Aula 06 - Interação Droga-Receptor

Mecanismo de Ao de Drogas
Interao Droga-Receptor
Interao Droga-Receptor, Medicina,fev-mar. 2008
Tipos de ligao qumica podem ocorrer entre uma droga e um
receptor:

Modelos tericos
Modelos tericos
Teoria da Ocupao (Clark, ~1930); 1
o
tratamento matemtico
interao droga-receptor

Modelos tericos
o

1) Interao bimolecular

Modelos tericos
o

2) Lei da ao das massas a quantidade de produto resultante de
uma reao proporcional a quantidade de reagentes

Modelos tericos
o

2) Lei da ao das massas a quantidade de produto resultante de
uma reao proporcional a quantidade de reagentes
3) O efeito de uma droga linearmente relacionado
ocupao dos receptores
[A]+[R]
K
1
K-
1
[AR] EFEITO
[A]+[R]
K
1
K-
1
[AR] EFEITO
1)
Atingido o equilbrio,
[A]+[R]
K
1
K-
1
[AR] EFEITO
1)
2)
k
1
([A][R]) = k
-1
[AR]
[A]+[R]
K
1
K-
1
[AR] EFEITO
1)
2)
3)
k
1
([A][R]) = k
-1
[AR]
[A][R] = K
A

[AR]
Se
k
-1
k
1
= K
A
[A]+[R]
K
1
K-
1
[AR] EFEITO
1)
2)
Se
3)
Se
k
1
([A][R]) = k
-1
[AR]
k
-1
k
1
= K
A
[A][R] = K
A

[AR]
[R
T
] = [R] + [AR]; [R] = [RT] [AR]

[A] (1,0 -
AR
) = K
A
AR
5)
[A] [A]
AR
= K
A
AR
6)
[A] = [A]
AR
+ K
A
AR
7)
[A] =
AR
([A] + K
A
)
8)
9)
[A] + K
A

[A]
=
[R
T
]=1,0

1,0 =
R
+
AR

R
= 1,0 -
AR
AR
[A] + K
A

[A]
AR=
[A]
R
= K
A
AR
4)
[A] + K
A

[A]
=
Clculo da ocupao de uma populao de receptores por
uma droga [A] cujo K
A
= 1.0 (unidades arbitrrias)
[A]
K
A
0.001
0.003
0.01
0.03
0.1
0.3
1
3
10
30
100
300
A
R
AR
[A] + K
A

[A]
=
A
[A]
K
A
0.001
0.003
0.01
0.03
0.1
0.3
1
3
10
30
100
300
0.09
0.29
0.9
3
9
23
50
75
90
97
99
99,7
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0
25
50
75
100
[A]/K
A
O
c
u
p
a
A
R
AR
[A] + K
A

[A]
=
A
[A]
K
A
0.001
0.003
0.01
0.03
0.1
0.3
1
3
10
30
100
300
0.09
0.29
0.9
3
9
23
50
75
90
97
99
99,7
[A]
K
A
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
0.5
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
log
-3 -2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
log [A]/K
A
O
c
u
p
a
A
R
AR
A
[A]
K
A
0.001
0.003
0.01
0.03
0.1
0.3
1
3
10
30
100
300
0.09
0.29
0.9
3
9
23
50
75
90
97
99
99,7
[A]
K
A
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
0.5
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
log
-3 -2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
log [A]/K
A
O
c
u
p
a
o

