Farmacologia 1º ano - Enfermagem

FARMACODINÂMICA

Um fármaco não atua a não ser que esteja ligado

Seletividade da ação farmacológica

Mediada por recetores Interação com recetor

Ação do fármaco Resposta farmacológica:

Modificação de funções pré-existentes

Não mediada por recetores

I. Ação do fármaco mediada por recetores

1. recetores diretamente acoplados a canais iónicos acionados por ligandos (ionotrópicos)
2. recetores acoplados a proteínas G reguladores (metabotrópicos)
3. recetores acoplados a cinases (tirosina-cinase e outras enzimas similares)
4. recetores intracelulares (nucleares) para ligandos lipofílicos
II. Ação do fármaco não mediada por recetores

Mecanismos de ação dos fármacos

Locais de ação dos fármacos
Fármacos: interação com componentes celulares específicos (recetores, enzimas, canais iónicos, transportadores)

Modificadores das funções fisiológicas – os fármacos possuem os mesmos efeitos das substâncias endógenas ou, em
oposição, inibem esses mesmos efeitos
Recetores membranares ou intracelulares – moléculas ou estruturas macromoleculares funcionais do organismo,
envolvidos direta e especificamente na sinalização química entre células e/ou dentro de uma mesma célula e onde se
poderão fixar os ligandos endógenos (neurotransmissores, hormonas) e os fármacos para produzirem os seus efeitos

Interação fármaco-recetor
Recetores – componentes celulares dinâmicos (macromoléculas – proteínas maioritariamente existentes nas membranas
celulares), que após ligação de um fármaco mudam a sua configuração espacial, medeiam alterações bioquímicas e
fisiológicas no organismo para produzirem os efeitos
Morfologia dos recetores:
 Admite-se que há no organismo recetores próprios para cada substância endógena com funções fisiológicas
 As substâncias endógenas (ex: fármacos) podem ativar estes recetores quando a estrutura molecular se
assemelha às substâncias endógenas
Ex: recetores da insulina endógena e exógena
 Há recetores diferentes para os diferentes fármacos ou grupos de fármacos ativos
Ex: recetores histamínicos para anti-histamínicos
Estrutura química tridimensional (fármaco e recetor)

Ativação de recetores
A interação do fármaco com o seu recetor (local ativo) envolve vários tipos de ligação química (especificidade)
Ligações iónicas
Forças de van der waals
Interações hidrofóbicas
Ligações de hidrogénio
Interações dipolo-dipolo
Ligações covalentes
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A interação do fármaco com o seu recetor (local ativo) envolve vários tipos de ligação química
Interação Fármaco-Recetor
 As ligações Fármaco-Recetor são geralmente reversíveis
 As ligações irreversíveis (covalentes) são as menos comuns

Ligações covalentes Processo pouco comum

Possuem elevada energia de ligação (ligação muito forte) e são praticamente irreversíveis
Ação farmacológica de longa duração
O restabelecimento do processo fisiológico implica síntese de novos locais de ligação (horas, dias ou semanas…)

Farmacodinâmica
Quais são os alvos farmacológicos?
 Enzimas
 Transportadores
 Componentes celulares
 Canais iónicos
 Recetores para ligandos endógenos
 DNA

Alvo terapêutico

Locais de ação dos fármacos

Normalmente são proteínas que desempenham funções fisiológicas especificas ao reconhecerem moléculas endógenas;
podem ser membranares, citoplasmáticas ou nucleares
Recetores
Canais iónicos (ex: anestésicos locais, bloqueadores de canais de cálcio – anti-hipertensores)
Enzimas (ex: inibidores de ECA, MAO, COX, COMT, α-glicosidase, HMG-CoA redutase, etc.…)
Transportadores (ex: diuréticos, IBP’s, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, etc.…)

Recetores – diferem entre si na estrutura e na forma como traduzem a interação com o ligando numa resposta celular
(transdução do sinal)

1. Recetores acoplados a canais iónicos

2. Recetores acoplados a proteínas G
3. Recetores acoplados a cinases
(mecanismos de fosforilação)
4. Recetores intracelulares

Classificação molecular dos recetores – segundo a estrutura do recetor e o mecanismo de transdução do sinal
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I. Ação do fármaco mediada por recetores

1. Recetores diretamente acoplados a canais iónicos acionados por ligandos (ionotrópicos)
Proteínas membranares que possuem do lado exterior local para a ligação do ligando
 Agonista  regulação da abertura do canal iónico (recetores nicotínicos da ACh, GABA, glicina, aspartato,
glutamato)
 Alteração do fluxo de iões através dos canais iónicos da membrana plasmática  alteração do potencial elétrico
da membrana (ex: acetilcolina + recetor nicotínico → ↑ fluxo de Na+ para o interior da célula → despolarização
(msegundos)
Canais iónicos transmembranares
Ativação ou bloqueio de canais iónicos (p/ Na+, K+, Ca2+, Cl-)
Recetores de acetilcolina, serotonina, GABA, glicina, aspartato
e glutamato Agonista – fármaco ativa
Modelador alostérico – modula a ação do agonista
 Despolarização
 Potencial de ação
2. Recetores acoplados a proteínas G reguladores (metabotrópicos)
Recetores localizados nas membranas celulares e que apresentam 7 domínios transmembranares; associados a um
complexo proteico de 3 subunidades (α, ß e ɣ): proteína G
Agonistas: alteração da concentração intracelular de substâncias intermediárias geradoras de sinais biológicos →
segundos mensageiros

Recetor Face exterior

Adenilciclase, fosfolipases
Proteína G Face citoplasmática C e A2, canais de cálcio,
potássio ou sódio,
Efetor Enzima ou canal iónico proteínas transportadoras

Segundo Intracelular
mensageiro cAMP, cálcio,
fosfoinositóis
Estimulação
Ex: recetor adenosina A2A + proteína G → adenilciclase → ↑ cAMP
Existem vários tipos de proteína G, que interagem com diferentes recetores e controlam diferentes vias metabólicas

Duas vias chave são controladas por recetores acoplados a proteínas G: a via da adenilciclase/cAMP e a via da
fosfolipase C/trifosfato de inositol/diacilglicerol
Mecanismos de transdução do sinal

Gs → estimulação da adenilciclase
Proteína G Gi → inibição da adenilciclase
Gq → estimulação da fosfolipase C

