► INTRODUÇÃO:

Em geral, os fármacos são moléculas que interagem com componentes moleculares específicos
de um organismo, produzindo alterações bioquímicas e fisiológicas dentro desse organismo. Os
receptores de fármacos são macromoléculas que, através de sua ligação a determinado
fármaco, medeiam essas alterações bioquímicas e fisiológicas. O sítio de ligação é o local de
ligação do fármaco com o receptor.

Farmacocinética: Estuda todo o percurso que o medicamento faz no corpo humano

(absorção, distribuição, metabolização e eliminação). Ou seja, é o que o corpo faz com o
fármaco.

Farmacodinâmica: Estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seus

mecanismos de ação. Ou seja, estuda o que o fármaco faz no organismo.

Agonista é uma substância capaz de se ligar a um receptor celular e ativá-lo para provocar uma
resposta biológica, uma determinada ação na célula, geralmente similar à produzida por uma
substância fisiológica. Enquanto um agonista causa uma ação, um antagonista bloqueia a ação
do agonista.

► RECEPTOR FARMACOLÓGICO:

Componente biológico macromolecular que interage especificamente com um fármaco para

desencadear seu efeito farmacológico.

● Tipos de receptores:

A fonte mais rica e terapeuticamente relevante de receptores farmacológicos são proteínas que
transduzem sinais extracelulares em respostas intracelulares. Esses receptores podem ser divididos
em quatro famílias:

1) Receptor ionotrópico

2) Receptor metabotrópico (Ou receptor acoplado à proteína G)

3) Receptor de proteína quinase

4) Receptor Nuclear
● Receptor ionotrópico:

Estes receptores são proteínas da membrana com estrutura semelhante a outros canais
iônicos, mas que incorporam um sítio de ligação (receptor) de ligante, geralmente no domínio
extracelular.

A porção extracelular dos canais iônicos disparados por ligantes em geral contém o local de
ligação. Esses locais regulam o formato do poro através do qual os íons fluem através da
membrana celular. Em geral, o canal está fechado até que o receptor seja ativado por um
agonista que abre o canal brevemente, por poucos milissegundos. Dependendo do íon conduzido
através desses canais, os receptores mediam diversas funções, incluindo neurotransmissão e
contração cardíaca ou muscular.

Exemplo: Receptor nicotínico da acetilcolina (um típico canal iônico controlado por ligante).

Este receptor é composto por cinco subunidades proteicas transmembrânicas que delimitam um
canal iônico permeável, no caso particular, aos íons sódio e potássio. A acetilcolina se combina
com o sítio de ligação, localizado na subunidade alfa. Como existem duas subunidades alfa no
receptor nicotínico, são necessárias duas moléculas de acetilcolina para ativar o receptor. Em
consequência da ativação, abre-se o canal iônico, permitindo a entrada de sódio e a saída de
potássio através da membrana celular, causando sua despolarização

A imagem ao lado é uma representação do receptor

GABAA, este é um receptor ionotrópico para GABA.

Esse receptor é composto por 5 subunidades e no meio

delas existe um poro e este, normalmente está fechado.
Entretanto, com a ligação de GABA, ocorre a ativação e
assim, a abertura deste poro. Com isso, tem-se a
passagem de íon cloreto (Cl-), resultando em uma
hiperpolarização porque torna o potencial de
membrana mais negativo. Dessa forma, a célula nervosa
vai ser mais difícil de ser excitada.

● Receptor metabotrópico (Ou receptor acoplado à proteína G):

Esse receptor consiste em uma cadeia de aminoácidos que atravessa sete vezes a membrana em
formato de serpentina.

A ligação moléculas agonistas, estruturalmente relacionados, altera a conformação da proteína

receptora, habilitando-a a interagir com a proteína G. As proteínas G estão na camada interna
da membrana e consiste em 3 subunidades: α, β e γ. A associação do ligante ao receptor, ativa a
proteína G levando, por sua vez, a ativação de outra proteína (enzima ou canal iônico).

Obs.: Há vários tipos de proteínas G (por exemplo: Gs, Gi e Gq), mas todas são compostas de três
subunidades de proteínas.

Quando um agonista se liga a um receptor acoplado a proteína G, a subunidade α da proteína

G se liga a uma molécula de GTP, se desliga das subunidades β e γ, e interage com uma molécula
efetora (adenilil ciclase ou fosfolipase C). A molécula efetora produz segundos
mensageiros (AMPc ou IP3 e DAG) que atuarão ativando proteínas quinases (PKA ou PKC). Após
esse processo, a subunidade α catalisa a conversão do GTP em GDP e se liga novamente as
subunidades β e γ. Dependendo da molécula efetora com a qual a subunidade α interage a
proteína G pode ser classificada em: Gs, Gi ou Gq.

A subunidade alfa pode:

▪ Ativar a adenilato ciclase (AC) através da proteína Gs.

▪ Inibir a adenilato ciclase (AC) através da ativação da proteína Gi.

▪ Ativar a fosfolipase C. Esta só sera ativada quando a proteína ativada pelo agonista for a Gq.

A subunidade beta-gama pode:

▪ Interagir com outros efetores celulares, em geral enzima, proteína ou canal iônico, responsáveis
por ações adicionais dentro da célula.