o
u
R
e
s
p
o
s
t
a
A
R
[A] + K
A

[A]
=
E
M

E
A

=
AR
Drogas que interagem com um mesmo sistema receptor
podem induzir respostas de diferentes magnitudes.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
A B
C
D
log [droga]
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
E
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
A B
C
D
log [droga]
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
E
Para explicar esse fenmeno,
Arins (1954) introduziu o fator
de proporcionalidade
atividade intrnseca (o):
Capacidade da droga produzir
efeito por unidade de complexo
droga-receptor formado.
A T M
A
K [A]
[A]
] [R
[AR]
E
E
+
= =
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
A B
C
D
log [droga]
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
E
Para explicar esse fenmeno,
Arins (1954) introduziu o fator
de proporcionalidade
atividade intrnseca (o):
Capacidade da droga produzir
efeito por unidade de complexo
droga-receptor formado.
A T M
A
K [A]
[A]
] [R
[AR]
E
E
+
= =
Classificao das drogas segundo Arins:
Agonistas
agonista total
o=1.0
agonista parcial
0<o<1.0
A agonista total o = 1.0
B agonista total o = 1.0
C agonista parcial o = 0.60
D agonista parcial o = 0.30
E antagonista competitivo o = 0
Stephenson, 1954; Furchgott, 1956
Antagonistas competitivos irreversveis (alquilam receptores) s
reduziam a resposta mxima em altas concentraes ou tratamento
por longo tempo.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
antagonista competitivo irreversvel (ACI)
ACI=0 u.a.
ACI=10 u.a.
ACI=100 u.a.
ACI=1000 u.a.
por longo tempo.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
ACI=0 u.a.
ACI=10 u.a.
ACI=100 u.a.
ACI=1000 u.a.
No necessria a ocupao
de todos os receptores para
que a resposta mxima seja
atingida:
Receptores de Reserva
por longo tempo.
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
ACI=0 u.a.
ACI=10 u.a.
ACI=100 u.a.
ACI=1000 u.a.
No necessria a ocupao
de todos os receptores para
que a resposta mxima seja
atingida:
Receptores de Reserva
A T K A
A
R
AR
+
= =
] [
] [
] [
] [
E
E
M
A o o
Arins:
|
|
.
|
\
|
+
= =
A K A
A
f f
] [
] [
(S)
E
E
M
A c
Stephenson; Furchgott:
Atividade intrnseca (o):
capacidade da droga
promover resposta por
unidade de receptor ativado.
Eficcia intrnseca (c):
capacidade da droga
promover estmulo por
unidade de receptor ativado.
RELAO OCUPAO x RESPOSTA HIPERBLICA
0 25 50 75 100
0
25
50
75
100
OCUPAO (%)
R
E
S
P
O
S
T
A

(
%
)
Difcil identificar receptores usando apenas agonistas
antagonista
agonista parcial
agonista total
antagonista
agonista parcial
agonista total
antagonista
agonista parcial
agonista total
Tecido I Tecido II Tecido III
fig08
-2 -1 0 1 2 3
0
25
50
75
100
Tecido III
Tecido II
Tecido I
log [droga]
E
f
e
i
t
o

(
%
)
-2 -1 0 1 2
0
25
50
75
100
Tecido IV
Tecido III
Tecido II
Tecido I
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
Tecido I Tecido II Tecido III Tecido III
0% resposta
100% resposta
RELAO OCUPAO x RESPOSTA HIPERBLICA
Classificao das drogas:
Antagonismo competitivo:
Quando duas ou mais drogas competem pela ligao ao mesmo receptor
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R] (1)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
(1)
(2)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
(1)
(2) (3)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
(1)
(2) (3) (4)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
|
|
.
|
\
|
+ + =
.[A] K
[B].K
[A]
K
0 . 1 . 1.0
B
A A
AR
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
|
|
.
|
\
|
+ + =
.[A] K
[B].K
[A]
K
0 . 1 . 1.0
B
A A
AR
[A] K
[B].K
[A]
K
1.0
1.0
B.
A A
AR
+ + =
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
|
|
.
|
\
|
+ + =
.[A] K
[B].K
[A]
K
0 . 1 . 1.0
B
A A
AR
[A] K
[B].K
[A]
K
1.0
1.0
B.
A A
AR
+ + =
[A] K
[B].K
[A][A] K
[A]K K
[A] K
[A] K

1.0
B.
A
B.
A B.
B.
B.
AR
+ + =
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
|
|
.
|
\
|
+ + =
.[A] K
[B].K
[A]
K
0 . 1 . 1.0
B
A A
AR
[A] K
[B].K
[A]
K
1.0
1.0
B.
A A
AR
+ + =
[A] K
[B].K
[A][A] K
[A]K K
[A] K
[A] K

