efeito farmacológico desejado. Uma vez que a
biotransformação não é anormal nesses casos, esse efeito familiar pode ser
devido à redução na afinidade para ligação de varfarim ao seu receptor.
Hipertermia maligna – Após receber uma combinação de relaxante muscular
(usualmente succinilcolina) e inalação de anestésicos gerais (mais
freqüentemente halotano), certos pacientes (cerca de 1:20.000) sofrem uma
elevação de risco na temperatura corpórea. A rigidez muscular freqüentemente é
o primeiro sinal; outros (além da hipertermia) incluem taquicardia e outras
Farmacocinética 43

arritmias, acidose e choque. O mecanismo parece estar relacionado à

potenciação do halotano induzida pela atividade de Ca no musculoesquelético
(retículo sarcoplasmático); em pacientes suscetíveis, esse tecido é hiper-reativo
ao Ca. Como resultado, as reações bioquímicas induzidas por Ca são aceleradas,
causando contrações musculares extremas e uma elevada taxa metabólica. Uma
vez que esta reação rapidamente progressiva é freqüentemente fatal, o
tratamento deve ser iniciado imediatamente. A cirurgia e anestesia devem ser
interrompidos o quanto antes; a terapia corretiva inclui a administração de
dantrolene (EV), manejo da acidose metabólica e redução da temperatura
cutânea e central. Biópsia muscular e níveis elevados de CK podem ser utilizados
para identificar outros membros sensíveis da mesma família.
Resposta farmacogenética indireta - Uma taxa alterada na biotransformação ou
no nível enzimático anorma-mente baixo pode produzir alterações inesperadas
nos efeitos tóxicos e terapêuticos de fármacos; este é o principal mecanismo pelo
qual aparece a resposta farmacogenética. Fatores não hereditários como
tabagismo, uso crônico ou agudo de álcool e outros fármacos (p. ex., cimetidina,
fenobarbital), dieta, estado de saúde e ambiente (p. ex., poluição do ar) também
podem influenciar o metabolismo de fármacos.

REDUÇÃO NA BIOTRANSFORMAÇÃO
As reações adversas a certos fármacos se desenvolvem mais
freqüentemente e em doses terapêuticas menores em pacientes com esse tipo de
alteração enzimática.
Acetilação – Em cerca de 50% da população americana, a N-acetiltransferase
hepática é hipoativa (acetiladores lentos). Como resultado, isoniazida e outros
fármacos (p. ex., hidralazina, fenelzina, procainamida, sulfametazina) são
lentamente metabolizados por essa enzima. Acetiladores lentos tendem a ser
mais suscetíveis a reações adversas associadas com esses medicamentos, p.
ex., neurite periférica (isoniazida), lúpus eritematoso (hidralazina, procainamida),
sedação e náusea (fenelzine).
Hidrólise – Pessoas com deficiência em pseudocolinesterase no plasma
(cerca de 1:2.500) apresentam um decréscimo na capacidade para inativar
succinilcolina, resultando em paralisia prolongada nos músculos respiratórios
Farmacocinética 44

quando são administradas doses convencionais. Apnéia prolongada pode

requerer ventilação mecânica.
Oxidação – Cerca de 5 a 10% de brancos na América do Norte e Europa exibem
um decréscimo na biotransformação oxidativa de debrisoquina (um composto
como guanetidina utilizado em investigações clínicas para detectar a oxidação
lenta). A hidroxilação reduzida de vários fármacos tem estado correlacionada com
uma resposta terapêutica não usualmente alta (p. ex., graus anormalmente altos
de bloqueio de b-receptores com metoprolol ou timolol) ou toxicidade superior do
que a esperada (p. ex., depressão excessiva do SNC com nortriptilina ou
fenitoína). Outros fármacos que parecem ser afetados por essa diferença
metabólica incluem os antidepressivos tricíclicos (p. ex., amitriptilina, desipramina)
e um agente antitussivo (dextrometorfano).
Biotransformação acelerada – Pacientes com um aumento na capacidade de
biotransformação irão requerer doses terapêuticas maiores que as usuais; eles
também podem ser mais suscetíveis a certos efeitos tóxicos.
Acetilação – Enquanto quase a metade da população norte-americana exibe
redução da atividade de N-acetiltransferase (ver anteriormente), os
remanescentes são acetiladores rápidos. Esses pacientes requerem, numa base
diária, doses maiores em intervalos maiores de isoniazida para obterem a
resposta terapêutica desejada e são também mais prováveis para o
desenvolvimento de hepatotoxicidade como resultado do acúmulo de acetil-
hidrazina.
Oxidação – Álcool desidrogenase (ADH) é uma importante enzima na
biotransformação de álcool, oxidando-o a acetaldeído. Aparentemente, cerca de
85% da população japonesa possui um álcool desidrogenase atípico que opera
cerca de 5 vezes mais rápido que o normal; outros grupos asiáticos podem exibir
o mesmo fenômeno. O consumo do álcool por essas pessoas conduz a um
acúmulo de acetaldeído, resultando em extensiva vasodilatação, rubor facial e
taquicardia compensatória.
Deficiência enzimática – Níveis insuficientes de várias enzimas podem resultar
em taxas altas de toxicidade induzida por fármacos.
Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) – Esta enzima é essencial para
aquelas reações de reduções no hemograma que mantêm a integridade celular.
Pacientes com deficiência de G6PD (incluindo cerca de 10% dos negros) são de
Farmacocinética 45