Para fixar: Ativado por Gs e inibido por Gi, é a adenilato ciclase, que produz o segundo mensageiro
AMPc. A Gq ativa a fosfolipase C, gerando dois outros segundos mensageiros: IP3 e o diacilglicerol (DAG).
O DAG e o AMPc ativam diferentes proteinocinases no interior da célula, levando a uma miríade de
efeitos fisiológicos. O IP3 regula a concentração intracelular de cálcio livre, bem como algumas
proteinocinases.

● Receptor de proteína quinase:

Consistem em uma cadeia única composta por uma região transmembrana helicoidal, um
grande domínio extracelular de ligação ao ligante e um domínio intracelular. Medeiam as ações
de fatores de crescimento, citocinas e hormônios, como a insulina, tendo um papel importante no
controle da divisão, crescimento e diferenciação celular, assim como na inflamação, reparação
tecidual, apoptose e respostas inflamatórias.

Muitos dos receptores com domínios citosólicos enzimáticos modificam proteínas pela adição ou
remoção de grupos de fosfato de resíduos de aminoácidos específicos.

Resumindo: Tem-se um receptor na membrana e a partir dele, tem-se uma série de eventos através
da fosforilação. E por fim, ocorre uma modulação da transcrição gênica, que pode aumentar ou
diminuir a síntese de uma proteína.

Exemplo: Receptores do tipo tirosina-quinase → São ativados pela insulina e vários fatores de
crescimento. Nessa ocasião eles formam dímeros, ativam a quinase e se autofosforilam. Os resíduos
fosfotirosina subsequentes produzem sítios aceptores para diversas outras proteínas efetoras.
Tem-se por um fator de crescimento (por exemplo, EGF). Pode-se ver que é uma única proteína e
quando está ativada, vai gerar uma modificação conformacional, facilitando a dimerização do
receptor. E esse receptor dimerizado vai ativar o domínio de tirosina-quinase, ou seja, o que vai
acontecer é uma auto-fosforilação.

Essa parte da proteína fosforilada vai ser capaz de fixar proteínas adaptadoras, como Grb2. E
assim, forma-se um complexo, esse complexo possui capacidade de ativar a Ras, que é uma
pequena GTPase (hidrólise do GTP em GDP) e portanto, tem-se uma cascata de fosforilação. Por
fim, resulta em uma modulação da transcrição gênica.

● Receptor nuclear:

Regulam a transcrição de genes. O termo, receptores nucleares é um tanto incorreto, visto que
alguns se localizam, na verdade, no citoplasma e migram para o compartimento nuclear na
presença do ligante.

Exemplo: Receptores dos hormônios esteroides, do hormônio da tireoide, receptor do ácido

retinóico, receptor da vitamina D.

● Tipo de interação química entre o fármaco e o receptor (relação estrutura-atividade):

Os fármacos interagem com receptores por meio de forças químicas ou ligações. Dentre elas,
tem-se: ligação covalente, ligação de hidrogênio, ligação iônica e forças de Van der Waals. E
geralmente, a interação de um fármaco com um receptor envolve ligações reversíveis.

A ligação fármaco-receptor raramente é produzida por um único tipo de interação; na verdade,

é uma combinação dessas interações de ligação que proporciona ao fármaco e ao seu receptor
a força necessária para formar um complexo fármaco-receptor estável.

● Propriedades gerais dos receptores:

Todos os receptores compartilham algumas propriedades gerais em comum, são elas:

● Sensibilidade: Significa que a afinidade de um fármaco por seu receptor ou seu alvo (enzima) é
muito elevado.
Então, pequenas concentrações do fármaco são suficientes para que haja ligação com o
receptor.

● Especificidade: Baseia-se na relação estrutura versus atividade. Ou seja, há uma exigência

estrutural do fármaco para se ligar a um determinado receptor e poder desencadear a atividade
farmacológica. Uma pequena mudança na estrutura do fármaco pode fazer com que o receptor
não o reconheça mais. Um exemplo disso é a estereoseletividade.

▪ Estereoisomerismo (ou isomeria espacial): Isomerismo devido ao arranjo tridimensional dos átomos
(moléculas idênticas na sua composição e ligação atômica)

- Enantiômeros: Substancias com um ou mais centros quirais que são “imagens de espelho” e
impossíveis de serem sobrepostas.

Então, se dois fármacos são enantiômeros, ou seja, são substâncias com um centro quiral, possuem
a mesma estrutura molecular, os mesmos átomos, porém são impossíveis de serem sobrepostas.
Isso faz com que um dos enantiômeros tenha mais afinidade com o receptor do que o outro.

● Saturação: Quando todos os receptores estão ocupados, pode gerar o fenômeno da

competição.

Sabe-se que o número de receptores é finito, ou seja, experimentalmente é possível ocupar todos
os receptores aumentando a concentração do fármaco, havendo saturação. Isso é muito
importante porque vai permitir que haja competição entre dois fármacos para ocupar os mesmos
receptores.

● Especificidade da resposta celular: Quando temos células com papel fisiológico diferente, mas
com o mesmo tipo de receptor, uma substância vai atuar da mesma forma em ambos os
receptores, mas vai produzir ao final o efeito característico da célula onde se encontra o receptor.

Então, um mesmo fármaco que atua em um receptor especifico presente em dois tipos de células,
irá gerar efeitos diferentes em cada uma das células.

Exemplo: O fármaco isoprenalina atua em receptores do tipo β2-adrenérgico localizados em

células do músculo liso brônquico e em hepatócitos. No primeiro tipo celular vai produzir
relaxamento e no segundo tipo, gliconeogênese.

