07/03/2016

UNIVERSIDADE FEDERAL DO VALE DO SÃO FRANCISCO

Colegiado de Ciências Farmacêuticas

Transdução de Sinais
Biológicos
Prof. Tiago FS Araújo

Petrolina (PE) – Brasil

2016

Transdução de Sinais
Os Sinais Biológicos Coordenam as Atividades Metabólicas
Celulares:

Substância
Ligante
Evento
Intracelular
Comportamento
Celular
Manutenção da Homeostase Orgânica;
Cooperação entre as Células dos Tecidos;
COMUNICAÇÃO: Trocas de Sinais Bioquímicos.

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Transdução de Sinais
Os Sinais Biológicos Promovem Diferentes Respostas Celulares:

Sobrevivência

Crescimento/Divisão

Diferenciação

Degeneração

Transdução de Sinais
Diferentes Sinais Biológicos Iniciam a Sinalização Celular:

Fatores de Crescimento Neurotransmissores

Citocinas
Temperatura

Luz
Hormônios

Matriz Morfógenos
Extracelular

Moléculas Sinalizadoras da Membrana de Outras Células

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Transdução de Sinais
Mecanismos Moleculares Associados à Transdução de Sinais:
Especificidade mediada por forças ligações não covalentes;
Alta sensibilidade;
Amplificação do sinal pelas cascatas enzimáticas;
Dessensibilização.

Transdução de Sinais
A Transdução de Sinais Envolve Diferentes Comunicações:

Autócrina;
Parácrina;
Endócrina;
Neurócrina.

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Transdução de Sinais
O Sinal Biológico depende da Interação Ligante-Receptor :
Sistema de Chave-Fechadura;
Receptor: estrutura com porções extracelular, transmembrana e intracelular;
Especificidade do Ligante.

Seleção da
Conformação
do Ligante

Ligante Receptor

Modificação
do Ambiente
Molecular

Sinais Biológicos
O Sinal Biológico depende da Interação Ligante-Receptor :

Receptores de Superfície Celular:

• Receptores Tirosina Kinase (RTK);
• Receptores Serina Treonina Kinase (RSTK);
• Receptores Acoplados à Proteína G (RAPC).

Receptores Intracelulares:
• Receptores Nucleares.

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Sinais Biológicos
Os Receptores Associados a Kinases são do Tipo Monoméricos:

Interação com Ligantes: Dímeros

Resíduos de Tirosina
ou Serina Treonina Fosforilação
Cruzada

Ativação de Proteínas Citoplasmáticas

Sinais Biológicos
Os Receptores Acoplados à Proteína G Ativam Subunidades que
Deflagram um Resposta na Membrana Celular:

Proteína Gs: Estimulatória da

Adenilato Ciclase;
Proteína Gq: Ativação da
Fosfolipase C;
Proteína Gi: Inibitória da
Adenilato Ciclase;
Proteína Gt: Transducina que
liga o fotorreceptor da rodopsina;
Proteína Go: Regulatória de
Canais de Cálcio;
Proteína Gk: Regulatória de
Canais de Potássio.

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Sinais Biológicos
Os Receptores Acoplados à Proteína G podem Desencadear a
Produção de AMP Cíclico:
Troca de GDP por GTP após
estimulação da proteína G pelo
receptor.

Dossociação da subunidade
alfa ativada para estimular a
adenilato ciclase.

Hidrólise do GTP pela atividade

da GTPase e reassociação com
as subunidades beta e gama.

Sinais Biológicos
A Adenilato Ciclase Catalisa a Produção de APMc a partir de
ATP:

Adenosina 3’-5’
Adenosina 5’-Trifosfato
Monofosfato Ciclico

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Sinais Biológicos
O AMPc é Rapidamente Degradado pela Nucleotídeo Cíclico
Fosfodiesterase:

H2O

Nucleotídeo Cíclico
Fosfodiesterase

Adenosina 3’-5’ Adenosina 5’

Monofosfato Ciclico Monofosfato Ciclico

Sinais Biológicos
A Ativação da Proteína Quinase A se dá através da Mensagem
Intracelular Transmitida pelo AMPc:
Regulação alostérica;
Complexo R2C2 Inativo: 2 subunidades
regulatórias (R) e 2 subunidades catalíticas
(C);
1. Ligação do AMPc ao sítio alostérico;

2. Dissociação da subunidade catalítica;

3. Exposição do sítio ativo;

4. Fosforilação da hidroxila dos resíduos Ser,

Thr ou Tyr em várias enzimas (fosforilazes).