risco maior para o desenvolvimento de anemia hemolítica quando são

administrados medicamentos oxidantes como antimaláricos (p. ex., cloroquina,
pamaquina, primaquina), aspirina, probenecida ou vitamina K.
Glutationa sintetase – Esta enzima é encontrada em eritrócitos e hepatócitos. A
deficiência é similar de G6PD (ver anteriormente), a carência de hemácias
glutationa sintetase resulta no desenvolvimento de anemia hemolítica após a
administração de medicamentos oxidantes. Quando os hepatócitos apresentam
níveis baixos dessa enzima, os pacientes são de maior risco para o
desenvolvimento de dano hepático após a administração de medicamentos como
acetaminofenol e nitrofurantoína.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
É a alteração dos efeitos de um medicamento através da administração
concorrente ou anterior de outro (interações fármaco-fármaco); alteração dos
efeitos de um medicamento pelo alimento (interações fármaco-alimento). Os
efeitos de um dos fármacos usualmente são aumentados ou diminuídos. As
interações desejadas são alcançadas com uma combinação da terapia (p. ex., no
tratamento de hipertensão, asma, certas infecções e malignidades) nas quais 2 ou
mais fármacos são utilizados para aumentar os efeitos terapêuticos ou reduzir a
toxicidade. Interações indesejadas podem causar reações adversas à drogas
(RADs) ou falha terapêutica.
Uma vez que freqüentemente é difícil prever o significado clínico de interações
medicamentosas presumidas ou conhecidas, a possibilidade de desenvolvimento
de problemas deve ser observada em perspectiva. Se uma interação parecer
provável, as alternativas terapêuticas devem ser consideradas; mas este não
deve ser um argumento para que não se efetue um tratamento. Os mecanismos
de interações medicamentosas usualmente são farmacodinâmicos ou
farmacocinéticos. Embora a maioria seja farmacodinâmico, boa parte da literatura
lida com o tipo farmacocinético.
Farmacocinética 46

INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS
As interações farmacodinâmicas incluem a administração concorrente de
medicamentos tendo ações farmacológicas semelhantes (ou opostas) e a
alteração da sensibilidade ou da responsividade do tecido a um fármaco por
outro. Muitas dessas interações podem ser previstas a partir do conhecimento da
farmacologia de cada um dos medicamentos. Através da monitoração clínica do
paciente, desvios do efeito esperado freqüentemente podem ser detectados e as
dosagens ajustadas adequadamente.
Fármacos com efeitos farmacológicos opostos
As interações resultantes do uso de 2 medicamentos com efeitos
farmacológicos opostos devem estar entre os mais fáceis de detectar, mas vários
fatores podem impedir a identificação precoce desse antagonismo. Por exemplo,
tiazídicos e certos outros diuréticos podem elevar os níveis sangüíneos de
glicose. Quando um diurético é prescrito para um diabético que toma insulina ou
um agente hipoglicêmico oral, a ação hipoglicêmica do fármaco antidiabético pode
ser parcialmente contra-atacada, necessitando de um ajuste na dosagem.
Fármacos com efeitos farmacológicos similares Um exemplo desse tipo de
interação é o aumento do efeito depressor do SNC, que freqüentemente ocorre
quando o paciente está tomando agentes ansiolíticos, antipsicóticos, anti-
histamínicos ou outros medicamentos com efeitos depressores das bebidas
alcoólicas. Muitas pessoas arriscam essas combinações sem dificuldades sérias,
mas elas podem ser mortais. A associação de medicamentos com atividade
depressora do SNC aumenta o risco de sedação excessiva e tontura. Pacientes
mais idosos são especialmente suscetíveis e são de maior risco de queda e
injúrias, p. ex., fratura de quadril.
Efeitos anticolinérgicos excessivos são comuns com o uso concorrente de
medicamentos como antipsicóticos (p. ex., clorpromazina), um anti-parkinsoniano
(p. ex., triexifenidil) e um antidepressivo tricíclico (p. ex., amitriptilina). Em alguns
indivíduos, particularmente pacientes idosos, o efeito aditivo pode resultar em
delírio semelhante ao devido à atropina que pode ser erroneamente interpretado
como uma piora nos sintomas psiquiátricos ou presença de demência. A distinção
entre os sintomas das condições sendo tratadas e os efeitos da farmacoterapia
pode ser difícil mas é essencial. O uso concorrente de medicamentos com
atividade anticolinérgica também pode resultar em sialosquese e complicações
Farmacocinética 47