Dessa forma, ativando o mesmo receptor gera-se respostas diferentes em função da maquinaria
celular (que varia em função da diferenciação celular).

► DESCRIÇÃO QUANTITATIVA DO EFEITO DE UM FÁRMACO:

● Lei de ação de massas: Em 1878, Langley descreveu essa lei e esta pode ser aplicada na
interação fármaco-receptor.

À medida que a concentração de um fármaco aumenta, a intensidade do seu efeito

farmacológico também aumenta.

Maior a concentração dos reagentes = Maior a velocidade da reação

● Teoria da Ocupação: Alfred Clark, nas décadas de 1920 e 1930, propôs o modelo esse modelo.

Ele partiu da hipótese de que a interação entre o fármaco e seu receptor segue a lei da ação das
massas. Segundo esta, o fármaco [F] e os receptores livres [R] devem combinar-se para formar um
complexo ativo [FR*], o qual levaria a uma resposta celular proporcional ao número de receptores
ocupados. A ligação fármaco-receptor seria reversível, e o componente ativo [FR*] estaria em
equilíbrio químico com os componentes inativos [F] e [R]. Assim, poderíamos descrever a interação
reversível fármaco-receptor pela seguinte equação química:

Fármaco + Receptor ⇌ Complexo fármaco-receptor → Efeito biológico

Então, nesta teoria: o efeito do fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores

ocupados.

Segundo essa teoria, se nenhum receptor for ocupado pelo fármaco, não terá efeito nenhum. Por
outro lado, se todos os receptores forem ocupados, tem-se 100% do efeito (efeito máximo). E se
ocuparmos somente metade dos receptores, tem-se 50% do efeito máximo.

Farmacologia clássica: Método de avaliação do efeito.

Binding: Método de avaliação da afinidade (entre o fármaco e o receptor)

► EQUAÇÕES E PARÂMETROS:

● Efeito da concentração do fármaco nas ligações com o receptor:

● [F] é a concentração do fármaco livre

● [FR] é a concentração do fármaco ligado

● [R]tot é a concentração total de receptores, que é igual à soma dos receptores ocupados e dos
receptores não ocupados (livres)

● Kd é a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do receptor. O valor Kd pode ser

usado para determinar a afinidade do fármaco pelo seu receptor. A afinidade descreve a força
da interação (ligação) entre o ligante e seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca é a
interação e menor a afinidade, e vice-versa.

● K+1 = constante da velocidade de associação do complexo fármaco-receptor

● K-1 = constante da velocidade de dissociação do complexo fármaco-receptor

Dessa forma, pode-se concluir que a quantidade do complexo fármaco-receptor é diretamente
proporcional à concentração do fármaco e a concentração total do receptor que se tem no
ensaio. Porém, é inversamente proporcional à soma de Kd + concentração do fármaco livre.

A equação acima define a curva que tem a forma de uma hipérbole retangular. À medida que
a concentração do fármaco livre aumenta, a relação entre a concentração do receptor ligado
e dos receptores totais se aproxima da unidade. A ligação do fármaco com seu receptor inicia
eventos que levam à resposta biológica mensurável. Assim, não é surpresa que as curvas
mostradas na figura abaixo e as que representam a relação entre dose e efeito sejam similares.

● Relações da ligação do fármaco com o efeito farmacológico:

● [E] é o efeito do fármaco na concentração [F], e [Emáx] é o efeito máximo do fármaco.

● CE50 é a concentração de fármaco necessária para alcançar 50% do efeito máximo.

Dessa forma, pode-se concluir que o tamanho do efeito é diretamente proporcional ao efeito
máximo e a concentração livre do fármaco. Porém, é inversamente proporcional à soma de CE50
+ concentração do fármaco livre.

► RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA (CONCENTRAÇÃO-EFEITO):

● Relações dose-resposta graduais:

A curva pode ser descrita como uma hipérbole retangular, que é uma curva familiar em biologia,
pois pode ser aplicada a diversos eventos biológicos, como a atividade enzimática e as respostas
aos fármacos. Duas propriedades importantes dos fármacos, potência e eficácia, podem ser
determinadas nas curvas dose-resposta graduais.

● Potência: É uma medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de

determinada intensidade. A concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo (CE 50)
em geral é usada para determinar a potência.

A potência é uma propriedade medida através do parâmetro CE50.

Na figura abaixo, a CE50 dos fármacos A e B indica que o fármaco A é mais potente do que o B
porque uma menor quantidade de fármaco A é necessária para obter 50% do efeito, quando
comparado com o fármaco B.
Quanto maior for a afinidade de um fármaco por seus receptores, mais potente será o fármaco.

● Eficácia: É o tamanho da resposta que o fármaco causa

quando interage com um receptor. A eficácia depende do
número de complexos fármaco-receptor formados e da
atividade intrínseca do fármaco (sua capacidade de ativar o
receptor e causar a resposta celular). A eficácia máxima de um
fármaco (Emáx) considera que todos os receptores estão
ocupados pelo fármaco, e não se obterá aumento na resposta
com maior concentração do fármaco. Por isso, a resposta
máxima difere entre agonistas totais e parciais, mesmo que 100%
dos receptores sejam ocupados pelos fármacos. De modo similar,
mesmo que um antagonista ocupe 100% dos receptores, não
ocorre ativação, e o Emáx é zero. A eficácia é uma característica
clinicamente mais útil do que a potência, pois um fármaco com
maior eficácia é mais benéfico terapeuticamente do que um
que seja mais potente.

