Farmacodinâmica

Profa: Paula A. Borges

e-mail: paula.borges@iff.edu.br
A que se atribui os efeitos da maioria
dos fármacos?
 Interação fármaco-receptor
Receptor ou alvo farmacológico

Macromolécula com o qual o fármaco interage

Produz uma resposta celular

→ os fármacos alteram a velocidade ou a

magnitude de uma resposta celular intrínseca, em
vez de produzir reações que antes não ocorriam.
 Interação fármaco-receptor
Conceito de Receptor Farmacológico

Componente biológico macromolecular

com que interage especificamente um fármaco
para desencadear seu efeito farmacológico.
 Interação fármaco-receptor
Qual a razão pela qual determinado fármaco liga-
se a um receptor específico?

FÁRMACO

Propriedades
Estrutura químicas

RECEPTOR
 Níveis de estrutura das proteínas
Estrutura primária → sequência de
aminoácidos de uma proteína

Estrutura secundária → interação dos

aminoácidos adjacentes na cadeia
polipeptídica
→ α hélice, lâminas β pregueadas e barril β
Estrutura terciária → interação dos
aminoácidos mais distais
pontes de dissulfeto

Estrutura quaternária → oligomerização

de polipeptídios
 Sítio de ligação
→ local onde o fármaco liga-se ao receptor
→ características químicas singulares → propriedades
específicas dos aminoácidos que compõem o sítio de
ligação

Estrutura tridimensional, - orientação do fármaco em

a forma e a reatividade relação ao receptor
do sítio de ligação e do - intensidade de ligação entre
fármaco essas moléculas
 Fatores que interferem na ligação fármaco-receptor

Estrutura molecular de um fármaco → propriedades físicas e

químicas que contribuem para sua ligação específica ao receptor.

- Hidrofobicidade combinam-se para estabelecer a

- Estado de ionização complementaridade do fármaco
- Conformação com o sítio de ligação
- Estereoquímica
 Fatores que interferem na ligação fármaco-receptor

Estereoquímica
De que maneira a ligação do fármaco
produz uma alteração bioquímica
e/ou fisiológica no organismo?
 Impacto da ligação do fármaco sobre o receptor
Receptores com atividade enzimática
Sítio de ligação do fármaco → sítio ativo da enzima →
transformação enzimática é catalisada
- atividade catalítica da enzima é inibida por fármacos que impedem
a ligação do substrato ao sítio ou que o modificam de modo
covalente
Sítio de ligação→ não é o sítio ativo da enzima → fármacos podem
produzir uma mudança ao impedir a ligação de ligantes endógenos

Ligação do imatinibe à tirosinocinase faz com que a proteína

assuma uma conformação enzimaticamente inativa inibindo a
atividade cinase do receptor.
Enzimas como alvos para fármacos
 Impacto da ligação do fármaco sobre o receptor
Receptores sem atividade enzimática
→ ligação de um fármaco a seu receptor resulta em uma mudança
na conformação do receptor
Alteração da forma do receptor → afeta sua função ↑ afinidade do
fármaco pelo receptor
→ Adaptação induzida → conformação do receptor é modificada de
modo a melhorar a qualidade da interação de ligação
- idêntica àquela produzida pela ligação de um ligante endógeno
- altera a forma do receptor → tornando-o mais ou menos funcional
do que o normal

Todos os análogos da insulina administrados de forma exógena

estimulam o receptor de insulina na mesma intensidade, apesar de
suas sequências de aminoácidos serem ligeiramente diferentes
 Efeitos das membranas sobre as interações fármaco-receptor

Estrutura do receptor → localização em relação aos limites celulares

- Receptores que possuem grandes domínios hidrofóbicos são
capazes de residir na membrana plasmática → elevado conteúdo de
lipídios da membrana
→ muitos receptores transmembrana apresentam domínios
lipofílicos que estão assentados na membrana e domínios
hidrofílicos que residem nos espaços intracelular e extracelular
Ex: receptores acoplados a proteína G

- Outros receptores de fármacos só possuem domínios hidrofílicos

→ residem no citoplasma, no núcleo ou em ambos
Ex: fatores de transcrição
Efeitos das membranas sobre as interações fármaco–receptor

