FARMACOLOGIA DA DOR: OPIIDES

Lyvia Gomes

OPIIDES Opiceo: qualquer agente derivado do pio Opiide: toda substncia endgena ou exgena, natural ou sinttica que se liga aos receptores opiides

OPIIDES

A afinidade (atrao do opiide pelo receptor) e eficcia (capacidade de provocar efeito ao se ligar com receptores) variam nos diferentes opiides.

OPIIDES Trs famlias de opiides endgenos 1 Encefalinas 2 Endorfinas 3 - Dinorfina Os opiides endgenos participam dos mecanismos de modulao da dor

OPIIDES O qu fazem os opiidesno endgenos? Ocupam os mesmos stios destinados aos peptdeos endgenos que produzem analgesia

Administramos frmacos que apresentam uma estrutura prxima a desses ligantes para obtermos alvio da dor

OPIIDES Morfina: opiide natural (prottipo) Semi-sintticos: oriundos da modificao na estrutura molecular da morfina Sintticos: so formulados pela reduo progressiva no nmero de anis fundidos

Classificao dos opiides Potncia: - Fracos codena,tramadol, propoxifeno - Fortes morfina,metadona,oxicodona Farmacocintica: - Curta durao: codena, morfina, oxicodona, fentanila, remifentanila - Durao longa: metadona

Classificao dos opiides Quanto a ligao ao receptor: A - Agonistas efeito farmacolgico

Codena,morfina,fentanil,sufentanil,alfentanil,remifenta nil,oxicodona,metadona,meperidina

B - Agonistas parciais produzem menos que a resposta mxima, com atividade intrnseca baixa
Buprenorfina

Classificao dos opiides C Antagonistas ligao sem efeito farmacolgico Naloxona D - Agonista-antagonista ao antagonista em receptores mu e agonista em kappa e sigma Nalbufina

Classificao dos opiides

Solubilidade Hidrossolvel: morfina Lipossolvel: fentanil Afinidade mu ( ) delta () kappa ()

Farmacocintica dos opiides

Fatores que determinam velocidade e extenso de acesso aos receptores - Lipossolubilidade - Peso molecular - Ligao a protenas - Grau de ionizao

Farmacocintica dos opiides

Morfina lipossolubilidade passagem lenta pelas membranas incio de ao lento comparado aos outros agonistas pH fisiolgico 23-36% morfina ligada protenas (principalmente albumina) Outros agonistas opiides ligam-se a glicoprotena cida-alfa em taxas acima de 80%

Farmacodinmica dos opiides

Sistema Nervoso Central Efeitos excitatrios: miose, nusea e vmito Ao depressora: analgesia, alterao do padro respiratrio e da conscincia Miose: ligao em recep. e ,no ncleo Edinger-Westphal e em segmentos autonmicos do nervo oculomotor Idoso mais sensvel ao efeito depressor dos opiides

Receptores opiides
Localizao: - Em todo SNC ( encfalo e medula espinhal) - Sistema Nervoso Perifrico - Maior concentrao em algumas reas associadas com a transmisso da dor Substncia cinzenta periaquedutal Ncleo magno da rafe Tlamo medial

Receptores opiides
Efeitos dos agonistas opiides

Mecanismo de ao dos opiides

1 - Reduo da liberao de neurotransmissores de fibras aferentes C 2 - Inibio de neurnios ps-sinpticos que transmitem informaes da medula espinhal para o encfalo 3 - Alteraes das vias descendentes envolvendo noradrenalina e serotonina 4 - Ligao entre emoo e dor

Mecanismo de ao dos opiides

Mecanismo de ao dos opiides

Ligao de opiides protena G Inibio da adenilciclase Reduo do AMPc Inibe liberao da substncia P
Principal ao pr-sinptica

Mecanismo de ao dos opiides

Ativao de receptores opiides causa abertura de canais e condutncia ao K hiperpolarizao da membrana transmisso neuronal

Indicao dos opiides

Dor Aguda

Dor Crnica

Doses dos opiides

Efeitos colaterais dos opiides

Morfina
Caractersticas gerais Molcula natural Com propriedades analgsicas Obtida da cpsula da semente da papoula o principal fenantreno derivado do pio