A eficácia é uma propriedade medida através do parâmetro

Emáx (efeito máximo).

Na imagem acima, temos duas formas de quantificar o agonismo. Na primeira figura, tem-se a
potência relativa de dois agonistas (fármaco X e fármaco Y). A EC50 do fármaco X ocorre em uma
concentração de um décimo da EC50 do fármaco Y. Portanto, o fármaco X é mais potente que o
fármaco Y. Na segunda figura, nos sistemas em que os dois fármacos não produzem a resposta
máxima característica do tecido, a resposta máxima observada é uma função não linear de suas
eficácias intrínsecas relativas. O fármaco X é mais eficaz do que o fármaco Y.

Mais um exemplo:

► ATIVIDADE INTRÍNSECA:

Alguns fármacos, mesmo ocupando todos os receptores, não produzem o efeito máximo obtido
com outros compostos, evidenciaram que os pressupostos de Clark não eram suficientes para
compreender a relação dose-efeito. Para explicar este último fenômeno, Everhardus Ariëns
introduziu o conceito de atividade intrínseca.

Como já mencionado, um agonista liga-se a um receptor e produz uma resposta biológica

baseada na concentração do agonista e na fração de receptores ativados. A atividade intrínseca
de um fármaco determina sua capacidade de ativar total ou parcialmente os receptores. Os
fármacos podem ser classificados de acordo com suas atividades intrínsecas e os valores de E máx
resultantes.

● Agonista total ou agonista pleno: α = 1

São capazes de produzir efeito máximo (Emáx). Desencadeia um efeito máximo, ocupando o
número máximo de receptores ativos.

Agonistas totais: Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxima que
mimetiza a resposta do ligante endógeno, ele é um agonista total.
● Agonista parcial: 0 < α <1

Os agonistas parciais têm atividade intrínseca maior do que zero,

mas menor do que um. Os agonistas parciais não conseguem
produzir o mesmo Emáx que o agonista total, mesmo ocupando
todos os receptores. Entretanto, o agonista parcial pode ter uma
afinidade que é maior ou menor que a do agonista total, ou
equivalente a ela.

Obs.: Agonista inverso → Os agonistas inversos têm atividade

intrínseca menor que zero. Os agonistas inversos também
provocam alterações conformacionais eficazes ao se ligarem a
receptores específicos. Têm, portanto, afinidade e atividade
intrínseca, daí o termo agonista. No entanto, o efeito resultante da
interação fármaco-receptor é oposto ao determinado pelos
agonistas dos mesmos receptores. Ou seja, ele é capaz de se ligar
ao mesmo receptor que um agonista, mas induzindo uma resposta
farmacológica oposta. Sendo assim, revertem a atividade de
receptores e exercem efeito farmacológico oposto ao dos
agonistas.

● Antagonista: α = 0

Apesar de apresentarem afinidade ao seu receptor, estes

fármacos não têm a capacidade de desencadear uma resposta
intrínseca a partir do seu sítio de ação. O seu objetivo, na
realidade, é justamente impedir a própria atividade intrínseca.

► EFICÁCIA:

O uso da palavra eficácia foi introduzido por Stephenson em 1956. A eficácia descreve a
capacidade do fármaco em ativar o receptor. Dessa forma, Stephenson, distinguiu duas
propriedades do fármaco: sua capacidade de se ligar ao receptor (afinidade) e de ativar
(eficácia) o mesmo uma vez ligado.

O fármaco precisa ter afinidade para se ligar ao receptor, mas isso não é suficiente, ele precisa
ativar o receptor. E essa capacidade de ativar o receptor é chamada de eficácia.

A eficácia de um antagonista é igual a zero. Os agonistas totais ou plenos (aqueles capazes de

produzir efeito máximo) possuem alta eficácia. E os agonistas parciais (que são capazes de
produzir efeitos submáximos) possuem eficácia intermediária.

Ou seja, contradizendo o que Clark falava, pode-se ter uma substância com eficácia tão grande
que não é necessário ocupar 100% dos receptores para se ter um efeito máximo.

Em função disso, tem-se o conceito abstrato de receptores de reserva.

► RECEPTORES DE RESERVA:

Alguns fármacos são capazes de produzir uma resposta máxima quando menos de 100% de seus
receptores estão ocupados. Os receptores remanescentes podem ser denominados de
receptores de reserva.
E como consequência disso, tem-se uma não-linearidade entre a ocupação dos receptores e
efeito. Ou seja, CE50 < Kd

CE50 = Concentração de fármaco necessária para produzir 50% do efeito máximo.

Kd = Concentração do fármaco necessária para ocupar 50% dos receptores.

A figura abaixo mostra um exemplo de uma curva de ligação fármaco–receptor e de uma curva
de dose–resposta. Neste exemplo, obtém-se um efeito máximo numa dose de agonista mais baixa
do que a necessária para saturação dos receptores, isto é, a EC50 é menor do que a Kd para esse
sistema. Esse tipo de discrepância entre a curva de ligação fármaco–receptor e a curva de dose-
resposta significa a presença de receptores de reserva. Acredita-se que pelo menos dois
mecanismos moleculares sejam responsáveis pelo fenômeno do receptor de reserva.

Comparação entre uma curva de ligação fármaco–receptor e uma curva de dose–resposta na

presença de receptores de reserva.