dentárias concorrentes, borramento da visão e hiperpirexia em pacientes

expostos a altas temperaturas e umidade. No idoso, eles aumentam o risco de
prejuízo da memória e decréscimo na capacidade para o cuidado pessoal.
Comumente, um paciente pode por falta de conhecimento tomar vários
produtos diferentes que contenham o mesmo princípio ativo antiinflamatório não
esteróide. Um paciente artrítico, utilizando ibuprofeno prescrito pelo médico
(freqüentemente nos níveis de dosagem máxima recomendada ou próxima a ela)
pode adquirir o mesmo fármaco, sem receita médica, para dor ou desconforto não
associado com artrite, não sabendo que os 2 produtos contêm o mesmo princípio
ativo e assim aumentar o risco para efeitos adversos. Interações nos locais
receptores A enzima monoaminoxidase (MAO) metaboliza catecolaminas como
noradrenalina. A noradrenalina acumula-se nos neurônios adrenérgicos quando a
MAO é inibida. Os medicamentos que causam uma liberação de quantidades
maiores que as usuais de noradrenalina podem induzir respostas exageradas,
incluindo cefaléia intensa, hipertensão (possibilidade de crise hipertensiva) e
arritmias cardíacas. Como pode ocorrer uma interação entre inibidores da MAO
(p. ex., isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, pargilina) e indiretamente
atuando como aminas simpatomiméticas. Enquanto as maiorias das aminas
simpatomiméticas (p. ex., anfetaminas) são disponíveis apenas com prescrição,
outras (p. ex., efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina), que sabidamente
interagem com inibidores da MAO, são possíveis de serem obtidos sem receita
médica para resfriados, alergias e dietas alimentares. Pacientes tomando
inibidores da MAO devem evitar o uso desses produtos.
Têm ocorrido reações graves (crises hipertensivas) em pacientes sendo
tratados com inibidores da MAO após a ingestão de alimentos e bebidas com alto
teor de tiramina, incluindo certos queijos, bebidas alcoólicas, extratos
concentrados de leveduras, arenque em conserva e vagens. A tiramina é
metabolizada pela MAO, que está presente na parede intestinal e no fígado; essa
enzima protege contra as ações pressoras de aminas nos alimentos. Quando a
enzima é inibida, a tiramina não metabolizada pode acumular, liberando
noradrenalina de neurônios adrenérgicos.
A procarbazina, um antineoplásico e furazolidona, um antiinfecciosos (ou
provavelmente seu metabólito) também podem inibir a MAO e as mesmas
advertências se aplicam a esses fármacos como a outros inibidores da MAO.
Farmacocinética 48

Com furazolidona, entretanto, a inibição enzimática usualmente não ocorre dentro

dos primeiros 5 dias de terapia, e o curso do tratamento freqüentemente é
completo dentro do tempo. Um novo agente antiparkinsoniano, selegiline, inibe
seletivamente a MAO, Tipo B. Quando utilizado na dosagem recomendada,
selegiline provavelmente não interage com outros fármacos e alimentos contendo
tiramina.Entretanto, se a dosagem for aumentada, essa seletividade diminui e
aumenta o risco para interações.

INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS
As interações farmacocinéticas são mais complicadas e difíceis de prever
porque as interações entre medicamentos freqüentemente possuem princípios de
ações não relacionados; as interações são principalmente devido à alteração da
absorção, distribuição, metabolismo ou excreção, com alterações na quantidade e
duração da disponibilidade dos locais receptores do fármaco. O tipo de resposta
esperada de interações entre fármacos não é alterada, apenas a magnitude e
duração. Assim, uma interação farmacocinética representa um efeito alterado de
um ou possivelmente de ambos os fármacos envolvidos e é previsível a partir do
conhecimento do que os fármacos individualmente podem fazer. Essas interações
podem ser detectadas por procedimentos de monitoração do paciente.
Usualmente ocorre alteração nos níveis sangüíneos e pode-se obter informações
úteis pela medida desses níveis.

Alteração na absorção gastrintestinal

As interações que envolvem alterações na absorção de fármacos do trato
GI são de importância variável. Absorção geral do fármaco pode ser reduzida e
sua atividade terapêutica comprometida, ou a absorção pode ser tardia embora a
mesma quantidade de fármaco seja eventualmente absorvida. O atraso na
absorção é indesejável quando um efeito rápido é necessário para aliviar
sintomas agudos, como dor.

Alteração do pH
Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, e o pH do conteúdo GI pode
influenciar a absorção. Uma vez que a forma não ionizada (mais lipossolúveis) de
Farmacocinética 49

um fármaco é mais rapidamente absorvida do que a forma ionizada, fármacos

ácidos são geralmente mais prontamente absorvidos de regiões superiores do
trato GI, onde primariamente estes se encontram na forma não ionizada. Embora
as alterações na absorção possam ser previstas para muitos fármacos ácidos e
básicos, interações clinicamente importantes são incomuns. Um meio ácido é
requerido para dissolver adequadamente o cetoconazol após a administração
oral. Contudo, agentes antiácido, anticolinérgico, antagonistas de receptores H 2
histamina ou omeprazol não devem ser administrados simultaneamente; se um ou
mais desses agentes forem necessários, deve ser administrado pelo menos 2h
após a administração de cetoconazol.