Morfina
Caractersticas gerais Opiide hidroflico Exceo entre os opiides Agonista puro Volume de distribuio inicial pequeno, mas a distribuio total grande Sugerindo extensa captao tissular

Morfina
Administrao venosa: Rapidamente distribuda aos tecidos Retirada do plasma em 10min No lquor: concentrao mxima aps 15/30min Caracterizando dificuldade na passagem da barreira hemato-enceflica

Morfina
Administrao oral: Concentrao plasmtica mxima em 30/60min Durao de ao: Cerca de 4 a 5 horas Metabolismo: - Heptico: morfina-3-glicurondeo morfina 6-glicurondeo(ativo)

Morfina
Eliminao: Aps injeo venosa meia-vida de 2-4hs Eliminada principalmente pela urina Exreo biliar entre 7 e 10% Morfina 6-glicurondeo pode acumular-se em pacientes com IR

Morfina
Vias de administrao: - oral - venosa - subcutnea - muscular - retal - espinhal - intraarticular

Morfina
Uso clnico da morfina - Morfina liberao imediata(LI):utilizada via oral Dose 10 60mg (0,3mg/kg) a cada 4/6hs - Morfina liberao controlada(LC) Dose 30 60 mg (0,6mg/kg) a cada 12hs LC permite liberao gradual no trato gastrintestinal Aumenta a durao Mais independncia para o paciente

Morfina
CONVERSO DE MORFINA LI PARA LC

MORFINA LI

MORFINA LC

< 60mg

15 a 30mg

60 a 120mg

30 a 60mg

120 a 300mg

60 a 100mg

Morfina
Uso clnico da morfina - Morfina via venosa Dose 2 a 5mg (0,1mg/kg) - Morfina via subcutnea Dose 5 a 10mg (0,1mg/kg) - Infuso contnua 0,02 a 0,03mg/kg/hora Converso morfina venosa para oral: mulltiplica-se por 3 a 5.

Fentanil
Consideraes gerais - Opiide sinttico do grupo das fenilpeperidinas - Agonista pleno em receptores opiides (,,) - Potncia analgsica: 75 a 100 vezes superior a morfina - Altamente lipoflico - Incio rpido e curta durao - Extensivamente distribudo aos tecidos

Fentanil
Opiide sinttico do grupo das fenilpeperidinas

Fentanil
Farmacocintica Coeficiente de partio octanol/gua..........816 pKa...............................................................8,4 Ligao protica..........................................84% Volume de distribuio.............................. 3-5l/kg Depurao(ml/kg/min)................................10-20 Meia-vida eliminao(t1/2)......................... 3-4h

Fentanil
Farmacocintica - Aps injeo venosa nica: rpido incio e curta durao - Liberao lenta do tecido gorduroso: meia vida de eliminao prolongada - Doses repetidas ou IC: acmulo - No favorvel infuso contnua

Fentanil
Metabolismo - Heptico - Apenas 6% eliminado pela urina - N-dealquilao: Norfentanil - Hidroxilao: hidroxi-propionilfentanil hidroxi-proprionilnorfentanil

Fentanil
Farmacodinmica - Estabilidade hemodinmica - Bradicardia - Rigidez torcica - Prurido - Tosse - No libera histamina

Fentanil
Vias de administrao - Parenteral: IV, IM, SC - Espinhal: epidural e subaracnidea - Bloqueio venoso regional - Transmucosa: oral, nasal e retal - Transdrmica (dor crnica oncolgica)

Fentanil
Vias de administrao - Fentanil transdrmico: Durogesic - Liberao fentanil: 25,50,75,100 g/h - Nvel plasmtico mximo: 18/24hs aps - Dose mdia inicial: 50g/h - Curativos trocados a cada trs dias - Dor crnica oncolgica, em pacientes no usam morfina VO

Meperidina
Classificao farmacolgica e estrutura qumica - Primeiro opiide sinttico aprovado para utilizao em humanos - Estrutura qumica semelhante a atropina - Opiide sinttico relacionado s fenilpiperidinas - Lipossolubilidade intermediria entre a morfina e o fentanil