3. Recetores acoplados a cinases (tirosina-cinase e outras enzimas similares)

Atuação sobre recetores transmembranares
Ligando + domínio extracelular  ativação enzimática do domínio intracelular

Hormonas de crescimento
Citocinas

Cinases medeiam fosforilações de

substratos proteicos; proteínas essas
que, por alteração da sua função
são ativadas

Enzimas / Mecanismos de fosforilação

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Ativação de proteínas transmembranares com região extracelular (que interage com o agonista) e região citoplasmática /
intracelular (com ação enzimática)

4. Recetores intracelulares (nucleares) para ligandos lipofílicos

Atuação sobre recetores intracelulares
 Substâncias lipofílicas capazes de atravessar a membrana citoplasmática: esteroides sexuais,
mineralocorticoides, glucocorticoides, NO, tiroxina, vitamina D
 Recetores nucleares: regulação da transcrição do DNA
 Efeitos habitualmente produzidos em consequência da síntese alterada de proteínas e, portanto, de início lento
Recetores intracelulares
Agonista lipossolúvel, capaz de atravessar a membrana
Agonista interage no citoplasma com o recetor solúvel
Maiores períodos de latência (> 30min) – síntese de proteínas
Permanência de efeito durante horas e dias (presença de proteínas)
Atuação sobre recetores intracelulares

II. Ação do fármaco não mediada por recetores

 Ação de natureza puramente física (ex: anestésicos gerais voláteis, diuréticos e laxantes osmóticos)
 Ações de natureza química inespecífica (ex: antiácidos)
 Quelatação - Fármaco + ião/molécula = quelato ou complexo (ex: EDTA (chumbo), dimercaprol (mercúrio,
arsénio, ouro, antimónio e bismuto), penicilamina (cobre  doença de Wilson)
 Incorporação em macromoléculas (ex: 5-bromouracilo (timina) na síntese do ADN (↑ sensibilidade aos raios X
e alteração da mutagénese); 5-fluoruracilo

Características dos recetores

Sensibilidade – o recetor poderá ser mais ou menos sensível a um fármaco; no caso de ser muito sensível ao fármaco,
uma baixa concentração do mesmo, originará estimulação do recetor
Seletividade – o recetor apenas consegue ser estimulado por um conjunto de fármacos para os quais é seletivo
Saturabilidade – existe um número constante de recetores funcionais, que podem ser ocupados
Especificidade – a resposta da estimulação de um determinado recetor é sempre a mesma, pois a resposta é determinada
pelo mecanismo de transdução que é posto em marcha e não pela molécula ligada ao recetor

Recetores
 Um fármaco é potencialmente capaz de alterar a taxa a que uma reação
orgânica se processa
Impede
 Ação de um fármaco sobre um recetor – modula funções ou não cria que o
efeitos (bloqueio do recetor) agonista se
ligue

Fármaco
1. Fração de fármaco que atinge o recetor
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Relaciona-se com…

Ligação / Afinidade – agonista e antagonista  Potência Agonista inverso tem

Atividade / Eficácia – agonista  agonista total e agonista parcial atividade e ligação
Relaciona-se com…

A – Agonista parcial (por mais que

aumente não sai dos 60%)
B – Agonista total (100% de efeito)

A + potente que B

Quanto – o EC50 + potência

Quanto + o EC50 – potência

Ativação de recetores
Agonista – fármaco que se liga ao recetor e produz uma resposta. Fármaco com capacidade de afinidade e de produzir
efeito após fixação
Antagonista – fármaco que se liga ao recetor, mas é incapaz de iniciar uma resposta. Atua impedindo a ligação do
ligando endógeno ou de outra substância exógena (fármaco) ao recetor

Afinidade – capacidade do fármaco para se ligar ao recetor

Atividade intrínseca ou eficácia – capacidade de 1 fármaco produzir o efeito após fixação ao recetor. Nota: o
facto do ligando se combinar com o recetor não significa que o recetor seja ativado

Agonista total – ligando capaz de provocar um efeito biológico máximo (resposta e eficácia máxima) num
determinado tecido e em condições bem definidas. Um agonista total num determinado tecido pode ser um
agonista parcial noutro tecido
Agonista parcial – ligando incapaz de produzir resposta máxima , como a produzida por um agonista total, que
atue nos mesmos recetores, mesmo que este se encontre numa concentração suficientemente elevada para permitir
a ocupação de todos os recetores. Pode ter a mesma afinidade que o agonista total
Agonista inverso – ao contrário do antagonista, o agonista inverso apresenta efeito mesmo na ausência de
agonista. Possui afinidade para o recetor mas ação farmacológica ou efeito contrario ao de um agonista do recetor
(eficácia negativa por redução da atividade basal ou constitutiva do recetor quando não esta presente nenhum
ligado)
Potência – está relacionado com a menor relação concentração-resposta

Antagonista – tipo de antagonismo

Competitivo – agonista/antagonista competem pelo mesmo local de ligação. Revertido pelo aumento da
concentração de agonista (reversível); ou não revertido (irreversível)
Não-competitivo – local de ligação alostérico
Químico
Funcional

Aspetos quantitativos da interação fármaco-recetor

Curvas dose (concentração) – resposta – avalia a resposta do sistema em função da concentração de fármaco
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EC50 – concentração eficiente para 50% de resposta (afinidade do recetor pelo fármaco)
Dose mínima eficiente – concentração mínima necessária para produzir o efeito clínico
Emáx – concentração de eficácia máxima do fármaco (não é observada resposta clínica adicional com concentrações
maiores)
Curva sigmoidal dose-resposta (in vivo) ou concentração-
resposta (in vitro)
Posição → Potência
Amplitude → Eficácia
Inclinação

Agonista
 Afinidade + eficácia
 Ligando que se associa aos recetores, alterando a
proporção dos que se encontram ativados, estimulando-os
 O complexo fármaco-recetor desencadeia uma resposta
biológica
 Por vezes, o mesmo agonista pode ativar mais do que um tipo de recetores, que podem resultar em respostas,
via segundos mensageiros, que podem ser opostas, aditivas ou independentes.