Complexação e adsorção
Tetraciclinas podem combinar com íons metálicos (p. ex., Ca, Mg, Al e Fe)
no trato GI para formar complexos precariamente absorvidos. Assim, certos
alimentos (p. ex., leite) ou fármacos (p. ex., antiácidos, produtos contendo Mg, Al,
sais de Ca ou preparados de Fe) podem diminuir significativamente a absorção de
tetraciclina. A absorção de doxiciclina e minociclina é influência em menor
extensão pelo alimento ou leite e ambas devem ser preferidas quando ocorrer
irritação gástrica ou esta parecer provável. Contudo, antiácidos contendo alumínio
diminuirão a absorção dessas tetraciclinas. O aumento no pH do conteúdo GI
provavelmente também contribui para a redução da absorção de tetraciclina.
Antiácidos também reduzem criticamente a absorção de derivados de
fluoroquinolona (p. ex., ciprofloxacina), provavelmente como resultado de
complexação de íons metálicos com o fármaco. Antiácidos não devem ser
utilizados simultaneamente ou < 2h (ou preferivelmente por um período mais
longo) após ciprofloxacina.
Pode-se prever complexação com colestiramina e colestipol. Além de prever a
reabsorção de ácidos biliares e para ligação, esses agentes podem se ligar com
fármacos no trato GI, tendo maior afinidade por fármacos ácidos, p. ex., hormônio
da tireóide ou varfarim. Para minimizar a possibilidade dessas interações, o
intervalo entre a colestiramina ou colestipol e outros fármacos deve ser o maior
possível (de preferência, pelo menos 4h).
Alguns antidiarréicos (p. ex., aqueles contendo caulim e pectina), bem como
antiácidos, podem adsorver outros fármacos, resultando em decréscimo da
Farmacocinética 50

absorção. Essas interações não estão completamente avaliadas, mas seu

potencial sugere que o intervalo entre essas preparações e outros fármacos deve
ser o mais longo possível.

Alteração da motilidade
Pelo aumento da motilidade GI, metoclopramida ou um catártico pode
acelerar a passagem do fármaco através do trato GI, resultando em decréscimo
da absorção, particularmente de fármacos que requerem contato prolongado com
a superfície de absorção e aqueles que são absorvidos apenas em um local
particular ao longo do trato GI. Problemas similares podem ocorrer com
formulações de liberação prolongada e para revestimento entérico.
Através do decréscimo da motilidade GI, anticolinérgicos podem reduzir a
absorção pelo retardo da dissolução e lentidão do esvaziamento gástrico, ou
aumento da absorção conservando o fármaco por um período mais longo de
tempo na área de absorção ótima.

Efeito do alimento
O alimento pode atrasar ou reduzir a absorção de muitos fármacos.
Freqüentemente o alimento torna mais lento o esvaziamento gástrico, mas
também pode afetar a absorção ligando-se com outros fármacos, diminuindo o
seu acesso aos locais de absorção, alterando suas taxas de dissolução ou
alterando o pH dos conteúdos GI. O alimento no trato GI reduz a absorção de
muitos antibióticos. Embora haja exceções (p. ex., penicilina V potássica,
amoxicilina, doxiciclina, minociclina), geralmente é recomendado que derivados
de penicilina e tetraciclina, estearato de eritromicina e formulações à base de
eritromicina não possuam revestimento entérico, bem como com vários outros
antibióticos, devem ser administrados pelo menos 1h antes ou 2h após as
refeições para alcançar uma absorção ótima. Há relatos de que o alimento reduz
a absorção de muitos outros agentes terapêuticos incluindo astemizol, captopril e
penicilamina, e é importante que esses medicamentos sejam administrados fora
do horário das refeições. Embora o alimento não altere significativamente a
atividade da teofilina, quando o fármaco é administrado numa formulação de
liberação imediata, há uma variação considerável entre o tempo ou formulações
de liberação controlada com relação ao seu potencial para interagir com o
Farmacocinética 51

alimento. Por exemplo, quando uma formulação de liberação controlada foi

tomada < 1h antes de uma refeição com teor alto de lipídios, houve um aumento
significativo na absorção de teofilina e nos níveis do pico sérico, quando
comparado com a administração no paciente em jejum. Se a informação for
insuficiente para avaliar o potencial para uma formulação em particular de teofilina
para interagir com o alimento, o medicamento deve ser preferivelmente
administrado fora do horário das refeições.

