Princípios gerais e

moleculares de ação dos

fármacos

Farmacologia I
Medicina 3º período
Professora: Dra. Fernanda Cristina Ferrari
Introdução

Um fármaco é uma substância química que, quando

aplicada a um sistema fisiológico, afeta seu funcionamento
de um modo específico.

“Corpora non agunt nisi fixata”

Paul Ehrrlich

“Um fármaco não agirá a menos que esteja ligado”

Introdução

Alvos para ligação de Fármacos são proteicos em geral:

• Receptores
• Enzimas
• Carregadores
• Canais iônicos

O termo receptor, em farmacologia, descreve moléculas

proteicas cuja função é reconhecer os sinais químicos endógenos
e responder a eles.
Outras macromoléculas com as quais os fármacos interagem
para produzir seus efeitos são conhecidas como alvos
farmacológicos.
Seletividade x Especificidade

• Seletividade: capacidade do fármaco atuar em um tecido ou

estrutura de forma predominante.
Alta seletividade→ poucos efeitos colaterais

• Especificidade: propriedade dos fármacos atuarem

especificamente sobre determinados receptores em células e
tecidos específicos.

Efeitos colaterais → interação com receptores semelhantes.

Interação fármaco-receptor

Formação do Complexo Fármaco (F) - Receptor (R)

RESPOSTA
K1 Agonistas
F + R FR
K2
AUSÊNCIA DE
K1 = Constante de Instalação RESPOSTA
K2 = Constante de Dissipação Antagonistas

Modelo de dois estados: o receptor ocupado é capaz de passar de

um estado de repouso para um estado ativado.
Interação fármaco-receptor

• Fármacos podem ser Agonistas e Antagonistas;

• Os agonistas dão origem a alterações no funcionamento
celular e produzem efeitos de vários tipos;
• Os antagonistas ligam-se nos receptores sem originar estas
alterações.

A potência dos agonistas depende de dois parâmetros:

Afinidade: dada pela força de união química entre o fármaco e o

receptor, tendência de ocorrer a ligação entre agonista e
receptores.
Atividade intrínseca ou eficácia: propriedade do fármaco gerar
estímulos ao interagir com o receptor, produzindo efeito.
Interação fármaco-receptor

Fármacos Agonistas Totais ou plenos

Possuem alta eficácia e produzem resposta
máxima.

Fármacos Agonistas Parciais

Eficácia intermediária e NÃO produzem resposta
máxima.

Fármacos Antagonistas
NÃO produzem efeito algum, não possuem
atividade intrínseca.

Impedem a ligação do agonista ao receptor.

Exemplo

Fármacos que são agonistas da adrenalina → ativam os

receptores b-adrenérgicos

Ex: Salbutamol

Fármacos que são antagonistas da adrenalina →

bloqueiam os receptores b-adrenérgicos

Ex: Propranolol, Atenolol

 Antagonista
bloqueia
Ligação
Propranolol
Atenolol
Adrenalina b-adrenoceptor
ou Agonista
Salbutamol

Série de Reações

Força Frequência dos

batimentos
Forças de interação Fármaco-Receptor

1º caso: Forças Fracas

Ligações de H, Van der Waals, Ligações

Eletromagnéticas, etc.

Reversibilidade dos efeitos do fármaco

após rompimento do Complexo FR
Forças de interação Fármaco-Receptor

2º caso: Forças Relativamente mais Fortes

Ligações Covalentes

Prolongamento dos efeitos

ou até mesmo a irreversibilidade
do Complexo FR
Tipos de receptores: Canais iônicos

• São proteínas integrais de membrana que possuem um poro

ou um sítio;
• Quando ativadas: estado aberto → passagem de íons
• Proteínas oligoméricas dispostas ao redor de um canal:
formação de comporta.

Estrutura do receptor
nicotínico da acetilcolina
Canais iônicos

•Participam principalmente da transmissão rápida;

•A interação do ligante e a abertura do canal ocorrem em
milissegundos;

Podem ser:
1- Canais iônicos ativados por voltagem
2- Canais iônicos ativados por ligantes
Canais iônicos

1- Canais iônicos ativados por voltagem: a voltagem é definida

pela despolarização que ocorre na célula por algum estímulo.