Na ausência de receptores de reserva, existe frequentemente uma estreita correlação entre a

curva de ligação fármaco-receptor e a curva de dose-resposta. A ligação de uma quantidade
adicional do fármaco ao receptor produz aumento da resposta, e a EC 50 é aproximadamente
igual à Kd. Entretanto, em situações com presença de receptores de reserva, verifica-se metade
da resposta máxima quando menos da metade de todos os receptores está ocupada (o termo
reserva implica que não há necessidade de ocupação de todos os receptores com o fármaco
para produzir uma resposta integral).

Figura A: Curva de ligação fármaco–receptor.

Figura B: Curva de dose–resposta do mesmo fármaco, na presença de receptores de reserva.

Observe que a resposta máxima ocorre numa concentração de agonista mais baixa do que a
ligação máxima, e EC50 < Kd. Essas duas relações confirmam a presença de receptores de reserva.
D é o fármaco, R é o receptor e [DR]/[R0] é a ocupação fracionária do receptor. E é a resposta
(efeito), Emáx é a resposta máxima (eficácia) e E/Emáx é a resposta fracionária. EC50 é a potência, e
Kd é a constante de dissociação em equilíbrio para a ligação fármaco–receptor.

► EFICÁCIA INTRÍNSECA ():

Neste caso, estamos sofisticando a equação introduzida por Clark, ode o efeito era igual a
ocupação dos receptores.

A equação acima caracteriza o binding. Ou seja, corresponde a fração dos receptores ocupados.
Entretanto, agora é necessário corrigir essa equação. Como?

Multiplicando a equação por um parâmetro chamado de eficácia intrínseca.

Se a eficácia intrínseca for zero, tem-se a ocupação. Porém, sem a produção de efeito, o que
caracteriza o antagonismo. A eficácia intrínseca pode ter vários valores, dessa forma, tem-se
diferentes fármacos agonistas fracos, parciais, fortes e depois, agonistas totais.

Entretanto, ainda é necessário corrigir tudo aquilo por um outro parâmetro, que é uma função
dependendo da capacidade amplificadora da célula.

► ACOPLAMENTO RECEPTOR-EFETOR E TRANSDUÇÃO DO SINAL:

Inicialmente, houve a ideia de um modelo estático, denominado de modelo da “chave e

fechadura”. E depois, iremos abordar os modelos dinâmicos e como o próprio nome já diz, vai
envolver modificação conformacional e neste caso, temos o modelo do ajuste induzido e o
modelo dos dois estados.

Modelo estático → Modelo da “chave e fechadura”

Modelos dinâmicos → Modelo do ajuste induzido e modelo dos dois estados

● Modelo “chave e fechadura” (Fischer – 1894):

Na esquerda, tem-se a representação de uma chave e está vai se encaixar em uma fechadura.
Porém, não é qualquer chave que entra em uma fechadura. Isso foi introduzido pelo químico
chamado de Fischer em 1984.

Inicialmente esse modelo foi desenvolvido para enzimas (substratos). Como o substrato é
reconhecido por um sítio catalítico de uma enzima. Nesse modelo, o sítio catalítico da enzima é a
fechadura e o substrato é a chave.

E a farmacologia se “apossou” deste conceito. Na direita da figura, tem-se a representação da

fechadura sendo o sítio da ligação do receptor e o fármaco sendo a chave. Então, a chave tem
que se ajusta especificamente para uma determinada fechadura.

Por que esse modelo “chave e fechadura” tem limitações?

O modelo estático não permitiria explicar como algumas chaves entram na fechadura mas não
abrem a porta, isso seria o caso dos antagonistas. Ou porque abrem parcialmente, é o caso dos
agonistas parciais. E também porque há tantas chaves para uma determinada fechadura (ás
vezes)?

● Modelo do ajuste induzido:

Foi proposto pelo bioquímico Koshland. Segundo esse modelo, quando o agonista se ligar ao
receptor, ele vai induzir uma modificação conformacional.

Fazendo uma analogia, é o que acontece quando você coloca a mão dentro de uma luva e a
luva (receptor) vai se adaptar ao formato da sua mão.

Observando a imagem abaixo, pode-se observar que todos os receptores possuem uma
conformação R inativa. E diferentes agonistas (A1, A2, A3...) podem se ligar ao receptor e induzir a
uma modificação conformacional diferente, gerando complexos diferentes de fármaco receptor.

A1R produziria um efeito X pequeno. A2R produziria um complexo com uma conformação que
levaria a um efeito maior. E assim por diante.

E o B seria o antagonista. Porque ele se liga ao receptor, forma o complexo fármaco-receptor, mas
induz a uma conformação inútil (que não vai gerar efeito). Ou ele ainda pode se ligar ao receptor
se mudar a conformação.

Teoria do encaixe induzido: A teoria do encaixe induzido foi desenvolvida inicialmente por Koshland,
baseada em sistemas enzimáticos. Esta teoria sugere que, através da complexação, o substrato induz
uma mudança conformacional na subunidade da enzima com a qual interage. Esta mudança pode ser
transmitida às subunidades vizinhas, induzindo na enzima a conformação responsável pelo processo
catalítico.

● Modelo de dois estados (reversível):

É o modelo atual e é mais rico porque permitiu incorporar dois conceitos importante: atividade
constitutiva e agonistas inversos.
Os receptores podem adotar, espontaneamente, duas conformações diferentes: A conformação
R (inativa) e a conformação R’ (ativa).