Afinidade – descreve a tendência e a capacidade de ligação do fármaco ao recetor (ocupação). É expressa pelo
coeficiente de dissociação KD ou KA (concentração do fármaco com a qual se verifica 50% da ligação máxima, isto é,
em que 50% dos recetores estão ocupados); define a afinidade do recetor para fixar o fármaco de um modo recíproco; a
maior parte dos fármacos possui KD na gama micro a nanomolar. Uma elevada afinidade traduz-se numa elevada
ocupação dos recetores, mesmo com baixas concentrações de fármaco
A localização da curva ao longo do eixo das abcissas permite tirar conclusões acerca da afinidade de um agonista

KD é a constante de dissociação em equilíbrio, é uma medida da afinidade, sendo

inversamente proporcional a esta

Potência – descreve a capacidade do fármaco agonista para induzir uma resposta apos interação com o recetor. É
expressa pelo EC50 (concentração eficaz 50; concentração de fármaco que produz 50% do efeito ou resposta maxima –
Emáx). A posição da curva sobre o eixo das abcissas indica a potência de um agonista.
Posição da curva dose-efeito mais à esquerda = maior potência

Eficácia ou atividade intrínseca – medida da capacidade de um agonista, uma vez ligado ao recetor, produzir uma
resposta. Depende do fármaco e do tecido.

A eficácia refere-se à resposta terapêutica potencial máxima que um fármaco pode induzir

Agonistas totais = 1 resposta máxima 100%

Agonistas parciais 0-1 não desencadeia resposta total
Agonistas inversos: eficácia negativa
Antagonistas = 0

B mais potente que A

A mais eficaz que B

Amplitude: capacidade de provocar uma

resposta máxima

Inclinação da curva
 O declive da curva refere-se à
velocidade com que o efeito aumenta com o aumento da dose
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 Determina-se na parte média da curva (ponto de inflexão=

 Se a curva for muito inclinada, indica-nos que, a um pequeno aumento da dose, corresponde um grande
aumento do efeito (margem de segurança pode ser reduzida)

Eficácia vs segurança
Dose eficaz 50 (ED50) – dose de fármaco necessária para produzir um efeito específico em 50% dos indivíduos
expostos
Dose letal 50 (LD50) – dose de fármaco necessária para produzir a morte / efeito toxico em 50% dos indivíduos
expostos
Índice terapêutico – razão entre LD50 e ED50
 Quanto maior for o índice terapêutico, maior será a margem de segurança do fármaco para o seu uso clínico mas
não toma em linha de conta as CI especificas desse fármaco

Antagonista
 Afinidade (sem eficácia)
 Fármaco que reduz a resposta produzida por um ligando endógeno ou outro fármaco, geralmente agonista
 Liga-se a um recetor (afinidade) mas não desencadeia uma resposta porque não o ativa (atividade intrínseca
escassa ou nula)
 A sua função é simplesmente impedir a interação das moléculas agonistas com os seus recetores, bloqueando o
seu acesso ou a sua ligação e impedindo que exerça a sua ação
 Isoladamente não produz qualquer efeito (ausência de resposta biológica)
O antagonismo divide-se em:
 Antagonismo por interação com recetores farmacológico
o Antagonismo competitivo - agonista e antagonista ligam-se ao mesmo recetor de forma mutuamente
exclusiva; competem para o mesmo local de ligação e ligam-se a diferentes locais do recetor que se
sobrepõem parcialmente
 Reversível (em equilíbrio) - ligação pouco intensa e reversível do antagonista (dissociação
rápida) intensidade de ligação semelhante à do agonista; é possível reverter o antagonismo por
aumento da concentração do agonista dependendo das concentrações relativas do agonista e do
antagonista na biofase

O efeito máximo de um agonista não fica alterado → com o aumento

da concentração de agonista (doses superiores) consegue sempre
desencadear o seu efeito máximo
Deslocação para a direita das curvas dose-resposta, curvas paralelas e
com o mesmo declive, mas mantendo o efeito máximo

 Irreversível (em não-equilíbrio) - ligação forte e irreversível covalente ao recetor por parte do
antagonista (ausência de dissociação); na ausência de recetores de reserva o aumento da
concentração do agonista não reverte o antagonismo apesar de competirem para o mesmo sítio;
o efeito persiste até que o organismo produza mais recetor

Deslocação para a direita das curvas dose-resposta, não apresentando

paralelismo e existindo uma diminuição gradual do declive com o aumento
da concentração de agonista; o efeito máximo também diminui,

 Pseudo-irreversível - ligação reversível do

antagonista, mas com dissociação lenta
o Antagonismo não competitivo (alostérico) - agonista e antagonista podem ligar-se (ao mesmo recetor,
mas num local distinto) em simultâneo, mas não há competição entre eles. A ligação do antagonista
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reduz ou impede a ligação e/ou a ação do agonista (mudanças na conformação do recetor que levam a
alterações no local de ligação do agonista). Pode existir bloqueio da cadeia que leva à resposta de um
agonista, interrompendo a ligação recetor-efetor
Antagonismo competitivo vs não competitivo

Diminuição da resposta máxima na curva dose resposta

Mesmo com um aumento da concentração de agonista não se atinge resposta máxima

(ausência de competição)

 Antagonismo que não envolve interação com o recetor

o Antagonismo químico - o antagonista interage quimicamente com o agonista impedindo assim a sua
ligação ao recetor e o seu efeito. Ex: protamina usada para reverter efeito da heparina
o Antagonismo fisiológico ou funcional - o antagonista
interfere na resposta subsequente produzida por ligação do
agonista ao recetor. Produz um efeito fisiológico oposto ao do
agonista, por mecanismos diferentes (recetores distintos mas
afetando a mesma variável)
o Antagonismo farmacocinético - o antagonista faz diminuir a
eficácia e a concentração do agonista no seu local de ação
por alteração da sua farmacocinética
A varfarina é metabolizada pelo citocromo P450
↓
O fenobarbital aumenta a atividade desta enzima
↓
O fenobarbital aumenta a velocidade de metabolização da varfarina

Resposta e expressão de recetores

 Dessensibilização (reversível em segundos a minutos)
Estimulação repetitiva ou prolongada
Mesmo número de recetores
Menor capacidade de responder à presença do agonista
Alteração bioquímica ou molecular do recetor
Depleção de mensageiros intracelulares
Aumento intracelular de iões extracelulares
 Down regulation
Redução do número de recetores
Menor síntese do que degradação
 Up regulation
Aumento do número de recetores
Maior síntese que degradação