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Sinais Biológicos
O AMPc age como um Segundo Mensageiro para Diversas
Moléculas Reguladoras:
Hormônio Glucagon:

• Ativação de enzimas no adipócito para

promover hidrólise de triglicerídios.

Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH):

• Ativação de enzimas no córtex adrenal

para promover a síntese de cortisona.

Sinais Biológicos
As Reações Catalisadas pela Proteína Quinase envolvem
Transferência de Fosfato para a Hidroxila de Aminoácidos:

Fosfoserina Fosfotreonina

Fosfotirosina

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Sinais Biológicos
A Guanosina Monofosfato Cíclica
(GMPc) também age como Segundo
Mensageiro Intracelular:

1. Mamíferos: Produção de Fator Atrial

Natriurético (ANF);

2. ANF ativa a Guanilato Ciclase nos

ductos coletores renais e ↑ a
Excreção de Na+ e Água;

3. ↓ Reduz Volume Plasmático: ↓ ANF.

Sinais Biológicos
A Guanosina Monofosfato Cíclica (GMPc) também Age no
Intestino, Vasos Sanguíneos e Coração:
Vasos Sanguíneos: A ativação da Guanilato Ciclase produz eventos
vasodilatadores que regulam a pressão sanguínea;

Intestino: Guanilato Ciclase ativada por endotoxina de E. coli reduz

absorção de água pelo intestino e promove diarréia;

Vasos Sanguíneos: O óxido nítrico

ativa a Guanilato Ciclase, ↓ Ca2+ e
Relaxamento Cardíaco.

Nitrovasodilatadores
(Angina Cardíaca).

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Sinais Biológicos
A Guanosina Monofosfato Cíclica (GMPc) Ativa a Proteína
Quinase G:
Proteína Quinase dependente de cGMP;

Regulação Alostérica;

Dissociação das subunidades catalíticas;

Fosforilação de proteínas que contenham resíduos de Ser e Thr.

Sinais Biológicos
O Receptor de Insulina é uma
Proteína Quinase Tirosina
Específica:
O receptor para a Insulina é
ele próprio uma proteína
quinase.
• 2 Subunidades α Periféricas:
Domínio de ligação à insulina;
• 2 Subunidades β
Transmembranas: Domínio
tirosina quinase;
• Autofosforilação em resíduos
Tyr das subunidades β;
• Fosforilação de Proteínas
Alvo através de resíduos Tyr.

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Sinais Biológicos
O Fosfatidilinositol gera 2
Mensageiros (Diacilglicerol e
Fosfatidilinositol-4,5-bifosfato):
1. Ligação do Hormônio ao seu Receptor;
2. O receptor ocupado induz a troca GDP-
GTP na Proteína Gq;
3. Deslocamento de Gq e Ativação da
Fosfolipase C;
4. Fosfaitidilinositol-4,5-bifosfato:
Diacilglicerol + Inositol-1,4,5-
Trifosfato;
5. IP3 se liga ao Retículo Endoplasmático
e abre canais de Ca2+;
6. Diacilglicerol + Ca2+ ativam a Proteína
Quinase C;
7. Fosforilação de Proteínas Alvo.

Sinais Biológicos
Canais Iônicos são Abertos por Ligantes
e pelo Potencial de Membranas:
1. Um estímulo neuronal induz um Potencial de
Ação;
2. Abertura de um Canal de Na+ Voltagem-
Dependente e Despolarização Local da
Membrana;
3. Na Extremidade do Axônio: Despolarização abre
Canais de Ca2+;
4. Entrada de Ca2+ no Neurônio Pré-sináptico;
5. Exocitose de Acetilcolina para a Fenda
Sináptica;
6. Acetilcolina se liga ao seu receptor no Neurônio
Pós-Sináptico;
7. Abertura de Canais Iônicos;
8. Na+ e K+ Extracelulares despolarizam a
membrana e deflagram a resposta subsequente.

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Sinais Biológicos
Os Receptores Intracelulares Transmitem atuam no Núcleo para
Alterar a Expressão Gênica:
1. O Hormônio (H) transportado por proteínas
plasmáticas penetra na célula e se conecta com a
Proteína Receptora Específica (Rec);

2. Alteração conformacional do Rec →

Acoplamento → Conexão com Elementos de
Resposta a um Hormônio (HRE) no DNA;

3. Transcrição Gênica pela RNA Polimerase →

mRNA;

4. Síntese de produto orgânico.

Ex.: Esteróides, T3, T4, Retinóides, Vitamina D.

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