Nessa situação, o agonista total seria a substância que possui atividade, somente, com a
conformação ativa. E portanto, vai levar todos os receptores para formar um complexo AR’ (ativo).

O antagonista é um fármaco que tem afinidade para as duas conformações, R e R’. Dessa forma,
não vai alterar o balanço/proporção de receptores ativos e inativos. E assim, não observa-se
nenhum efeito. É como se tivesse uma balança de dois pratos e você 1kg de cada lado na
balança, ou seja, não vai mudar o status/equilíbrio da balança.

O agonista parcial tem um efeito, mas o efeito máximo é menor que o do agonista pleno. Nesse
modelo, isso é explicado da seguinte forma: O agonista parcial possui uma afinidade maior pela
conformação ativa e uma afinidade menor pela conformação inativa. No final das contas, tem-
se uma maior proporção de receptor com a conformação ativa. É como se na balança de dois
pratos, você coloca 1kg de um lado e 500g do outro. Tem-se uma mudança, mas não tão radical.

O modelo mais simples é chamado de “dois estados”. Segundo ele, o receptor poderia se encontrar em
estado “ativado” ou “inativado” e mesmo assim estariam em equilíbrio. Agonistas plenos se ligariam
preferencialmente à forma ativada, deslocando o equilíbrio nesse sentido. Já antagonistas de
receptores teriam igual afinidade por ambas as configurações, sem alterar, portanto, o equilíbrio entre
elas. Agonistas parciais teriam preferência relativa para a forma “ativada”, enquanto agonistas inversos
se ligariam preferencialmente à forma “inativada”

Esse modelo permitiu incorporar dois conceitos importantes, são eles:

● Atividade constitutiva: É o nome dado a essa capacidade de que mesmo sem nenhum agonista,
algum efeito ocorre devido a uma ativação espontânea do receptor.

O modelo anterior não permitia entender isso.

● Agonista inverso: É chamado assim porque produz um efeito, mas inverso ao esperado.

É uma observação que ocorreu com as benzodiazepínicas. Havia substâncias que ao invés de
proteger contra uma crise de epilepsia, produzia.

A explicação para isso é a seguinte: O agonista inverso tem afinidade somente para a
conformação inativa. Então, se tem um basal com 10% de atividade, iria para zero.

Tem-se uma curva log concentração/efeito. E ela

mostra o agonista pleno (full agonist), agonista
parcial (partial agonist), antagonista (inactive
compound) e o antagonista inverso (inverse agonist).

Pode-se observar que o antagonista possui a mesma

afinidade, isso é mostrado na imagem pela
igualdade das setas para formar DRi (inativo) e DRa
(ativo). Já o agonista inverso, possui apenas
afinidade com a conformação inativa (DRi)
► TIPOS DE ANTAGONISMOS:

● Conceito: Quando o efeito de um fármaco é diminuído ou abolido pela presença de outro

fármaco.

● Classificação: A classificação descrita abaixo se baseia na proposta original de Gaddum de

separar os tipos de antagonismo em função da descrição dos seus efeitos, independentemente
dos mecanismos moleculares, os quais são geralmente desconhecidos a priori o que implica na
necessidade de experimentos mais detalhados caso se deseja discriminar os possíveis mecanismos.

Desta forma, esta proposta separa dois tipos de antagonismo (antagonismo superável e não
superável) baseando-se na descrição do efeito da presença do antagonista na curva
concentração-efeito do agonista. Depois, num segundo nível, há distinção dos mecanismos
moleculares que podem ser responsáveis pelos efeitos observados.

● Nível 1: Tipos de efeito - Alteração de CE50 ou Emáx

I) Antagonismo superável:

Conceito: A inibição exercida pelo antagonista é vencida quando se aumenta suficientemente a

concentração do agonista.

Representação gráfica: Neste caso, observa-se um aumento do CE50 do agonista sem

modificação do seu efeito máximo (CE50:  e Emáx: ↔).

II) Antagonismo não superável:

Conceito: A inibição exercida pelo antagonista não é vencida mesmo quando se aumenta
suficientemente a concentração do agonista.

Representação gráfica: Neste caso, observa-se uma diminuição do efeito máximo do agonista,
sem alteração, ou com aumento, do seu CE50 (CE50: ↔ (ou ) e Emáx:: )
No antagonismo superável é possível ao agonista em grandes quantidades reverter os efeitos do
antagonista enquanto no não superável inibem os efeitos dos agonistas independentemente da
quantidade enquanto se mantiverem bloqueando os receptores

● Nível 2: Mecanismos moleculares

Antes de entrar nos possíveis mecanismos de ação, vamos definir “Antagonismo competitivo” e
“Antagonismo não competitivo”, segundo a IUPHAR.

▪ Antagonismo competitivo: Este termo é usado para descrever a

situação na qual agonista e antagonista se ligam ao mesmo sítio de
reconhecimento, ou em sítios de reconhecimento que apresentam
sobreposição, na macromolécula receptora. Neste caso a ligação do
antagonista e do agonista é mutualmente exclusiva.

▪ Antagonismo não competitivo: Este termo é usado para descrever a

situação na qual antagonista e agonista podem se ligar
simultaneamente no receptor. Ademais a IUPHAR recomenda que
este termo seja restrito a ação de antagonistas que atuam no mesmo
receptor do agonista (para diferenciar do antagonismo indireto).
Baseado nesta definição, podemos concluir que este termo, mais antigo, seria equivalente ao
antagonismo alostérico cuja nomenclatura foi revista mais recentemente em detalhes pela
IUPHAR.