Alteração da distribuição
Pode ocorrer deslocamento do fármaco dos locais de ligação com
proteínas quando 2 fármacos capazes de se ligar com proteínas são
administrados concorrentemente, especialmente quando eles são capazes de se
ligar aos mesmos locais na molécula de proteína (deslocamento competitivo).
Uma vez que o número de locais de ligação às proteínas do tecido ou ao
plasma é limitado, os fármacos podem deslocar uns aos outros. Embora a fração
ligada a proteínas do fármaco não seja farmacologicamente ativa, existe um
equilíbrio entre as frações ligadas e não ligadas. Como o fármaco livre ou não
ligado é metabolizado e excretado, o fármaco ligado é gradualmente liberado para
manter o equilíbrio e a resposta farmacológica. O risco de interações do
deslocamento de proteínas é primariamente significante com fármacos que são
altamente ligados a proteínas (> 90%) e possuem um pequeno volume aparente
de distribuição, especialmente durante os primeiros dias da terapia concorrente.
Fenilbutazona e varfarim são extensivamente ligados a proteínas plasmáticas,
especialmente albumina, mas fenilbutazona possui uma afinidade maior aos
locais de ligação. Quando os 2 fármacos são tomados concorrentemente, menos
locais de ligação são disponíveis para varfarim, aumentando assim a quantidade
de anticoagulante livre e o risco de hemorragia.
Fenilbutazona também inibe o metabolismo de varfarim, resultando em
aumento contínuo de seu efeito anticoagulante. As ligações de fármacos ácidos à
albumina sérica têm sido estudadas mais extensivamente; entretanto, as ligações
de fármacos básicos com glicoproteínas a ácidas também são importantes.
Alteração do metabolismo.
Farmacocinética 52

Estimulação do metabolismo
Muitas das interações entre fármacos resultam da capacidade de um
fármaco estimular o metabolismo de outro pelo aumento na atividade de enzimas
hepáticas envolvidas em seu metabolismo (indução enzimática). Nessa maneira,
o fenobarbital aumenta a taxa do metabolismo de anticoagulantes cumarínicos
como varfarim, resultando num decréscimo da resposta anticoagulante. A dose do
anticoagulante deve ser aumentada para compensar esse efeito, mas isto é
potencialmente arriscado se o paciente interromper o fenobarbital sem reduzir
apropriadamente a dose anticoagulante. O uso de sedativos alternativos (p. ex.,
benzodiazepínicos) elimina esse risco. Fenobarbital também acelera o
metabolismo de outros fármacos como hormônios esteróides. A indução
enzimática também é causada por outros barbitúricos e por vários agentes
terapêuticos (p. ex., carbamazepina, fenitoína e rifampina).
Distúrbio no metabolismo de cálcio e osteomalacia estão associados com o uso
de anticonvulsivos como fenobarbital e fenitoína. Redução nos níveis de cálcio
sérico são causados por deficiência de vitamina D, resultando da indução
enzimática por anticonvulsivos. O risco é maior quando a ingestão de vitamina D
pela dieta do paciente é limítrofe.
A piridoxina pode antagonizar a atividade antiparkinsoniana do fármaco levodopa
por acelerar a conversão da levodopa a seu metabólito ativo, dopamina, nos
tecidos periféricos. Ao contrário da levodopa, a dopamina não pode cruzar a
barreira hematencefálica, onde é requerido para o efeito antiparkinsoniano. Em
pacientes recebendo levodopa e carbidopa (um inibidor da descarboxilase), a
adição de piridoxina não reduz a ação da levodopa. Investigações têm mostrado
que a eficácia de certos fármacos (p. ex., clorpromazina, diazepam, propoxifeno,
teofilina) pode ser diminuída em tabagistas pesados devido ao aumento na
atividade de enzimas hepáticas pela ação de hidrocarbonetos policíclicos
encontrados na fumaça do cigarro.

Inibição do metabolismo
Um fármaco pode inibir o metabolismo de outro, tornando sua atividade
prolongada e mais intensa. Por exemplo, dissulfiram, utilizado no tratamento de
alcoolismo, inibe a atividade da aldeído desidrogenase, inibindo assim a oxidação
Farmacocinética 53