1.0
B.
A
B.
A B.
B.
B.
AR
+ + =
[A] K
[B].K K K [A] K

1.0
B.
A A B. B.
AR
+ +
=
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
|
|
.
|
\
|
+ + =
.[A] K
[B].K
[A]
K
0 . 1 . 1.0
B
A A
AR
[A] K
[B].K
[A]
K
1.0
1.0
B.
A A
AR
+ + =
[A] K
[B].K
[A][A] K
[A]K K
[A] K
[A] K

1.0
B.
A
B.
A B.
B.
B.
AR
+ + =
[A] K
[B].K K K [A] K

1.0
B.
A A B. B.
AR
+ +
=
A A B. B.
B.
AR
[B].K K K [A] K
[A] K

+ +
=
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
|
|
.
|
\
|
+ + =
.[A] K
[B].K
[A]
K
0 . 1 . 1.0
B
A A
AR
[A] K
[B].K
[A]
K
1.0
1.0
B.
A A
AR
+ + =
[A] K
[B].K
[A][A] K
[A]K K
[A] K
[A] K

1.0
B.
A
B.
A B.
B.
B.
AR
+ + =
[A] K
[B].K K K [A] K

1.0
B.
A A B. B.
AR
+ +
=
A A B. B.
B.
AR
[B].K K K [A] K
[A] K

+ +
=
B
A
B
A B.
B
B.
B
B.
AR
K
[B].K
K
K K
K
[A] K
K
[A] K

+ +
=
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
|
|
.
|
\
|
+ + =
.[A] K
[B].K
[A]
K
0 . 1 . 1.0
B
A A
AR
[A] K
[B].K
[A]
K
1.0
1.0
B.
A A
AR
+ + =
[A] K
[B].K
[A][A] K
[A]K K
[A] K
[A] K

1.0
B.
A
B.
A B.
B.
B.
AR
+ + =
[A] K
[B].K K K [A] K

1.0
B.
A A B. B.
AR
+ +
=
A A B. B.
B.
AR
[B].K K K [A] K
[A] K

+ +
=
B
A
A
AR
K
[B].K
K [A]
[A]

+ +
=
B
A
B
A B.
B
B.
B
B.
AR
K
[B].K
K
K K
K
[A] K
K
[A] K

+ +
=
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(Gaddum, 1937)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R], [B]+[R]
k
1B
k
-1B
[B
.
R]
AR A R . K [A]. =
[A]
. K AR A
R

=
BR B R . K [B]. =
B
R
BR
K
[B].
=
[A] K
. [B].K
B.
AR A
BR

=
BR R AR 0 . 1 + + =
[A] K
. [B].K
[A]
. K
1.0
B.
AR A AR A
AR

+ + =
|
|
.
|
\
|
+ + =
.[A] K
[B].K
[A]
K
0 . 1 . 1.0
B
A A
AR
[A] K
[B].K
[A]
K
1.0
1.0
B.
A A
AR
+ + =
[A] K
[B].K
[A][A] K
[A]K K
[A] K
[A] K

1.0
B.
A
B.
A B.
B.
B.
AR
+ + =
[A] K
[B].K K K [A] K

1.0
B.
A A B. B.
AR
+ +
=
A A B. B.
B.
AR
[B].K K K [A] K
[A] K

+ +
=
B
A
A
AR
K
[B].K
K [A]
[A]

+ +
=
|
.
|
\
|
+ +
=
B
A
AR
K
[B]
1 . K [A]
[A]

B
A
B
A B.
B
B.
B
B.
AR
K
[B].K
K
K K
K
[A] K
K
[A] K

+ +
=
(1)
(2) (3) (4)
(5)
(6)
(7)
(8)
(9)
(10)
(11)
(12)
(13)
(14)

-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
ANTAGONISMO COMPETITIVO
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
0 1
3
10
100
30
300
1000
|
.
|
\
|
+ +
=
B
A
AR
K
[B]
1 . K [A]
[A]