Número de recetores e resposta biológica

 O número (e a conformação de recetores) pode variar em função da presença crónica de agonistas e antagonistas
 um aumento do número de recetores é chamado up regulation
 uma diminuição do número de recetores é chamada down regulation
Aumento da sensibilidade ou do número de recetores: up regulation
 uma hipoestimulação prolongada no tempo (uso prolongado de um antagonista), pode levar a um aumento do
número e densidade dos recetores
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 O uso de um agonista depois da retirada súbita de um antagonista, pode levar a uma resposta exagerada (devido
ao grande número de recetores entretanto expressos)
Dessensibilização e down regulation
 Uma hiperestimulação prolongada no tempo com um agonista (estimulação crónica), pode levar a uma
diminuição da resposta e do número de recetores  resulta da internalização do complexo ligante-recetor o da
expressão diminuída do recetor
 forma de proteção do organismo contra uma excessiva exposição a um agonista (mecanismo de tolerância)
↓ resposta
se ocorre rapidamente: TAQUIFILAXIA
se ocorre gradualmente ao longo do tempo: TOLERÂNCIA
Dessensibilização homóloga (afeta só o recetor estimulado) ou heteróloga (afeta vários recetores ou uma via comum a
vários recetores)
Diminuição do efeito de um fármaco quando este é administrado contínua ou repetidamente
Pode resultar de:
 Diminuição do número e mudanças nos recetores
Isoprenalina (agonista adrenérgico ß) → diminuição do número de recetores ß adrenérgicos
 Depleção dos mediadores
Anfetaminas → depleção nas vesículas sinápticas dos neurotransmissores responsáveis pelo efeito
 Aumento da degradação metabólica do fármaco
Diminuição progressiva dos níveis plasmáticos de alguns fármacos após estimulação da sua biotransformação
 Adaptação fisiológica do organismo
Resposta compensadora do organismo pode anular o efeito do fármaco
 Extrusão ativa do fármaco do interior da célula
Ex: citostáticos

Estereoquímica e enantioselectividade
 enântiômeros S e R, D e L
 racematos
 = propriedades físico-químicas
 ≠ afinidades; ≠ ações farmacológicas

≠ farmacodinâmica
≠ farmacocinética

≠ fármacos

NEUROFARMACOLOGIA

Sistema Nervoso
Sistema nervoso central (SNC) Barreira Hemato-encefálica (BHE)
 Cérebro A permeabilidade da BHE pode ser modificada
 Espinal medula  Lesão da BHE e alteração dos
Sistema nervoso periférico (snp) transportadores
 Sistema nervoso autónomo  Alteração do ph
o Inclui sistema nervoso entérico  Alteração metabólica ou estrutural causada
 Sistema nervoso somático pelos fármacos
o Nervos eferentes somáticos (musculo  Patologias inerentes: CO2, meningite e
esquelético) infiltração de células
o Nervos aferentes somáticos e viscerais (função
nociceptiva)

Sistema nervoso central

Neurónios - condutores e armazenadores de informação: especializados em responder a estímulos físicos e químicos;
conduzir impulsos eletroquímicos e libertar reguladores químicos (neurotransmissores)
Células da glia (células de suporte)
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Astrócitos: ajudam a regular o meio externo dos neurónios do SNC e o metabolismo

Microglia: migram no SNC e fagocitam material estranho ou degenerado
Oligodendrócitos: formam a mielina nos axônios do SNC
Células de Schwann: formam a mielina nos axônios do SNP
Mielinização
A manutenção de um ambiente lipídico rico constituído por mielina requer uma estrutura metabólica e proteica que é
única do SN
Existem algumas doenças e xenobióticos que interferem com este complexo processo de manutenção da mielina -
esclerose múltipla (existe a destruição da mielina)

Neurónios: potencial de ação

Neurónios são células excitáveis
Distribuição desigual da carga iónica dos 2 lados da membrana
citoplasmática: potencial de membrana
Ação conjunta de 3 canais iônicos controlados por voltagem
 Despolarização abre canais de Na+  entrada de Na+
 Posteriormente, abertura de canais de K+  saída de K+ (participa
na repolarização)
 Despolarização final abre canais de Ca2+  entrada de Ca2+ (atua
como segundo mensageiro)
 Exocitose de vesículas de neurotransmissores, libertando os para a fenda
sináptica
 Ativação de recetores na membrana pós-sináptica
 Abertura de canais iónicos pós-sinápticos

Sinapse
Os neurónios do sistema nervoso central (SNC) comunicam entre si por meio de
sinapses. A substância transmissora é sintetizada pela célula pré sináptica e é
libertada após a chegada do impulso nervoso por exocitose. A exocitose dá-se
quando os níveis intracelulares de cálcio pré-sinápticos aumentam

Neurotransmissão
A comunicação interneuronal é assegurada pela sinapse
Os fármacos podem interferir com as neurotransmissões de várias formas:
 Aumentar o número de impulsos
 Aumentar a libertação de neurotransmissores
 Inibir a recaptação ou os recetores
 Aumento ou diminuição da produção de neurotransmissores
 Prevenção da libertação vesicular dos neurotransmissores

Mediadores químicos
Neurotransmissores - libertados pelas terminações nervosas da célula pré-sináptica após sua ativação neuronal. Vão
desencadear respostas inibitórias o excitatórias rápidas ao nível pós-sináptico
Neuromoduladores - são libertados por astrócitos ou por neurónios e produzem respostas mais lentas (do que os
neurotransmissores) que modulam a libertação (nível pré-sináptico) ou ação (nível pós-sináptico) do neurotransmissor
Fatores neurotróficos - libertados essencialmente por células não neuronais; atuam através de recetores da tirosina
cinase, regulando expressão genética e controlando o crescimento e características fenotípicas dos neurónios

Transmissão química
Neurotransmissores podem ser:
o Rápidos - atuam por recetores ionotrópicos (GABA e glutamato)
o Lentos - atuam através de recetores metabotrópicos (dopamina e serotonina)
o Excitatórios - facilitam a transmissão sináptica (glutamato)
o Inibitórios - dificultam a transmissão sináptica (GABA)
Neurotransmissão
Alvos de ação dos fármacos ao nível do SNC
 Recetores dos neurotransmissores
 Canais iónicos
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 Enzimas
 Proteínas transportadoras
Muitos dos fármacos que atuam no SNC são relativamente inespecíficos, afetando diversos alvos diferentes que
modificam a transmissão neuronal
 Acetilcolina (ACh)
 Dopamina (DA)
 Noradrenalina (NA)
 Serotonina (5-HT)
 Histamina
 Glutamato
 Ácido gama-aminobutírico (GABA)
 Encefalinas e endorfinas