•Importantes para a neurotransmissão:

✓ Canais de Na+ ativados por voltagem no axônio neuronal → potencial
de ação
✓ Canais de Ca+2 nas terminações axônicas → liberação do
neurotransmissor

•Exemplos de fármacos: anestésicos locais (lidocaína) →

bloqueiam os canais de Na+ impedindo a propagação do potencial
de ação.
Canais iônicos

2- Canais iônicos ativados por ligantes

Possuem um sítio de ligação que, quando é ocupado → mudanças
conformacionais que abrem o canal permitindo passagem de íons
• Resposta rápida, ex: contração da musculatura esquelética
• Ex: receptores nicotínicos da acetilcolina (entrada de Na+) e do
GABA tipo A, GABAA (entrada de íons Cl-).
• Benzodiazepínicos → ligam-se ao receptor do GABA facilitando
a abertura do canal
Receptores acoplados a Proteína G

• Receptores metabotrópicos;
• Quando ativados por um agonista ativam a Proteína G;
• A Proteína G é uma proteína de membrana que consiste
em três subunidades (b), em que a subunidade  possui
atividade GTPase.

Proteína G: Ativa algumas enzimas intracelulares → segundos

mensageiros → cascatas bioquímicas intracelulares → respostas
fisiológicas ou farmacológicas

•Alguns exemplos: mAch, adrenorreceptores, GABAB

Primeiro mensageiro

Proteína G  b

Proteína
efetora

Segundo mensageiro

Efeitos biológicos
Quando o trímero da protína G (b) se liga ao receptor ativado pelo agonista, a
subunidade  se dissocia e pode ativar um efetor (enzima de membrana ou canal
iônico).
Receptores acoplados à proteína G
Receptores acoplados à proteína G
(metabotrópicos)
Escala de tempo: Segundos
Receptor muscarínico da Ach
A subunidade  ativa enzimas efetoras
que produzirão os segundos
mensageiros para a resposta celular e
podem ativar diretamente canais iônicos
na membrana (particularmente canais
de cálcio e potássio).
Efetores controlados por Proteína G:
• Adenil-ciclase: enzima que forma
AMPc;
• Fosfolipase C: enzima que forma
fosfato de Inositol e diacilglicerol;
• Fosfolipase A2: formação do ácido
araquidônico e eicosanoides;
• Canais iônicos.
Vias de atuação dos receptors acoplados à proteína G

Duas vias chaves são controladas por receptores através de

proteínas G.
Ambas podem ser ativadas ou inibidas por ligantes
farmacológicos.

1- Via da adenilato ciclase/cAMP:

- AC catalisa a formação do mensageiro intracelular cAMP
- O cAMP ativa várias proteínas quinases, fosforilando várias
enzimas, transportadores e outras proteínas.
Vias de atuação dos receptors acoplados à proteína G

2 - Via da fosfolipase C/trifosfato de inositol/ diacilglicerol:

- Catalisa a formação de dois mensageiros intracelulares - IP3 e
DAG
- O IP3 (inositol trifosfato) aumenta a concentração intracelular de
cálcio
- O aumento da concentração intracelular de cálcio desencadeia
eventos como: contração, secreção, ativação enzimática e
hiperpolarização de membrana.
- O DAG (diacilglicerol) ativa proteína quinase C que controla
muitas funções celulares.
 Eventos intracelulares: Transdução de sinal

Transdução de sinal: processo através do qual uma célula converte

um tipo de sinal ou estímulo em outro.

A maioria dos processos de transdução de sinal envolvem sequências

ordenadas (cascatas) de reações bioquímicas dentro da célula,
geradas por enzimas ativadas por mensageiros secundários.