de acetaldeído, um produto de oxidação do álcool. Isto resulta no acúmulo de

acetaldeído excessivo e causa o efeito característico do dissulfiram após o
consumo de álcool. Dissulfiram também aumenta a atividade de varfarim e
fenitoína, presumivelmente por inibição de seu metabolismo.
Alopurinol reduz a produção de ácido úrico por inibição da enzima xantina
oxidase. Entretanto, xantina oxidase está envolvida no metabolismo de fármacos
potencialmente tóxicos como mercaptopurina e azatioprina; quando a enzima é
inibida, o efeito desses 2 agentes pode ser criticamente aumentado. Contudo,
quando o alopurinol é administrado concorrentemente, é indicada uma redução
para cerca de um terço a um quarto na dose usual de mercaptopurina ou
azatioprina.
Cimetidina inibe as vias metabólicas oxidativas e é provavelmente
aumentada; a ação de outros fármacos que são metabolizados através desse
mecanismo (p. ex., carbamazepina, fenitoína, teofilina, varfarim e certos
benzodiazepínicos). A maioria dos benzodiazepínicos, (p. ex., diazepam) são
metabolizados através de mecanismos oxidativos; contudo, lorazepam, oxazepam
e temazepam, sofrem conjugação glicuronida e sua ação não é afetada pela
cimetidina. Embora a ranitidina também se ligue, numa extensão limitada, às
enzimas oxidativas hepáticas, parece ter menor afinidade pelas enzimas do que a
cimetidina e, como conseqüências, interações clinicamente importantes com
ranitidina são de ocorrência menos provável. Investigações sobre os novos
agentes famotidina e nizatidina sugerem que eles provavelmente não inibem a via
metabólica oxidativa e que não interagem com outros fármacos através desse
mecanismo.
Tem sido relatado que eritromicina inibe o metabolismo hepático de
agentes como carbamazepina e teofilina, aumentando assim seus efeitos. As
fluoroquinolonas (p. ex., ciprofloxacina) também aumentam a atividade da
teofilina, presumivelmente pelo mesmo mecanismo.

Alteração da excreção urinária

Alteração do pH urinário – O pH urinário influencia a ionização de bases e
ácidos fracos e assim afeta sua reabsorção e excreção. Um fármaco não ionizado
se difunde mais prontamente do filtrado glomerular para o sangue. Mais de um
fármaco ácido é não ionizado numa urina ácida do que numa urina alcalina, onde
Farmacocinética 54

primariamente ele permanece como um sal ionizado. Assim, maior proporção de

um fármaco ácido (p. ex., salicilato) se difunde novamente para o sangue partindo
de uma urina ácida, resultando numa atividade prolongada e talvez mais intensa.
O risco de uma interação importante é maior em pacientes tomando doses
grandes de salicilatos (p. ex., para artrite). Os efeitos opostos são observados
para fármacos básicos como dextroanfetamina. Quando o pH urinário era mantido
em cerca de 5 em uma investigação, 54,5% de uma dose de dextroanfetamina
era excretada dentro de 16h, comparado com uma excreção de 2,9% quando o
pH era mantido em cerca de 8.

Alteração no transporte ativo – Probenecida aumenta os níveis séricos e

prolonga a atividade de derivados de penicilina, primariamente pelo bloqueio de
sua secreção tubular. Essas combinações têm sido utilizadas para vantagens
terapêuticas. Por exemplo, probenecida melhora a eficácia de penicilina e seus
análogos quando utilizado em dose única no tratamento de gonorréia. Níveis
significativamente crescentes de digoxina sérica são encontrados quando a
quinidina é administrada concorrentemente do que quando a digoxina é
administrada sozinha. Quinidina parece reduzir o “clearance” renal de digoxina,
embora outros mecanismos não renais provavelmente também estejam
envolvidos nessa interação.
Tem sido relatado que um número de antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs)
aumentam a atividade e a toxicidade do metotrexato. Tem sido relatada toxicidade
fatal devido a metotrexato em pacientes que também recebiam cetoprofenol e tem
sido sugerido que cetoprofenol inibe a secreção tubular renal ativa de
metotrexato. Entretanto, outros mecanismos provavelmente também contribuam
para um aumento nas concentrações séricas de metotrexato. A maioria dos
pacientes recebe doses altas de metotrexato para distúrbios neoplásicos;
entretanto, deve-se tomar precaução em pacientes recebendo doses baixas,
particularmente uma vez que há um aumento no uso de doses baixas de
metotrexato em pacientes com artrite reumatóide que também estão tomando
NSAID.
Farmacocinética 55

PLACEBOS
São substâncias supostamente inativas utilizadas em estudos
controlados para comparação com fármacos supostamente ativos ou
prescritos para alívio dos sintomas ou para satisfazer a demanda do paciente.
Um placebo pode ser qualquer manobra terapêutica, inclusive técnicas
cirúrgicas e psicológicas, ou qualquer forma de medicação (p. ex., tópica,
parenteral, oral); essa discussão é limitada aos fármacos.
O termo placebo refere-se ao Salmo 116 da Bíblia Hebráica. Devido a
vários erros de tradução, a versão do latim vulgar originou a palavra “placebo”
(serei agradável). No decorrer dos séculos o termo passou a ser aplicado em
velórios, depois zombeteiramente a aduladores, servis e bajuladores e a cantos
chorados em funerais por pranteadores profissionais.
Em 1785 a palavra placebo apareceu pela primeira vez num dicionário
médico como “um método ou medicamento comum”. Duas edições depois, o
placebo se tornou “medicamento para fazer crer”, supostamente inerte e não
prejudicial. Nós sabemos atualmente que os placebos podem ter efeitos
profundos, benéficos ou nocivos.