Catecolaminas biogénicas
 Dopamina (DA)
 Noradrenalina (NA)
 Adrenalina
Processos de recaptação: envolvidos na metabolização e destruição das catecolaminas
Metabolismo via enzimas intracelulares
 MAO (monoaminoxidase)
MAO-A
MAO-B
 COMT (catecol-o-metiltransferase)

Dopamina (DA)
Os neurónios que têm o corpo celular no mesencéfalo projetam para 2 locais os seus axónios:
 Sistema nigroestriado
 Sistema mesolímbico e hipotálamo
Processos de recaptação: envolvidos na metabolização e destruição da DA

Serotonina (5-HT)
Neurónios cujos corpos celulares estão NOS núcleos de raphe. usa axónios vão para diferentes locais do SNC
Tipos de recetores: 5-HT 1-7
Metabolismo: MAO e COMT
Processos de recaptação: envolvidos na metabolização e destruição da 5-HT

Histamina
É produzida e armazenada nas vesículas dos neurónios histaminérgicos. a síntese ocorre a partir da histidina por ação da
histidina descarboxílase
É-lhe atribuída atividade nos estados de vigília, despertar e sedação. Também atribuídas ações no equilíbrio e
termorregulação
Tipos de recetores metabotrópicos:
 H1
 H2
 H3

Aminoácidos neurotransmissores
Glutamato - principal neurotransmissor excitatório do SNC
 Exibe distribuição ampla por todo o SNC
 Produzido nos neurónios glutamatérgicos
 Percursor: glutamina

Tipos de recetores (4)

 Ionotrópicos
 NMDA: canais de Na+ e Ca2+
 AMPA: canais de Na+
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 Cainato: canais de Na+

 Metabotrópicos

Ácido gama-aminobutírico (GABA) - principal neurotransmissor inibitório do SNC

Glicina - neurotransmissor inibitório

 Hiperpolarização da membrana pós-sináptica. interneurónios inibitórios
 Atua essencialmente pelo recetor ionotrópico da glicina ao nível do controlo motor (medula espinal)
 Permite a abertura de canais de cloro: torna a célula hiperpolarizada, logo, é mais difícil atingir o limiar de
despolarização
 Venenos convulsivantes
Estricnina: antagonista competitivo
Toxina tetânica: impede a libertação neuronal de glicina
↓
Excesso de estímulos

Endorfinas e encefalinas
Polipeptídeos endógenos
Encefalinas têm atividade tipo opióide, por ativação de recetores

Outros neurotransmissores/modeladores
 Endocanabinóides
 Substância P
 ATP
 Neuropeptídeo Y
 Ácido aspártico

Farmacologia do SNC
Fármacos que atuam no SNC
 Todos os grupos de fármacos que são usados em situações em que o SNC desempenha papel fundamental -
psicotrópicos
 Para que um fármaco possa atuar é necessário que esteja presente na biofase das células alvo em concentrações
adequadas
 Para que os fármacos atuem no SNC é necessário que tenham capacidade de atravessar a BHE

Psicotrópicos ou Psicofármacos
Psicolépticos - deprimem o SNC
 Tranquilizantes “minor” - usados no controlo da ansiedade (ansiolíticos), insónia (hipnóticos), sedativos, etc.
 Tranquilizantes “major” - usados no controlo da esquizofrenia
Depressão do sistema nervoso central (ordem crescente de intensidade)
Um mesmo fármaco pode provocar sedação, hipnose ou anestesia, dependendo da via de administração e da dose

Estes fármacos vão induzir uma depressão progressiva do sistema

nervoso central tendo em conta a dose, via de administração e
tempo (o mesmo fármaco pode provocar sedação, hipnose ou
anestesia, consoante a via de administração e a dose usadas)
depressão pode variar de grupo para grupo (ex: com barbitúricos
é mais rápida e contínua, com benzodiazepinas, o efeito começa a
estabilizar após a hipnose)

Psicoanalépticos - estimulam o SNC

O alvo: recetor GABA A

 As benzodiazepinas ligam-se a um local diferente do GABA e aumentam a frequência de abertura do canal
(número de eventos de abertura/funcionamento).
 Necessitam do GABA, na ausência deste não há aumento da frequência
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 Com os barbitúricos, há um aumento da duração e não há tanto da frequência. mas este aumento de duração é
que torna os barbitúricos mais perigosos. mesmo para níveis baixos de GABA, há este aumento de duração, a
função do canal é muito aumentada, daí que podem levar à depressão respiratória e morte
 Local de ação de benzodiazepinas, barbitúricos, etc.
GABA A - potenciam o efeito agonista do GABA (principal neurotransmissor inibitório)
Benzodiazepinas – agonistas (pertenciam à ação do GABA) ex: diazepam
- Antagonistas (flumazenil - antagonista das benzodiazepina as que compete com estas para o local de
ligação no recetor GABA A - inibição competitiva)
Canal iónico - o recetor GABA A ocorrem principalmente a nível pós sináptico, estão diretamente acoplados aos canais
de cloro, cuja abertura reduz a excitabilidade da membrana

Depressores do SNC
Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos
As benzodiazepinas constituem os fármacos de referência neste grupo terapêutico
Hipnóticos - fármacos que induzem o sono (produzem sonolência e facilitam o aparecimento e manutenção de um
estado de sono semelhante ao sono natural e a partir do qual o paciente pode ser facilmente despertado)
Sedativos - fármacos capazes de atenuar a excitação e a inquietação psicomotora, sem provocar o sono (diminuem a
atividade, moderam a excitação e acalmam)
Ex: Barbitúricos, benzodiazepinas, buspirona, valeriana

Ansiedade
É um mecanismo evolutivo aperfeiçoado para assegurar a sobrevivência
Clinicamente, as desordens da ansiedade patológica são:
 ansiedade generalizada
 ataques de pânico
 fobias
 stress pós-traumático
 comportamento obsessivo compulsivo

Perturbações do sono
Melhorar o padrão de sono no tratamento temporário da insónia
Preconiza se o seu uso por um período de tempo limitado: máximo 4 semanas, incluindo descontinuação (evitar a
insónia rebound ou ricochete)

