Sinalização Celular

Prof. Bruno Mietto

bruno.mietto@ufjf.edu.br
 Princípios Gerais da Comunicação Celular

ESPECIFICIDADE

CASCATA DE
SINALIZAÇÃO
Plataformas de sinalização celular
Receptor de insulina – complexos de sinalização
 Comutadores moleculares

Aminoácidos:
Serina / Treonina / Tirosina
Ajuste da sensibilidade ao sinal extracelular
A comunicação celular ocorre
por meio de centenas de
diferentes tipos de
moléculas-sinal:

• Proteínas

• Peptídeos pequenos

• Aminoácidos

• Nucleotídeos

• Esteróides

• Gases

• …
 Tipos de sinalização

1. Dependente de contato

2. Parácrina / autócrina

3. Sináptica

4. Endócrina

5. Junções comunicantes
TIPOS DE SINALIZAÇÃO CELULAR
 Sinais Extracelulares Podem Atuar Lentamente ou Rapidamente
para Alterar o Comportamento de Uma Célula-alvo.

- Citoesqueleto - Memória
- Canal iônico - Divisão celular
- Citocinas - Crescimento
A célula depende de diversos sinais extracelulares
 Diferentes Respostas Induzidas Por Uma Mesma Molécula
Sinalizadora Sobre Diferentes Células

• A molécula-sinal tem pouco conteúdo de informação

• Ele induz a célula a responder de acordo com um modo predeterminado
• Proteínas sinalizadoras, efetoras e genes ativados
Três Classes de Receptores de Superfície Celular
 Receptores acoplados a canais iônicos - Receptores Ionotrópicos

• Induzem uma resposta rápida

• Alteram seu estado entre aberto e fechado

• A velocidade e a direção do transporte depende

do gradiente de concentração do íon
 Receptores Acoplados à Proteína G

• Apresentam um domínio extracelular para

ligação da molécula-sinal e um domínio
intracelular que ativa a proteina G

• Mais de 800 tipos em seres humanos

•(ex: visão, olfato e paladar)

Proteína G
Proteína trimérica de ligação ao GTP
associada covalentemente ao folheto
interno da membrana plasmática
Ativação de uma proteína G por um receptor acoplado à proteína G

Segundos mensageiros:

Ø AMP cíclico

Ø Ca+2

Toxina da cólera
induz ativação prolongada da
Ga e cAMP nas células
epitelias, provocando saída
de Cl- e H2O para o lúmen
intestinal.
 Adenililciclase e AMP cíclico

Ø O cAMP é formado a partir da ação

da enzima adenililciclase
(proteína integral transmembranar)
que degrada o ATP em cAMP.
Uma vez formado, o cAMP se liga a uma enzima – a proteína-quinase A dependente
de cAMP ou, PKA – promovendo sua ativação.
A PKA medeia a maioria dos efeitos do AMP cíclico.
 Um ligante se liga ao receptor

O receptor ativa a proteína G, e a

a subunidade alfa da proteína G ativa a
adenilil-ciclase

A adenilil-ciclase produz cAMP

o cAMP ativa a PKA

As subunidades catalíticas da PKA entram no

núcleo e fosforilam a proteína CREB
(= proteína de ligação ao CRE)

A CREB ativada se liga à sequência de DNA

conhecida como elemento de resposta ao AMP
cíclico, ou CRE

O CRE determina a transcrição de vários genes.

 Via de sinalização do fosfatidilinositol

Fosfatidil-inositol (PI)

Fosfatidil-inositol-
monofosfato (PIP)

Fosfatidil-inositol-
bifosfato (PIP2)
O PIP2 é o substrato da
enzima fosfolipase C

• uma vez hidrolisado, o

PIP2 dá origem a 2
derivados:

• o diacilglicerol, que
ativa a PKC (por ser
dependente de cálcio)

• Inositol-trifosfato (IP3),
que promove a
liberação de cálcio a
partir do REL
 Via de Sinalização do PIP2 e Ca2+

Um ligante se liga ao
receptor, que ativa a
proteína G que ativa
a fosfolipase C

A fosfolipase C
hidrolisa o PIP2 em
diacilglicerol e o IP3

O IP3 se difunde no
citossol e se liga a Os canais se abrem e o Ca2+ é disponibilizado no citossol
receptores na
membrana do REL
O Ca2+ se liga à PKC, que também é ativada pelo diacilglicerol e
que fosforila outros substratos
 Cálcio é um potente mediador intracelular de vários mecanismos celulares.
Sua concentração no citosol deve ser mantida sempre baixa!
Altas concentrações de cálcio ativam a morte celular

• Membrana plasmática: trocador Na+-

Ca2+ e Ca2+-ATPase;
• RE agranular: Ca2+-ATPase
• Citossol: moléculas de ligação ao
Ca2+
• Mitocôndrias: simporte H+-Ca2+
 Calmodulina Š principal proteína receptora intracelular de Ca2+

CaM-quinases (proteína-quinases dependentes do complexo Ca2+-

calmodulina) fosforilam várias proteínas reguladoras de genes
 Receptores acoplados a enzimas
Principal exemplo: receptores do tipo tirosina-quinase
 Na maioria dos receptores tirosina-
quinase, a molécula sinalizadora
provoca a dimerização do
receptor, aproximando os domínios
tirosina-quinase dos receptores, de
modo que eles possam se fosforilar
mutuamente

Uma vez fosforilados, os domínios

tirosina-quinase servem para a
ancoragem de diferentes
proteínas de sinalização, as quais
formam diferentes complexos de
sinalização
• Via Jak-Stat (eventos imunológicos)
• Via Ras-MAP-Cinase (eventos de crescimento, divisão e proliferação celular)
• Via Rho (regulam o citoesqueleto, migração)
 Sinalização JAK-STAT

Receptores para
citocinas ativam a via
JAK-STAT (Janus-
quinases), as quais
fosforilam e ativam
proteínas denominadas
STATs (transdutores de
sinais e ativadores da
transcrição).

Quando ativadas, as
STATs se deslocam para o
núcleo, onde promovem a
transcrição de diferentes
genes.
Sinalização Ras-MAP cinases
MAP (proteína-cinase ativada por mitôgeno)
Sinalização Rho
Sobreposição da cascata de sinalização intracelular