Meperidina
Classificao farmacolgica e estrutura qumica - Analgsico opiide agonista e appa - Potncia analgsica: 10 vezes menos potente que a morfina - Utilizada em altas doses revela atividade de anestsico local - Estrutura molecular semelhante atropina

Meperidina

Meperidina
Caractersticas farmacocinticas - Pka .......................................... 8,5 - Ligao protica ..................... 60 a 80% - Volume de distribuio ............ 3 a 5l.kg - Clearance plasmtico ............ 10 a 17ml.kg.min - T1/2 ....................................... 3 a 5h - Coef.partio leo/gua .......... 38,8

Meperidina
Metabolismo Hidrlise Meperidina N-desmetilao Normeperidinacido Normeperidnico
T1/2=8-12hs

cido meperidnico

Meperidina
Metabolismo - Insuficincia renal e heptica acmulo dos metablitos - Uso com IMAO hipertermia, delrio e convulso - Frmacos que bloqueiam a recaptao seletiva de serotonina - Crianas e idosos so mais sensveis

Meperidina
Farmacodinmica - Taquicardia,reduo da contratilidade miocrdica e DC de 20% - Deprime volume corrente - Causa midrase , outros opiides miose - Desenvolvimento de tolerncia muito rpido - Drogadio

Meperidina
Dependncia - Estudo de Rasor e col, sobre drogadio mostrou:457 dos pacientes internados usavam meperidina,e 288 se tornaram dependentes aps contato com meperidina sem qualquer uso prvio de outra substncia - Elevado nmero entre os profissionais de sade (64%) - Wallot e Lambert tambm observaram que a dolantina era o opiide preferido entre os drogadictos canadenses

Meperidina
Uso Clnico - Tratamento do tremor ps-anestsico - Mais eficaz dos opiides - Estudos sugerem que os receptores appa exercem importante papel na modulao do tremor - Outros frmacos: clonidina,tramadol,propofol

Meperidina
Uso clnico - No deve ser utilizada para tratamento de dor aguda e muito menos dor crnica - Marcador negativo - Deve ser utilizada com cautela e de forma no rotineira - Padro ouro para dor intensa no POI: morfina

Sufentanil
Introduo - Derivado do fentanil - estereoespecificidade pelo receptor - 7,7 vezes superior ao fentanil - lipossolubilidade - Potncia: 250 a 1000 vezes superior a morfina

Sufentanil
Introduo - Rpido nicio e curta durao - Alto grau de ligao protica(mais elevada dos agonistas ) - Baixo volume de distribuio - Explicao para t1/2 menor que o fentanil

Sufentanil
Caractersticas farmacocinticas - Pka .......................................... 8,01 - Ligao protica ..................... 92,5% - Volume de distribuio ............ 2,86l.kg - Clearance plasmtico ............ 13ml.kg.min - T1/2 ....................................... 2,7h

Sufentanil
Metabolismo - Heptico - N-dealquilao : metablitos inativos - O demetilao: - Desmetil sufentanil (10% atividade)

Sufentanil
EFEITOS Hipotenso Bradicardia Rigidez torcica Vmitos Nuseas Taquicardia Hipertenso Tosse Laringoespasmo N PACIENTES 37 21 18 13 10 8 6 2 1 % 6,01 3,41 2,92 2,11 1,62 1,30 0,97 0,32 0,16

Sufentanil anaesthesia for major surgery:the multicentre Canadian clinical trial

Sufentanil
Efeitos sistmicos - Picos hipertensivos so mais comuns na extubao e ps CEC - Risco de aumento de PIC - Hipotenso mais comum em bolus e em associao com -bloqueadores

Alfentanil
Introduo - Derivado do fentanil, pertence a famlia dos opiides sintticos oriundos da fenilpiperidina - Agonista receptor - Dez vezes mais potente que a morfina - 1/4 a 1/10 da potncia do fentanil

Alfentanil
Caractersticas farmacocinticas - Pka .......................................... 6,5 - Ligao protica ..................... 92% - Volume de distribuio ............ 0,5 a 1l.kg - Clearance plasmtico ............ 5 a 7ml.kg.min - T1/2 ....................................... 1,2 a 1,7h - Coef.partio leo/gua .......... 145