→ estrutura de um fármaco afeta a sua capacidade de

ter acesso ao receptor
Fármacos hidrossolúveis
- menor capacidade de
atravessar a membrana
plasmática e ligar-se a moléculas
alvo situadas no citoplasma
- atravessam canais
transmembrana ou utilizam
outros mecanismos de
transporte → rápido acesso a
receptores citoplasmáticos
Fármacos lipofílicos
- capazes de atravessar o
ambiente lipídico hidrofóbico da
membrana plasmática sem
canais ou transportadores
especiais
- acesso a alvos intracelulares
Ex: hormônios esteroides
PRINCIPAIS TIPOS DE RECEPTORES DE FÁRMACOS
(A) Canais iônicos transmembrana
(B) Receptores transmembrana acoplados a proteínas G
intracelulares
(C) Receptores transmembrana com domínios citosólicos
enzimáticos
(D) receptores intracelulares, incluindo enzimas, reguladores da
transcrição e proteínas estruturais
 Canais iônicos transmembrana
Canais iônicos → canais transmembrana especializados e seletivos
para os íons que conduzem
Macromoléculas semelhantes a tubos
- subunidades proteicas que atravessam a membrana plasmática
Domínio de ligação do ligante
- Extracelular
- Localizado dentro do canal
- Intracelular
→ domínio que interage com outros receptores ou moduladores é
frequentemente intracelular
 Canal iônico regulado por ligante
Benzodiazepínicos
→ potencializam a capacidade do GABA de aumentar a condutância
de íons cloreto através das membranas neuronais
 Receptores acoplados à proteína G
Classe mais abundante de receptores no corpo humano
- sete domínios transmembrana
- meio extracelular: terminal amino
- meio intracelular: terminal carboxila
→ ativam uma classe singular de moléculas de sinalização
→ proteína G: α, β e γ
- ligação aos nucleotídeos de guanina: GTP e GDP
 Receptores acoplados à proteína G
Principais funções das proteínas G → ativar a produção de segundos
mensageiros

Enzimas Segundos mensageiros

catalisa a produção do segundo mensageiro cAMP
Adenilil ciclase

Guanilil ciclase catalisa a produção do segundo mensageiro cGMP

fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2) →
Fosfolipase C diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3)
 Receptores com domínios citosólicos enzimáticos
Receptores transmembrana que transduzem uma interação de
ligação com ligantes extracelulares numa ação intracelular
através da ativação de um domínio enzimático ligado.

→ diversos papéis nos processos fisiológicos → metabolismo,

crescimento e diferenciação celular
- proteínas que atravessam uma única vez a membrana
Receptores que possuem um domínio enzimático intracelular
 Receptores intracelulares
Receptores citosólicos: fatores reguladores da transcrição
→ alvos para fármacos lipofílicos
- necessitam de um maior período de tempo para o início de sua ação
- efeitos mais duradouros

Ex: Glicocorticóides
Relações de dose-resposta
Potência (EC50): concentração em
que o fármaco produz 50% de sua
resposta máxima

Eficácia (Emáx.): resposta máxima

produzida pelo fármaco

→ estado em que a sinalização

mediada pelo receptor torna-se
máxima, de modo que qualquer
quantidade adicional do fármaco não
irá produzir nenhuma resposta
adicional
 Interações fármaco-receptor
Receptores de fármacos : dois estados de conformação

estado equilíbrio estado

ativo reversível inativo
Fármacos → ligantes desses receptores → afetam a probabilidade
do receptor encontrar-se preferencialmente em uma dessas duas
conformações
Agonista → fármaco que favorece a conformação ativa do receptor
Antagonista → fármaco que impede a ativação do receptor pelo
agonista
 Agonistas
Molécula que se liga a um receptor e o estabiliza numa
determinada conformação ativa
→ ligação do agonista e ativação do receptor:

DR: complexo agonista-receptor

DR*: complexo agonista-receptor ativado
R*: conformação ativa do receptor

Receptor ligado a um agonista > tendência a encontrar-se na sua

conformação ativa do que na sua conformação inativa
 Antagonistas
Molécula que inibe a ação de um agonista→ não exerce
nenhum efeito na ausência do agonista
 Antagonistas Competitivos dos Receptores
Antagonista competitivo liga-se reversivelmente ao sítio de um
receptor
→ não estabiliza a conformação necessária para a ativação do
receptor
→ bloqueia a ligação do agonista a seu receptor, enquanto mantém
o receptor em sua conformação inativa
 Antagonistas Competitivos dos Receptores