Natureza binária do efeito placebo

A literatura médica está repleta de relatos a respeito do poder do placebo
para auxiliar pacientes com ansiedade, tensão, melancolia, esquizofrenia, dor de
todos os tipos, cefaléias, tosse, insônia, naupatia, bronquite crônica, resfriado
comum, artrite, úlcera péptica, hipertensão, náusea, demência senil, etc. Mas o
placebo não está apto apenas para ajudar, também tem estado associado com
efeitos colaterais incluindo náusea, cefaléia, tontura, sonolência, insônia, fadiga,
depressão, adormecimento, alucinações, prurido, vômito, tremor, taquicardia,
diarréia, palidez, erupções cutâneas, urticárias, ataxia e edema, para denominar
alguns poucos.
Esta lista interessante de alterações subjetivas e objetivas desejáveis e
indesejáveis se torna mais compreensível e é colocada em perspectiva quando se
reconhece que há 2 componentes do efeito placebo. Um é a antecipação
(usualmente otimista) de resultados devido às expectativas associadas com a
Farmacocinética 56

medicação. Este fenômeno pode ser denominado “sugestão”, “fé”, “esperança” e

assim por diante.
O segundo componente, a alteração espontânea, algumas vezes é mesmo
o mais importante. Se um placebo foi tomado antes de uma melhora espontânea,
o resultado pode receber algum crédito; ao contrário, se alguém desenvolve
espontaneamente uma cefaléia ou uma erupção cutânea após tomar um placebo,
então o placebo pode ser responsabilizado.

Reator ao placebo
Investigações para determinar se certas características de personalidade
estão correlacionadas com as respostas a placebos têm apresentado
discordâncias extravagantes. Isto não é surpreendente, uma vez que alguns
investigadores chamam um “reator ao placebo” aquele que obtém benefícios de
placebos, e outros usam o termo para pessoas que relatam efeitos colaterais
devido a placebos. Parece improvável que os mesmos traços de personalidade
estejam predispostos a estas respostas diferentes. Provavelmente seja mais
preciso falar sobre o espectro da “reatividade ao placebo” do que dos “reatores ao
placebo”, uma vez que virtualmente qualquer um pode ser sugestionável sob
algumas circunstâncias. Entretanto, algumas pessoas parecem mais propensas à
influência que outras. Nós podemos apenas especular, mas estas diferenças
algumas vezes podem estar relacionadas com a personalidade do paciente; p.
ex., personalidades dependentes, que desejam satisfazer seus médicos podem
ser mais prováveis de apresentar efeitos benéficos e personalidades histriônicas
podem ser mais prováveis de não apresentar qualquer efeito, bom ou ruim
Provavelmente os fatores mais importantes sejam aqueles relacionados
com atitudes especificamente vinculadas à doença, medicação e médico. Por
exemplo, quando um paciente com dor aguda apresenta uma atitude favorável
com relação a medicamentos e recebe um placebo de um médico preocupado e
confidente, pode ocorrer uma resposta melhor do que quando o paciente com dor
crônica que vê os medicamentos como agentes químicos perigosos e recebe o
placebo de um médico frio ou que parece inseguro.
Farmacocinética 57

Adição a placebos
Há relatos de pelo menos 2 pacientes com adição a placebos. Um deles
apresentou um consumo de 10.000 placebos em 1 ano. O outro apresentou muito
das características de um verdadeiro dependente de fármacos: uma tendência a
aumentar a dose, incapacidade de interromper o “medicamento” sem auxílio
psiquiátrico, um desejo compulsivo de tomar os comprimidos e uma síndrome de
abstinência quando privado dos comprimidos.

Utilização em pesquisa
A dificuldade de separar os 2 componentes da resposta ao placebo não
torna menor a utilidade do placebo como um controle em testes clínicos, onde
seus efeitos devem ser subtraídos dos resultados gerais em muitas das vezes
serve como um “branco” serve ao químico para avaliar o resultado final do ensaio
químico. Sempre que a importância relativa da sugestão e da alteração
espontânea estiver presente, o medicamento teste deve apresentar um
desempenho melhor que o placebo para justificar sua comercialização. Em
algumas investigações (p. ex., comparação com um novo fármaco para aliviar
angina pectoris), o alívio com o placebo comumente excede 50%, pressentindo
um desafio importante para demonstrar a eficiência do teste do fármaco ativo.

Uso na terapia
Há um fator placebo em cada manobra terapêutica; entretanto, os efeitos
atribuídos ao medicamento variam de paciente para paciente e de médico para
médico, dependendo da reatividade ao placebo. Os pacientes com uma
orientação “positiva” com relação ao medicamento, médicos, enfermagem e
hospitais são mais prováveis de responderem favoravelmente ao placebo do que
os pacientes com uma orientação “negativa”. Os últimos podem negar os
benefícios ou queixar-se de efeitos colaterais. Um efeito placebo positivo é mais
provável quando o médico e o paciente acreditam no benefício terapêutico como
resultado.
Assim, um agente ativo sem efeito farmacológico aceito no processo em
tratamento (p. ex., vitamina B 12 num paciente com artrite) pode oferecer uma
resposta favorável ou um agente medianamente ativo (p. ex., um vasodilatador
num paciente com claudicação intermitente) pode ter um efeito aumentado. Com
Farmacocinética 58