Procedimentos de higiene do sono

 Horário regular
 Exercício suave ou moderado durante o dia
 Evitar tabaco, álcool ou cafeína
 Não se deitar após refeições abundantes
 Evitar sestas, exercício violento e atividades estimulantes ao fim do dia
Ligação a um local regulatório do recetor GABA dis0nto do local de acão do GABA
Promove a entrada de Cl- e, assim, menor possibilidade de potencial de ação

Benzodiazepinas - Classificação
Classificação de acordo com o T1/2 (classificação Propriedades e usos das benzodiazepinas
farmacocinética)  Ansiolíticas
 Ação muito curta  Hipnóticas (indução do sono)
 Ação curta (tratamento de insónia; ausência  Miorrelaxantes - relaxantes musculares (diazepam)
de metabolitos ativos)  Anticonvulsivantes – epilepsia (clonazepam e
 Ação intermédia diazepam)
 Ação longa  Ataques de pânico
 Amnésia anterógrada (midazolam e triazolam)
 Agitação aguda e agressão
Aspetos farmacocinéticos das benzodiazepinas  Usadas como pré anestésicos
 Altamente lipofílicas: são bem absorvidas
por via oral
 Distinguem-se entre si pela sua duração de ação: curta
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(geralmente usados como hipnóticos), média e longa duração (geralmente usados como ansiolíticos)
 São metabolizadas antes da excreção. Podem ser metabolizados a derivados ativos por reações de fase i.
 Metabolitos ativos com tempos de semivida superiores ao fármaco administrado - difícil prever a duração de
ação. Geralmente excretados após conjugação com o ácido glucurónico (que é um processo de inativação)
 Acumulam-se nos tecidos gordos - lipofílicas

Efeitos indesejáveis – benzodiazepinas

Efeitos indesejáveis durante o uso terapêutico (atenção especial a idosos e com benzodiazepinas de longa duração)
 Sonolência
 Falta de concentração
 Cansaço
 Fraqueza muscular e fraca coordenação motora
 Diminuição de tempo de reação (acidentes, manuseamento de máquinas)
 Problemas de Memória
 Confusão e deterioração da Memória em pessoas idosas
Reações paradoxais: idosos e especialmente benzodiazepinas de curta duração ou com o avançar na idade; Tolerância e
dependência (sintomas de abstinência)

Tolerância e dependência – Benzodiazepinas

 Ocorre com todas as benzodiazepinas
 A interrupção abrupta do tratamento produz sintomas de abstinência; ansiedade, tremores, sudação, zumbidos e
tonturas
 Os sintomas físicos e psicológicos levam a que os doentes tenham dificuldade em desistir da medicação
 As benzodiazepinas devem ser usadas durante um tempo limitado 2 a 4 semanas quando o objetivo é usá-las pelo
efeito hipnótico
 A tolerância está atribuída à diminuição de sensibilidade dos receptores e é muito rápida no efeito hipnótico; no
efeito ansiolítico demora mais tempo a desenvolver-se
 A dependência desenvolve-se após semanas ou meses de uso. A interrupção do uso de benzodiazepinas deve ser
gradual e consentida, resultado de um bom esclarecimento do paciente

Toxicidade aguda – benzodiazepinas

As benzodiazepinas, ao contrário de outros compostos como os barbitúricos, são relativamente seguras em doses
excessivas, como as usadas nas tentativas de suicídio (atenção ao uso concomitante de outros depressores, como álcool)
Antagonista das benzodiazepinas: flumazenil (duração de ação de 2 horas)

Insónia
As benzodiazepinas são fármacos de primeira escolha, mas só deverão ser usados com a menor dose possível, durante
pouco tempo (nunca mais de 4 semanas), de preferência intermitentemente (uma noite em cada 2 ou 3) e com redução
gradual
Alternativas às BZD, são o zolpidem, zopiclone e zaleplon, que não estão relacionados estruturalmente com as BZ e têm
ação curta - mesmo local de ação
Avaliar causas da insónia
Estímulos externos (luz, ruído) ou somáticos (dispneia ou dor), problemas fisiológicos (jet lag), psicológicos (depressão,
ansiedade) efeitos no sono devido ao consumo de cafeína, álcool ou medicamentos

Barbitúricos
Até a década de 1960 formavam o maior grupo de hipnóticos e sedativos em uso clínico
Podem causar todos os graus de depressão do sistema nervoso central

O grau de depressão depende:

 Dose
 Via de administração
 Tolerância
 Grau de excitabilidade do sistema nervoso central
 Saúde do indivíduo
Atuam no GABA A mas num local distinto das benzodiazepinas
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Atuam potencializando a ação do GABA sobre o recetor GABA A, mas local diferente do que as benzodiazepinas
(flumazenil não é antídoto)
Atualmente obsoletos como ansiolíticos ou tranquilizantes
São perigosos em dose excessiva: depressão respiratória e
cardiovascular - não há antagonista
Outros ansiolíticos, sedativos e hipnóticos
Apresentam elevada dependência e tolerância, além de várias
Z-drugs: Zolpidem e zolpiclone
interações farmacológicas: fortes indutores das enzimas citocromo
Extracto de Valeriana
P450, logo potenciais interações farmacológicas
Melatonina
Atualmente consideram-se obsoletos como fármacos para o
Hidroxizina – Anti-histamínico
tratamento da ansiedade e insónia, mas 2 deles mantêm grande
Propanolol
importância
Hidrato de cloral (tricloroetanol)
 Fenobarbital (1912) Meprobamato
Primeiro bom antiepilético conhecido Paraldeído (hospitalar; delirium tremens)
Anticonvulsivante (bialminal, luminal, luminaletas) Gabapentina (Neurontin) e pregabalina
 Tiopental (1953) (Lyrica)
Mudou completamente a anestesia geral IV (usado na indução D-Cycloserina
anestésica geral)
Ultra-curta duração

Estimulantes do sistema nervoso central

 Ativam as várias funções motoras, sensoriais e psíquicas
 Atuam por aumentar a libertação, diminuir a metabolização ou ativar os receptores dos neurotransmissores
excitatórios
 Inibem a ativação dos neurotransmissores inibitórios (estricnina/glicina; picrotoxina/GABA)

Aumentar a excitabilidade do SNC

Estimulantes psicomotores
Apresenta um efeito marcante sobre as funções mentais e comportamento, produzindo excitação e euforia, redução da
sensação de fadiga e aumento da atividade motora
 Alquilxantinas
 Anfetaminas
 Cocaína