A cascata de sinal começa com um relativo pequeno estímulo e

desenvolve uma grande resposta → amplificação de sinal.

by MRM Vianna
Receptores ligados a quinases

• Receptores de membrana;
• Os receptores de vários hormônios (p. ex insulina);
fatores de crescimento; receptores de citocinas
• Ativam quinases citosólicas;
• Estão envolvidos principalmente em eventos que
controlam o crescimento e a diferenciação celulares
e atuam indiretamente ao regular a transcrição
gênica.
 Receptores ligados a quinases
Mecanismos de transdução de receptores ligados a quinase:

Com a ligação do agonista ocorre dimerização, que resulta em

autofosforilação do domínio intracelular de cada receptor.
A seguir as proteínas com domínio SH2 ligam ao receptor fosforilado,
sendo elas próprias fosforiladas.
Assim a cascata de quinases Ras/Raf/Map-quinases é ativada,
desencadeando eventos celulares como divisão, crescimento e
diferenciação celular.
Receptores nucleares

• Podem detectar lipídeos e sinais hormonais e

modular a transcrição gênica;
• Os ligantes incluem hormônios esteroides,
hormônios tiroideanos, vit D, ac. Retinóico;
• Os receptores são proteínas intracelulares, os
ligantes devem penetrar nas células;
•Os receptores podem estar no citoplasma ou no
núcleo;
• Os efeitos são produzidos em consequência da
síntese alterada de proteínas e, portanto, é de
início lento.
Enzimas

As enzimas são alvos de muitos fármacos

Sua regulação irá interferir na velocidade das reações biológicas

Exemplos de enzimas como alvo de fármacos:

• Ciclooxigenase → produção de prostaglandinas

• Acetilcolinesterase → degradação da acetilcolina

Moléculas Transportadoras

Transporte de íons e pequenas moléculas orgânicas: requer uma

proteína carregadora.

Ex: transporte de glicose e de aminoácidos para dentro das

células, transporte de Na+ e Ca+ para fora das células, captação
de neurotransmissores pelos terminais nervosos.

Possuem sítios de reconhecimento específicos que podem ser

alvos de fármacos cujo efeito é bloquear o sistema de transporte.

Ex: antidepressivos tricíclicos, que

bloqueiam a captura da NA e da 5-
HT.
 Complementação:

Conceitos em Farmacologia
 Curva: concentração x tempo

https://edisciplinas.usp.br/course/view.php?id=36175
Conceitos:

Janela terapêutica: faixa de concentração do fármaco no

organismo capaz de produzir efeitos terapêuticos adequados sem
causar efeitos tóxicos.
A janela terapêutica tem por objetivo fornecer parâmetros de
concentração segura de determinado fármaco, orientando a dosagens
para um benefício terapêutico com efeitos adversos mínimos.

Muitos fármacos apresentam

uma estreita janela terapêutica
por apresentarem uma pequena
diferença entre as concentrações
terapêuticas e tóxicas.
Conceitos:

Índice terapêutico: O índice terapêutico de um fármaco é a razão

entre a dose tóxica e a dose capaz de produzir a resposta clinicamente
desejada.

Índice Terapêutico (IT) = dose tóxica/dose efetiva

Na prática, o índice terapêutico era calculado a partir da razão entre a

dose letal da droga para 50% da população (DL50), pela dose mínima
efetiva em 50% da população (DE50). Atualmente, métodos toxicológicos
mais sofisticados são utilizados.

IT = DL50/DE50

Um IT baixo condiz com drogas que podem atingir níveis tóxicos

com extrema facilidade, tais como a digoxina e a varfarina.
Bibliografia indicada:

BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; KNOLLMANN, Bjorn

C. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman.
12ª. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
DALE, M.M.; RITTER, J.M.; RANG, H.P. Farmacologia. 8. ed. São
Paulo: Elsevier. 2016.
KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 13. ed. São Paulo:
Mc Graw Hill, 2017.
GRAHAME-SMITH, D.G., ARONSON J.K. Tratado de Farmacologia
Clínica e Farmacoterapia. 3. ed. São Paulo: Guanabara Koogan.
2004.
CRUZ, F. S. F DA. Farmacologia Geral: Fundamentos para
Veterinária. Ijuí: Ed. Unijuí, 2019.