o uso deliberado do placebo (que é raro na prática clínica atual, como oposto às
triagens de investigações), há vários riscos adicionais principais:
1. como o médico está decepcionando o paciente, pode haver um efeito
adverso na relação médico-paciente. Ou pelo menos, o médico deve manter-se
mais cuidadoso para não deixar sua decepção ser descoberta. Se descoberto, o
paciente atônito pode se sentir traído e sua confiança no médico serão
prejudicados;
2. o médico pode interpretar mal a resposta do paciente; a conclusão
inadvertida é particularmente perniciosa de que a resposta positiva do paciente
signifique que os seus sintomas não são baseados em doença somática ou que
são neuroticamente exagerados. Quando há o envolvimento de outros médicos
ou enfermeiros na decepção (como uma prática do grupo ou da equipe do
hospital), o potencial para modificar adversamente as atitudes e comportamentos
de alguns ou de todos os outros com relação ao paciente ou o potencial para
descobertas é aumentado. Considerando a disponibilidade de medicamentos
existentes que possuam pelo menos o potencial para aliviar a maioria das queixas
observadas na prática clínica e o risco ou destruição da relação médico-paciente
pelo uso do placebo, os placebos como tais raramente (se forem) são indicados.
Atualmente os médicos podem prescrever vitaminas “tônicas” ou injeções
de B 12 que são freqüentemente equivalentes do placebo, embora raramente
prescrevam comprimidos de lactose. Por exemplo, a maioria dos médicos jovens
que recebe pacientes de outros médicos que tenham deixado a prática médica.
Dentre esses pacientes, aqueles que tomam B 12 ou outras vitaminas
como “tônico” com grande fé e observam seu benefício durante anos,
freqüentemente se sentem doentes e podem tornar-se seriamente comprometidos
se vêem negado o seu “medicamento”. Com base em situações psicológicas ou
culturais, alguns pacientes parecem requerer e obter benefícios de uma
medicação não requerida ou de uma forma particular de dosagem (p. ex., uma
injeção quando um agente oral seria suficiente).
Farmacocinética 59

FARMACOLOGIA .................................................................................................... 1
ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE DE FÁRMACOS ............................................................ 1
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS ................................................................................................ 1
Administração oral ............................................................................................................. 4
Administração parenteral.................................................................................................... 7
BIODISPONIBILIDADE ...................................................................................................... 8
Causas de valores baixos de biodisponibilidade .................................................................. 9
Estimativa da biodisponibilidade ........................................................................................10
Doses múltiplas versus única ............................................................................................12
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS ..........................................................................................13
Espaço de diluição............................................................................................................13
Componentes de ligação...................................................................................................14
Ligação com tecido - .........................................................................................................15
ELIMINAÇÃO DE FÁRMACOS .............................................................................................17
METABOLISMO ...............................................................................................................17
Classificação....................................................................................................................17
Alterações com a idade .....................................................................................................19
Variação individual............................................................................................................19
Limitação da capacidade...................................................................................................19
EXCREÇÃO ........................................................................................................................20
Excreção Renal ................................................................................................................20
Excreção Biliar .................................................................................................................21
PRINCÍPIOS CINÉTICOS DA ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS .........................................22
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS BÁSICOS.............................................................23
Volume de distribuição e fração não ligada.........................................................................24
Meia-vida e taxa de eliminação constante ..........................................................................25
ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS ......................................................................................26
Dose única.......................................................................................................................27
Dosagens múltiplas...........................................................................................................28
VARIABILIDADE DOS PARÂMETROS .................................................................................30
Peso e idade ....................................................................................................................30
Dependências de tempo e dose.........................................................................................31
MONITORAÇÃO DA FARMACOTERAPIA ............................................................................32
Critério relacionado à situação...........................................................................................34
FARMACODINÂMICA .............................................................................................................36
MECANISMOS DE AÇÃO DO FÁRMACO .............................................................................36
INTERAÇÃO COM MEMBRANA .......................................................................................36
INTERAÇÃO COM RECEPTORES....................................................................................37
INTERAÇÃO QUÍMICA .....................................................................................................40
RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA ..............................................................................................40
FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA TERAPÊUTICA ......................................................42
FARMACOGENÉTICA ......................................................................................................42
Redução na biotransformação...........................................................................................43
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS .................................................................................45
INTERAÇÕES FARMACODINÂMICAS ..............................................................................46
Fármacos com efeitos farmacológicos opostos ...................................................................46
INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS...............................................................................48
Alteração na absorção gastrintestinal.................................................................................48
Alteração da distribuição ...................................................................................................51
Alteração da excreção urinária ..........................................................................................53
PLACEBOS .........................................................................................................................55
Natureza binária do efeito placebo .....................................................................................55
Reator ao placebo ............................................................................................................56
Utilização em pesquisa .....................................................................................................57
Uso na terapia..................................................................................................................57