Quando o agonista compete com o ligante pela sua ligação ao sítio agonista, é denominado
antagonista competitivo.

→ Possíveis mecanismos moleculares geradores de antagonismo superável:

▪ Antagonismo competitivo reversível:

Neste caso, o antagonista compete com o agonista para o mesmo sítio de ligação, ou se liga em
um sítio adjacente que tem sobreposição com o sítio ortostérico, e sua ligação é reversível.

Como exemplo, podemos citar o bloqueio do efeito do carbacol em traqueia de rato, exercido
pela pirenzepina.

Na presença de um antagonista competitivo, a ocupação do agonista (proporção de receptores aos

quais o agonista está ligado) em dada concentração desse agonista é reduzida, pois o receptor só é
capaz de receber uma molécula de cada vez. No entanto, como os dois competem entre si, o aumento
da concentração do agonista é capaz de restabelecer sua ocupação (e, portanto, a resposta do
tecido). Nesse caso, diz-se que o antagonismo é reversível (superável).

▪ Antagonismo alostérico: modulador alostérico negativo afetando somente a afinidade do

agonista

Neste caso, o antagonista se liga a um sítio alostérico do receptor, tendo efeito (diminuição),
somente, sobre a afinidade do agonista.

Como exemplo, podemos citar o bloqueio exercido pela galamina sobre efeito de inibição da
contratilidade de aurícula de cobaia mediado pela acetilcolina no receptor muscarínico M2.

→ Possíveis mecanismos moleculares geradores de antagonismo não superável:

▪ Antagonismo competitivo irreversível:

Neste caso, o antagonista compete com o agonista para o mesmo sítio de ligação, ou se liga em
um sítio adjacente que tem sobreposição com o sítio ortostérico, mas sua ligação é irreversível.

Como exemplo, podemos citar o bloqueio do efeito do agonista UK 14,304 ao nível do receptor
α2A-adrenérgico, em células CHO transfectadas.

Caso houver receptores de reserva, observa-se aumento de CE50 sem alteração de Emáx do
agonista em baixas concentrações de antagonista, havendo diminuição de Emáx somente quando
se usa altas concentrações do antagonista (quando não há mais receptores de reserva).

Antagonismo competitivo irreversível (ou de não equilíbrio) ocorre quando o antagonista se liga ao
receptor na mesma posição do agonista, mas se dissocia dos receptores muito lentamente, ou não se
dissocia, o que resulta no fato de não ocorrer alteração na ocupação do antagonista quando o
agonista é adicionado.
▪ Antagonismo alostérico: modulador alostérico negativo afetando somente a eficácia do agonista

Neste caso, o antagonista se liga a um sítio alostérico do receptor tendo efeito,

predominantemente, sobre a eficácia do agonista (diminuição).

Como exemplo, podemos citar o efeito do CPCCOEt sobre a hidrólise de fosfoinositídeo mediada
por glutamato (via receptor mGlu1) em células CHO.

É frequente observar o uso do termo “antagonismo não competitivo” no caso de bloqueadores

de canal, como no caso da cetamina, um clássico bloqueador de canal que diminui o efeito
máximo que o glutamato exerce quando este interage no sítio ortostérico do receptor NMDA.

▪ Antagonismo indireto

Este é um caso particular de antagonismo funcional, quando o antagonista bloqueia a cadeia de

eventos entre ocupação dos receptores e produção do efeito.

Como exemplo, podemos citar o bloqueio do efeito contraturante da noradrenalina em artéria

mesentérica superior de rato (via receptor α1-adrenérgico), exercido pela flunarizina, um
bloqueador de canal de cálcio.

A IUPHAR define o antagonismo como “funcional” quando ele ocorre em sítio celular diferente do
receptor ativado pelo agonista. Dentro desta categoria, temos o antagonismo indireto descrito
acima e o antagonismo fisiológico, que ocorre quando a ação de um agonista exerce um efeito
oposto ao do agonista original como, por exemplo, no caso do efeito vasoconstritor da adrenalina,
agonista do receptor α1-adrenérgico, que se opõe ao efeito vasodilatador da histamina, agonista
do receptor H1.

A figura ao lado mostra o antagonismo

competitivo da isoprenalina pelo propranolol,
medido em átrio isolados de cobaias.

Em azul, tem-se a curva log concentração/efeito

da isoprenalina. E essa curva é repetida, porém,
na presença de três concentrações diferentes do
antagonista, que nesse caso é um antagonista
competitivo reversível.

Se eu aumentar a concentração do antagonista,

é possível ver que a curva de isoprenalina é
deslocada cada vez mais para a direita. Isso
indica que para alcançar os mesmos efeitos,
precisou-se de concentrações maiores. Porém, o
efeito máximo é sempre alcançado.
 Antagonista competitivo irreversível

A curva em azul representa o agonista sozinho. E as curvas

em vermelho representa a concentração do agonista na
presença de concentrações crescentes de antagonista.
Nesse caso, esse antagonista compete para ocupar o
mesmo sítio, mas uma vez se ligando, ele não sai do
receptor. Porque sua ligação covalente é irreversível.