Diazepam

Diazepam + flumazenil

↑ Kd equivale ↓potência
Eficácia do agonista não é afetada → concentração do agonista pode
ser aumentada para contrapor-se ao antagonista
Desvio da curva para a direita ↓ potência do agonista ↓ afinidade
do receptor pelo seu agonista → sem limitar o número de
receptores disponíveis
 Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores
Antagonistas não-competitivos podem ligar-se ao sítio ativo ou a
um sítio alostérico de um receptor
Ligação ao sítio ativo → modo covalente ou com afinidade muito
alta: ligação é efetivamente irreversível
Receptor ao qual está ligado o antagonista não-competitivo não
pode mais responder à ligação de um agonista → resposta máxima
(eficácia) do agonista é reduzida
 Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores

Noradrenalina

Noradrenalina
+
fenoxibenzamina

→ não pode mais responder à ligação de um agonista → resposta

máxima (eficácia) do agonista é reduzida
→ remove receptores funcionais do sistema limitando o número de
receptores disponíveis
 Antagonistas Não-Competitivos dos Receptores
Ligação ao sítio alostérico → impede a ativação do receptor,
mesmo quando o agonista está ligado ao sítio ativo
→ antagonismo não-competitivo independentemente da
reversibilidade de sua ligação

Ex: ácido acetilsalicílico

 Antagonistas Sem Receptores
Antagonista químico Antagonista fisiológico
Inativa o agonista específico ao Ativa ou bloqueia um receptor
modificá-lo ou sequestrá-lo que medeia uma resposta
→ impede que o agonista se fisiologicamente oposta àquela
ligue ao receptor do receptor do agonista

Ex: Protamina
Ex: tratamento do
hipertireoidismo antagonistas
β-adrenérgicos
→ reverter o efeito de
taquicardia do hormônio
tireoidiano endógeno
 Agonistas parciais
Agonista parcial → molécula que se liga a um receptor em seu sítio
ativo, mas que só produz uma resposta parcial, mesmo quando
todos os receptores estão ocupados (ligados) pelo agonista.

Como um agonista poderia produzir uma

resposta abaixo da máxima ?

- agonista parcial pode estabilizar a ligação F-R no estado inativo e

no estado ativo
- receptor pode exibir múltiplas conformações do estado ativo, cada
uma com atividade intrínseca diferente
 Agonistas parciais
% Contração muscular estimulada por diversos agonistas do
receptor muscarínico de acetilcolina
 Agonistas inversos
Existe uma atividade intrínseca (“tônus”) do sistema receptor,
mesmo na ausência de um ligante endógeno ou de um agonista
exógeno administrado
Agonista inverso → abole a atividade intrínseca (constitutiva) do
receptor livre (não-ocupado)
 Agonistas inversos X Antagonistas competitivos

Agonista inverso Antagonista competitivo

- atuam no sentido de reduzir a atividade de um receptor
- reduzem a potência do agonista
Desativa os receptores que estão Não exerce nenhum efeito na
constitutivamente ativos na ausência do agonista
ausência do agonista
Diversas formas de interação fármaco-receptor
 Janela terapêutica
→ área (ou faixa) entre a dose eficaz mínima e a dose máxima
permitida
→ faixa de exposição a um fármaco associada com a terapia bem
sucedida
 Janela terapêutica

Desfecho
Exposição sistêmica
Efeitos adversos

Terapia efetiva
com mínimos
efeitos adversos

Terapia ineficaz
 Índice terapêutico (IT)
→ reflete a segurança relativa de um fármaco

IT= DL50% /DE50%

DL50% : Dose letal para

% Resposta

50% da população
DE50% DL50%
DE50% : dose efetiva
mínima para 50% da
população

↑IT → mais
seguro F
Concentração plasmática (mg/L)
 Índice terapêutico (IT)

IT elevados indicam que é ampla a margem entre as doses que são

efetivas e as que são tóxicas.

Fármaco Faixa terapêutica Efeitos adversos

Digoxina 1-2ng/mL >2ng/mL
Lidocaína 2-5µg/mL >9µg/mL
Fenitoína 10-20µg/mL >25µg/mL
Fenobarbital 15-30µg/mL >35µg/mL