Alfentanil
Caractersticas farmacocinticas - Mais rpido incio de ao - Base mais fraca que os demais opiides - pH fisiolgico 90% do frmaco livre no plasma est na sua forma no ionizada - Menos lipossolvel

Alfentanil
Metabolismo - Heptico, similar ao sufentanil - N - dealquilao e O-demetilao - Noralfentanil - Desmetilalfentanil e desmetinoralfentanil

Alfentanil
Efeitos e Uso Clnico - Discretas alteraes na PA e FC - No interfere na PIC e FSC - Utilizado em vrias situaes como agente nico ou combinado - Induo em seqncia rpida

Remifentanil
Consideraes gerais - Liberado para uso pelo FDA em julho 1996 - Apresenta caractersticas farmacocinticas diferente dos outros opiides - Derivado do fentanil - Ao ultracurta - Incio de ao rpido

Remifentanil
Consideraes gerais - Agonista sinttico do receptor opiide - Apresenta todas as caractersticas dos derivados da fenilpiperidina:
Analgesia Relativa estabilidade hemodinmica Depresso respiratria Rigidez muscular Nuseas, vmitos e prurido

Remifentanil

GRUPO CIDO PROPANICO METIL-STER NA POSIO 1 DA ESTRUTURA DO ANEL DA PIPERIDINA QUE HIDROLISADO NO SANGUE E TECIDOS

Remifentanil
Consideraes gerais - Potncia analgsica oito vezes superior ao alfentanil - Incio de ao semelhante - No tem efeito acumulativo - No sofre redistribuio

Remifentanil
Consideraes gerais - Potncia analgsica oito vezes superior ao alfentanil - Incio de ao semelhante - No tem efeito acumulativo - No sofre redistribuio - Vd significativamente menor quando comparado aos outros opiides

Remifentanil
Caractersticas farmacocinticas - Ligao protica ..................... 70% - Volume de distribuio ............ 0,25 a 0,39l.kg - T1/2 ....................................... 5,3 a 14 min

Remifentanil
Metabolismo - Rapidamente metabolizado mediante hidrlise por esterases inespecficas plasmticas e tissulares - Tempo de ao do remifentanil seja curto e previsvel

Remifentanil
Meia-vida contexto dependente - Definida como tempo necessrio para que a concentrao de um frmaco no plasma ou no compartimento central ,diminua para 50% aps interrupo da infuso programada - Remifentanil: 3 a 5minutos - T1/2 : 5,3 a 14 min - Ausncia de acmulo em IC longas

Remifentanil
Fentanil Sufentanil Alfentanil Remifentanil

vida contexto sensvel(min)

260

30

60

vida contexto-sensvel calculada a partir de um tempo de infuso de 4 horas

Remifentanil

Metadona
- Opiide sinttico potente - Antagonista de receptor NMDA - Alternativa morfina - Dor resistente a outros opiides - Opo valiosa para dor crnica oncolgica e no oncolgica - Ampla variao na dose necessria

Oxicodona
- Opiide semi-sinttico potente - Agonista de receptor - Mais potente do que a morfina - Relao de sua dose para morfina 1:2 e 3:4 - Alvio da dor ocorre aps 1hora e persiste por cerca de 12 horas - Possui tambm efeito ansioltico - Alternativa morfina

Tramadol
- Considerado opiide fraco - Estruturalmente relacionado morfina e codena - Potncia analgsica 1/6 a 1/10 da morfina - Indicado para: dor ps-operatria, - Trauma, clica biliar ou renal - Incio tratamento dor crnica (neuroptica)

Opiides no tratamento da dor:vias de administrao

OPII VO DES MOR FINA x IV x x x SC x x PERI x IM x x x TD RETA L x x

TRAM x ADOL META x DONA OXIC ODO NA FENT ANIL x

Naloxona
- Antagonista dos receptores , , - Derivado da oximorfona - Alta afinidade pelos receptores - Metabolizao heptica - Uso endovenoso - Reverte analgesia e depresso respiratria - Durao de ao curta ( 30 45 min)

Naloxona
Efeitos Adversos - Nuseas e vmitos - Estimulao cardiovascular - Taquicardia - Ativao simptica - Arritmias - Hipertenso e edema pulmonar