Anfetaminas e cocaína
Facilitam a libertação de catecolaminas (NA, DA, 5-HT) e/ou inibem a sua recaptação
Estimulação locomotora
Euforia e excitação
Causam anorexia no início do uso
Psicose anfetaminica e comportamentos estereotipados em doses elevadas
Hipertensão e risco cardiovascular
Usadas no doping e como drogas de abuso
Causam dependência e tolerância com o uso prolongado, além de induzirem psicoses (delírios, agressividade, mau
humor)
Podem provocar a morte por falência cardíaca e muscular. Alterações degenerativas do SNC a longo prazo

1. Transportador de dopamina (DAT) - a

metanfetamina inibe a recaptação de
monoaminas por bloqueio dos
transportadores de dopamina
2. Transportador de monoaminas vesicular 2
(VMAT-2) - a metanfetamina inibe o
armazenamento das monoaminas nas
vesículas sinápticas e consequente
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redistribuição das monoaminas das vesículas para o citosol

3. Monoamina oxidase (MAO) - Ocorre um aumento da concentração das monoaminas a nível citosólico uma vez
que as anfetaminas inibem a atividade da monoamina oxidase (MAO)

Anfetaminas
Indicadas no tratamento da obesidade (supressores do apetite) mas descontinuados pelo risco cardiovascular
Indicadas no tratamento da narcolepsia e síndrome de hiperatividade e défice de atenção (SHDA)

Metilfenidato
Uso clínico das anfetaminas: tratamento de crianças hiperativas e défice de atenção (ADHD)
 Falta de atenção
 Impulsividade
 Hiperatividade
- Doses inferiores de metilfenidato às que causam euforia
- Reações adversas: anorexia, náuseas e vómitos; dores abdominais, cefaleias, inibição do crescimento no uso
prolongado em crianças, palpitações, hipertensão, psicose e dependência
 Monitorizar o crescimento, altura e peso nas crianças
 Providenciar repouso e monitorizar recaídas depressivas após efeito do fármaco
 Avaliar o efeito nas crianças (período de atenção, controle de impulsos)
 Observar se existem períodos de narcolepsia
 Verificar se ocorre a alteração dos processos cognitivos
 Última dose antes das 18:00 horas (insónia)
 O doente deve monitorizar o peso, evitar álcool e cafeína e tomar precaução com atividades de vigília e atenção
(condução)

Metilxantinas
Estimulação do SNC – cafeína, teofilina, teobromina No sistema nervoso central a adenosina:
Aumentam a atenção e melhoram a atividade intelectual  Reduza a atividade motora
Diurese
 Diminui a frequência respiratória
Estimulação do músculo cardíaco (efeito cronotrópico e inotrópico
 Induz o sono
positivo)
Aumentam a secreção gástrica (ácido clorídrico e pepsina) podendo  Alivia a ansiedade
causar úlcera duodenal
Relaxamento do músculo liso, em especial o brônquico Efeitos adversos
Teofilina, aminofilina e dripofilina: usados como anti-asmáticos, a  Náuseas
asma brônquica, DPOC, apneia dos prematuros; cafeína: dores de  Vómitos
cabeça  Ansiedade
Mecanismo de ação:
 Insónia
Antagonistas dos receptores da adenosina
Inibição das fosfodiasterases (↑ AMPc)  Convulsões
 Morte (raro)
A teofilina tem sido relegada, face aos novos agentes, devido à  Tolerância e dependência
janela terapêutica estreita  Pequena extensão
 Efeitos de abstinência leves
 A cafeína não é classificada como
aditiva

Teofilina

Inibição da fosfodiesterase

Preservação da (AMPc) intracelular

Broncodilatação

Tratamento asma

Antidepressivos
Farmacologia 1º ano - Enfermagem

Depressão ‘major’
Depressão endógena, cerca de 25% mostram padrão familiar
Depressão exógena, reativa ou unipolar, associada a vivências pessoais
A depressão major afeta seriamente a vida do paciente, afetando o apetite, o sono, trabalho e as relações sociais

Depressão
Os sintomas de depressão podem surgir com outras alterações de humor
 Desordem afetiva sazonal apresenta sintomas que são vistos na depressão major. São recorrentes e marcados
durante determinada época
 Depressão pós-parto ocorrem mulheres que recentemente deram à luz, principalmente nos primeiros meses, mas
também até ao primeiro ano após o parto. Os sintomas são os da depressão major. Pode prejudicar a capacidade
de assistir ao bebé. É necessário procurar ajuda. A depressão pós-parto é diferente de baby blues, que ocorre nos
primeiros dias após o parto e se resolve espontaneamente

Sintomas da depressão
Sintomas emocionais
 Apatia e pessimismo
 Baixa autoestima, sentimentos de culpa, inadaptação e fúria
 Indecisão e perda de motivação
 Tristeza constante
 Pensamentos suicidas e sensação de inutilidade
Sintomas biológicos
 Lentidão de pensamento, ação e falta de energia
 Perda de libido
 Distúrbio do sono e alterações de apetite

Patofisiologia da depressão
Défice funcional de monoaminas (NA e/ou 5-HT) em certos locais do cérebro
Mecanismos de neurogénese e neuroendócrinos

Antidepressivos
Inibidores da recaptação de neurotransmissores
 Tricíclicos (TCA)
Exercessem a sua ação, bloqueando a recaptação da NA e da 5-HT pelos respetivos transportadores pré-sinápticos →
aumentam a concentração destes neurotransmissores na fenda sináptica
Estas moléculas, para as quais se demonstrou inequivocamente eficácia no tratamento de várias perturbações
depressivas do humor, inibem de forma não seletiva a recaptação da NA e da 5-HT, além de interferirem com recetores
para vários outros neurotransmissores
Farmacocinética
A maioria é de longa ação e com frequência convertidos a nível hepático a metabolitos ativos. A grande metabolização
por enzimas microssomias (citocromo P450) implica risco elevado de interações farmacológicas
São rapidamente absorvidos no trato gastrointestinal e ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas - interação com
outros fármacos que se ligam fortemente à albumina, como ácido acetilsalicílico (aspirina)
Efeitos adversos
 Sedação - bloqueio do recetor H1 (recomendada toma à noite). aumento de peso
 Hipotensão postural - bloqueio do recetor α-adrenérgico
 Boca seca, visão turva, obstipação, retenção urinária, tonturas e confusão, aumento da pressão intraocular -
bloqueio recetor muscarínico (atenção: glaucoma e hipertrofia da próstata)
 Arritmias cardíacas em dose excessiva: morte! Cuidado redobrado nos hipertensos
 Interação com o álcool - potencia os efeitos depressores do álcool, podendo levar à morte. São usados
frequentemente em tentativas de suicídio
 Os TCA não devem ser administrados com IMAO: efeito tiramínico (crises hipertensivas que podem levar a
enfarte)
 Inibidores seletivos da recaptação da 5-HT (SSRIs)
Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Sertralina, Escitalopram
Fármacos de 1ª linha
 Eficácia e tempo de ação semelhante aos TCA
Farmacologia 1º ano - Enfermagem