Efeitos de mesma magnitude s so obtidos com a ocupao de uma
mesma frao de receptores.
|
.
|
\
|
+ +
=
B
A
AR
K
[B]
1 . K [A]
[A]

-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
0 1
3
10
100
30
300
1000
[A] [A`]
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
|
.
|
\
|
+ +
=
+
B
A
A
K
[B]
1 . K [A]
[A]
K [A]
[A]
B K
] [
1
] A [
[A] B
+ =
B K
] [
1
] A [
[A] B
CR + = =
B K
] [
1
B
CR =
B K B CR log ] log[ ) 1 log( =
) 1 log( ] log[ log + = CR B KB
) 1 log( ] log[ + = CR B pKB
) 1 ( ] log[ 2 + = CR B pA
-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
0 1
3
10
100
30
300
1000
[A] [A`]
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
|
.
|
\
|
+ +
=
+
B
A
A
K
[B]
1 . K [A]
[A]
K [A]
[A]
B K
] [
1
] A [
[A] B
+ =
B K
] [
1
] A [
[A] B
CR + = =
B K
] [
1
B
CR =
B K B CR log ] log[ ) 1 log( =
) 1 log( ] log[ log + = CR B KB
) 1 ( ] log[ 2 + = CR B pA
-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
0 1
3
10
100
30
300
1000
[A] [A`]
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
Antagonistas competitivos so muito
teis no estudo de receptores.
Antagonismo no-competitivo:
Bloqueia algum processo bioqumico posterior a interao droga-receptor
-2 -1 0 1 2 3 4
0
25
50
75
100
ANTAGONISMO
NO -COMPETITIVO
[0]
[1]
[10]
[100]
[1000]
log [A]/K
A
R
e
s
p
o
s
t
a

(
%
)
[A]+[R]
k
1A
k
-1A
[A
.
R] Efeito biolgico
Antagonista
no-competitivo
Avanos Recentes
Bond et al., Physiological effects of inverse agonists in transgenic mice with
myocardial overerpression of the |
2
adrenoceptor. Nature, 374, 272-276,
1995.

Camundongos transgnicos superexpressando receptores |
2
adrenrgicos
no corao (at 200x).

Isoprenalina = agonista de adrenoceptores |
ICI-118,551 = antagonista seletivo de adrenoceptores |
2
CGP-20712A = antagonista seletivo de adrenoceptores |
1
Avanos Recentes
Bond et al., Physiological effects of inverse agonists in transgenic mice
with myocardial overerpression of the |
2
adrenoceptor. Nature, 374,
272-276, 1995.
Algumas drogas, antes classificadas como antagonistas competitivos,
podem ser AGONISTAS INVERSOS!!
Relaes Dose-Resposta Quantais
tudo ou nada
Quando no necessrio (ou possvel) mensurar gradualmente a
resposta observada.
ex: hipnose; anestesia; morte; dose que produz resposta especfica em um
indivduo (dose efetiva individual).

0
10
20
10 20 30 40 50 60 65
dose (u.a.)
n
m
e
r
o

d
e

i
n
d
i
v
d
u
o
s
r
e
s
p
o
n
s
i
v
o
s
0 50 100 150
0
25
50
75
100
hipnose morte
D
E
5
0
D
L
5
0
4
35
140
DE
DL
o teraputic ndice
50
50
= = =
dose (u.a)
%

c
u
m
u
l
a
t
i
v
a

d
e
r
e
s
p
o
n
s
i
v
o
s
0 50 100 150
0
25
50
75
100
hipnose
morte
D
E
5
0
D
L
5
0
2
35
70
DE
DL
o teraputic ndice
50
50
= = =
dose (u.a)
%

c
u
m
u
l
a
t
i
v
a

d
e
r
e
s
p
o
n
s
i
v
o
s
DE
50
= dose efetiva em 50% da populao amostral
DL
50
= dose letal para 50% da populao amostral
ndice teraputico a relao entre DL50/DE50
ndice Teraputico

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