Ao lado temos as curvas log concentração/efeito da

noraepinefrina. A noraepinefrina é um vasoconstritor de
artérias mesentéricas de ratos e isso é um efeito que se
deve a ativação do receptor α1.

A primeira curva (com bolinhas) é a curva controle, ou

seja, temos somente noraepinefrina. E as outras curvas
são curvas de noraepinefrina na presença de
concentrações crescentes de flunarizina (bloqueador de
canal de cálcio).

Temos um exemplo claro de antagonismo não superável,

pois tem-se a diminuição do efeito máximo da
noraepinefrina. E aparentemente não há alteração de
CE50.

Porém, como a flunarizina bloqueia canais de cálcio,

tem-se um caso típico de antagonismo indireto.

► RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA QUANTAL:

Antes, vimos a curva dose-resposta gradual, ou seja, aumentando a dose/concentração. E nessa

curva, avalia-se: potência (CE50) e eficácia (Emáx). Porém, em certos momentos é necessário usar
uma curva dose/resposta quantal.

Então, outra relação dose-resposta importante é entre a dose de fármaco e a proporção da

população que responde a ela. Essas respostas são conhecidas como respostas quantais, pois,
para cada indivíduo, o efeito acontece ou não.

● DL50: Medida de toxicidade

DL50 é a dose necessária de uma dada substância para

matar 50% de uma população em teste. Está uma medida
importante na avaliação da segurança de um fármaco.

Na abcissa tem-se o log da concentração e na ordenada

a probabilidade da resposta (o número de camundongos
que apresentaram o efeito letal, ou seja, morreram).
● Índice terapêutico (IT):

O índice terapêutico (IT) é medido como sendo a razão entre DL50 e DE50:
𝐃𝐋𝟓𝟎
𝐈𝐓 =
𝐃𝐄𝟓𝟎

DL50 = Dose necessária de uma dada substância para matar 50% de uma população em teste.

DE50 = Dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente desejado em metade da população.

A figura ao lado mostra as curvas quânticas de

dose-efeito. Várias doses de um fármaco foram
injetadas nos animais e as respostas foram
avaliadas e demonstradas graficamente. O
cálculo do índice terapêutico (razão entre LD50 e
ED50), é um indicador da seletividade desse
fármaco para produzir os efeitos desejados em
comparação com os efeitos tóxicos.

Os dados relativos à correlação entre os níveis dos

fármacos e sua eficácia e toxicidade devem ser
interpretados no contexto da variabilidade
farmacodinâmica populacional (p. ex., genética,
idade, comorbidades e outros fármacos
administrados). A variabilidade da resposta
farmacodinâmica da população pode ser
analisada construindo-se uma curva quântica de
concentração/efeito.

Recapitulando: A dose do fármaco necessária para produzir determinado efeito em 50% da

população é a dose eficaz mediana (DE50). Nos estudos pré-clínicos dos fármacos, a dose letal
mediana (LD50) é determinada nos animais de laboratório. A razão DL50/DE50 é um indicador do
índice terapêutico, que descreve a seletividade com que o fármaco produz efeitos desejáveis
versus indesejáveis.

● Limitações do índice terapêutico:

▪ Avalia exclusividade a letalidade

▪ Teste de toxicidade animal e não humano

▪ Não avalia o risco de reações tóxicas idiossincráticas

● Margem de segurança (MS):

𝐃𝐋𝟏
𝐌𝐒 =
𝐃𝐄𝟗𝟗

DL1 = É a dose letal para 1% da população estudada

DE99 = É a dose efetiva para 99% da mesma população (dose que provoca o efeito mínimo em
99% dos animais)
● Faixa ou janela terapêutica:

Janela terapêutica refere-se à faixa de

concentrações no estado de equilíbrio do fármaco
que produzem eficácia terapêutica com efeitos
tóxicos mínimos. É uma medida em seres humanos.
Avalia mais adequadamente a segurança no uso
clínico.

A faixa/janela terapêutica é razão entre a

concentração tóxica mínima e a concentração
eficaz mínima:
𝐂𝐓𝐦𝐢𝐧
𝐅𝐚𝐢𝐱𝐚 𝐭𝐞𝐫𝐚𝐩ê𝐮𝐭𝐢𝐜𝐚 =
𝐂𝐄𝐦𝐢𝐧

Se o índice terapêutico é baixo = Tem-se uma estreita faixa/janela terapêutica

Se o índice terapêutico é alto = Mais separadas estão as curvas = Menos risco

Quando devemos considerar que um índice terapêutico é baixo?

1) Existe uma diferença menor que duas vezes entre os valores de dose letal mediana (DL50) e dose
efetiva mediana (DE50), ou existe uma diferença menor que 2 vezes entre as concentrações tóxicas
mínimas e as concentrações efetivas mínimas no sangue e

2) O uso seguro e efetivo desses medicamentos requer monitorização do paciente.

► MODULADORES ALOSTÉRICOS:

Moduladores alostéricos se ligam a locais no receptor diferentes do local de ligação do agonista

e conseguem modificar a atividade do agonista.

Em lilás, temos o receptor. Do lado esquerdo, tem-se o

agonista que se liga no sitio ortoestérico e do lado direito,
um modulador alostéricos que se liga em um sítio diferente
do ortoestérico.

Esse modulador pode ser positivo: Aumentando uma

característica do agonista.

Esse modulador pode ser negativo: Como já foi visto, no

caso de antagonista. Então, diminui a afinidade e/ou
eficácia do agonista.