 Menor prevalência de efeitos secundários

 Toxicidade aguda menor do que a dos TCA e IMAO, menos cardiotóxicos e menos sedativos
 Atualmente os mais prescritos
Efeitos adversos
Náusea - podem originar diarreia
Disfunção sexual – anorgasmia (na realidade é uma diminuição da libido e não fisiológica) e pode chegar à impotência
(paroxetina)
Ansiogénicos no início do tratamento (especialmente a fluoxetina) daí se usar como adjuvantes da terapia, as
benzodiazepinas
Insónia – os SSRI mais ansiogénicos devem ser administrados de manhã
Síndrome da serotonina – tremor, hipertermia, colapso cardiovascular, que pode resultar em morte
Uso em adolescentes menores de 18 desaconselhado: aumento de agressão, insónia e excitação nas primeiras semanas
Suicídio - questionável se causam; mas quem tem ideais suicidas deve ser vigiado durante a medicação
Síndrome serotoninérgico
 Atividade agonista serotoninérgica excessiva (central e periférica)
 Hiperatividade autónoma, neuromuscular e nervosa que globalmente se expressa por arritmias, hipertermia,
taquicardia, taquipneia, diaforese, hipertensão arterial, rigidez muscular, mioclonias, tremores, agitação
extrema, convulsões, rigidez piramidal e morte
 Pode ocorrer com qualquer antidepressivo que aumente a biodisponibilidade da serotonina (tricíclicos, atípicos,
inibidores da MAO, SSRIs, SNRIs, hipericão) E algumas drogas de abuso recreativo
 Habitualmente desenvolve-se com a administração de 2 ou mais fármacos serotoninérgicos, sendo um deles um
SSRI ou um MAO
 Desenvolve-se em poucas horas; as medidas a adotar variam em função da gravidade da sintomatologia
Inibidores seletivos da recaptação da NA e 5-HT (SNRIs)
Toxicidade
 Náuseas e vómitos
 cefaleias ↑ biodisponibilidade de 5-HT
 Disfunção sexual
 Obstipação
 Xerostomia
 Tonturas
 Trémulo
 Sudorese
 Insónias
 Ansiedade
 Hipertensão arterial
 Anormalidades na condução cardíaca
 Risco de hepatotoxicidade

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)

A MAO encontra-se em todos os tecidos e também no SNC
 Metabolização das catecolaminas e 5-TH
MAO-A: preferência 5-HT e NA
MAO-B: preferência DA
Os IMAO iniciais, eram IMAOs irreversíveis e não seletivos (efeito tiramínico)
Atualmente são usados IMAO reversíveis
Também inibem a MAO ao nível periférico: interações
E, preferencialmente, MAO-A seletivos - moclobemida e pirilindol
Não podem ser co-administrados com os SSRIs e os TCA
Com os IMAO são recursos a terceira escolha em doentes refratários tem de haver um período wash out de 3-4 semanas,
após interrupção da terapêutica com SSRI e TCA: risco de crise tiraminica (fluoxetina tem t1/2 de 10 dias)
Efeitos indesejáveis
 Hipotensão postural
 Secura na boca e visão turva
 Ganho de peso
 Estimulação do sistema nervoso central, agitação e insónia
 Dose aguda provoca convulsões
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 Reação do queijo também chamada reação tiraminica: os inibidores irreversíveis e impedem metabolismo da
tiramina de vários alimentos levando à morte (não ocorre com a moclobemida)

Irreversíveis e não seletivos: interações alimentares

Bloqueio inespecífico e irreversível da MAO (IMAO) + alimentos ricos em tiramina

Acumulação de tiramina no organismo

Tiramina: amina simpaticomimética de ação indireta(libertação de noradrenalina a partir dos terminais nervosos
simpáticos) presente em diversos alimentos de consumo comum – “cheese effect”; para a sua metabolização é
necessária a MAO (principalmente intestinal) ativa

Sintomas característicos da hiperativação simpática (toxicidade CV - rutura vascular e hemorragias, crises hipertensivas
graves; morte) Muito

Outros (“atípicos”)
No geral, distinguem-se essencialmente pelo seu perfil de reações adversas e por propriedades farmacocinéticas, mais
do que pelo padrão de eficácia terapêutica

Antidepressores
Efeitos adversos gerais dos antidepressivos
 Ansiedade
 Insónia/pesadelos
 Sedação; ideação suicida no início do tratamento
 Tonturas, palpitações, visão turva e tremores
 Boca seca e gosto metálico
 Náuseas e vómitos
 Obstipação e retenção urinária
 Disfunção sexual e glactorreia
 Síndrome de abstinência
Nota: estes efeitos podem surgir com maior intensidade nos primeiros dias de tratamento ou após interrupção do
tratamento

Antidepressivos
Outros fármacos
Trazadone
Tianeptina
Mianserina (bloqueio de α2)
Mirtazapina (bloqueio de 5-HT 1A e α2)
Hiperforina (chá de hipericão)
Por mecanismos diversos, potenciam a libertação de monoaminas
Efeitos indesejáveis, em geral, menores do que com os TCA

 Duração do tratamento: meses

 Só considerar mudança de medicação se após 4-6 semanas não se observar melhorias ou em caso de efeitos
secundários e intoleráveis
 Aumento gradual das doses
 Efeitos secundários: vão diminuindo ao longo do tratamento
 Desmame da medicação: redução gradual
 Ansiolíticos: podem ser usados como adjuvantes na terapia
 Risco de suicídio deve ser avaliada antes de iniciar terapia
 Psicoterapia: terapia cognitiva comportamental e electroconvulsivoterapia