Patologias Associadas as Vias de Transduo de Sinal

O que transduo de sinal?

Transduo de sinal e o nome dado ao processo de ativao de eventos intracelulares. A funo celular normal exige coodernao de muitas cascatas sinalizadoras de ativao e de regulao.

Protena G

Protena G

As protenas G intermediam a transmisso do sinal entre os receptores acoplados as protenas G (GPCR) e efetores mltiplos,tais como enzimas e canais inicos. As protenas G so constitudas pelas subunidades alfa,beta e gama. A subunidade alfa se liga aos nucleotdeos de guanina enquanto as subunidades beta e gama formam um dmero, atravs de uma ligao no covalente mais suficientemente forte para funcionar como unidade

As protenas G so intermediarias essenciais para o mecanismo de transduo de sinal, ligando-se a diversos GPCRs, localizados na superfcie celular.

Os GPCRs podem ser ativados por ligantes como hormnios, neurotransmissores, fatores de crescimento, odorantes e ftons de luz.

Uma vez ativada,a protena G intermedia o processo de sinalizao que e iniciado com a ativao do respectivo GPCR e termina com a resposta mediada pela ao de molculas efetoras que incluem canais inicos e enzimas que geram segundos mensageiros, como a adelato ciclase (adenil ciclase), enzima que gera o segundo mensageiro AMP cclico.

As diferenas mais marcantes entre os vrios GPCRs residem nos locais de ligao, na forma de ligao e gerao do sinal. As protenas G agem como interruptores. Neste sentido, quando a conformao GDP+subunidades , e esta presente, a subunidade esta associada com o dmero , o mecanismo de transduo de sinal esta desligado e a interao com o efetor no se concretiza.

Uma vez que o agonista se liga ao GPCR, este receptor vai agir cataliticamente no sentido de liberar o GDP que estava fortemente ligado a subunidade , permitindo a ligao do GTP a esta subunidade. Esta ligao faz com que a subunidade assuma uma conformao ligada, o que permite que esta se dissocie do complexo e que possa modular a atividade do efetor.

Mesmo as subunidades tambm podem modular a atividade de determinados efetores.

Uma atividade intrnseca da GTPase da subunidade funciona como um regulador de tempo de reao, fazendo com que GDP seja novamente formado e que a subunidade reassuma sua conformao desligada.

Mutaes nos GPCRs foram observadas e relacionadas a um amplo espectro de doenas hereditrias e somticas que variam desde de diferentes tipos de cncer ate problemas como infertilidade.

Receptores mutados podem ser incapazes de gerar um sinal normal ou podem,gerar um sinal independente da ligao de uma agonista. Alem disso, o problema pode estar na expresso inadequada do receptor na superfcie celular ou simplesmente pode envolver o impedimento da sua ligao ao agonista. A caracterstica principal do hormnios e interagir com receptores seletivos na superfcie ou no interior das clulas, modificando o funcionamento ou o comportamento das celulasalvo.

Doenas Endcrinas Decorrentes de Mutaes de GPCR

Teoricamente, mutaes em qualquer um dos componentes envolvidos no mecanismo de transduo de sinal acoplado a protena G podem provocar uma doena.

A grande maioria das doencas est relacionada a presenca de mutaes no GPRC e na subunidade da proteina G. Genericamente, existem trs determinantes principais sobre as mutacoes em proteinas G e em GPCR:

1 O grau de expresso do gene mutado

2 O tipo de mutao em questo

3 Tipo ou natureza da mutao

Doenas endcrinas causadas por mutaes inativadoras

Diversas doenas podem ser provocadas por mutaes que podem prejudicar a funo do GPCR mediante alteracao em diferentes passos do ciclo de ativacao Mutaes inativadoras do gene do receptor so as que impedem o funcionamento adequado e portanto interferem com a sua atividade normal.

Doenas endcrinas causadas por mutaes inativadoras de receptores acopladas a protena G

Diabetes Insipidus Nefrognico

Principais Sintomas
Incio na infncia Sede excessiva Excreo de grandes quantidades de urina muito diluda. A diluio no diminui quando a ingesto de lquidos reduzida. Incapacidade renal de concentrar a urina

Consequncias
Desidratacao severa Diminuio da pressao arterial Oxigenao deficiente do crebro, rins e outros orgos Consequentemente pode levar ao retardo mental, e insuficiencia renal.

Doenas endcrinas causadas por mutaes ativadoras

A ativao independente da ligao ao respectivo causador. Ou seja, passa a ter ganho de funo ou hiperexpresso.

Doenas endcrinas causadas por mutaes ativadoras de receptores acoplados Protena G

Puberdade Precoce Familiar Masculina (PPP)

Principais Sintomas
Acontece antes dos 09 anos Maturacao do eixo hipotalamo-hipofise-gnada Aparecimento dos caracteres sexuais secundrios Aceleracao do crescimento linear, Intenso aumento da massa muscular Aquisio de fertilidade

Consequncias
Est associada a tumores adrenais Tumores testiculares O tumor testicular mais frequente que determina PPP o tumor de celulas de Leydig,considerado benigno, em geral palpavel, como um nodulo testicular isolado.

Diagnsticos e tratamentos
O diagnstico das doenas endcrinas depende das medidas das concentracoes dos hormonios relevantes para determinada situacao. O tratamento se baseia na reposicao dos hormnios deficientes ou na correco clnica ou cirrgica de um estado de hipersecreo hormonal. Estudos que correlacionem a anormalidade dos complexos transdutores com processos patologicos podem ser a base para descobertas farmacologicas empregadas na terapeutica de muitas doencas.