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Primeiro, vamos recordar alguns princpios bsicos de neurofisiologia e sistema nervoso autnomo, para facilitar o entendimento da transmisso adrenrgica.

Pelo o que vimos na fisiologia, os componentes bsicos de uma sinapse qumica so: 1 - membrana do neurnio pr-sinptico, que contem canais de clcio voltagem-dependentes, vesculas com o neurotransmissor e protenas de recaptao do neurotransmissor. 2- Fenda sinptica, neurotransmissor. que pode conter enzimas que degradam o

3 membrana do neurnio ou outra clula ps-sinptica, que pode possuir receptores ionotrpicos e/ou metabotrpicos (receptores acoplados protena G). Os eventos que ocorrem numa sinapse qumica so os seguintes: 1 Chegada do impulso nervoso (potencial de ao) ao neurnio pr-sinptico. 2- Ativao dos canais de clcio voltagem-dependentes e influxo de clcio. 3- Fuso das vesculas contendo neurotransmissor com a membrana e exocitose de neurotransmissores. 4- Difuso do neurotransmissor atravs da fenda sinptica e interao deste com o seu respectivo receptor. 5- Recapatao e/ou degradao enzimtica do neurotransmissor.

Sobre o sistema nervoso autnomo, ele dividido anatomicamente em simptico e parasimptico. A diviso simptica formada por neurnios pr-ganglinares colinrgicos (liberam acetilcolina) e neurnios psganglionares, em sua maioria, adrenrgicos. Os rgos inervados pelos neurnios ps-ganglionares adrenrgicos podem possuir receptores alfa ou beta. Agora vamos para a sntese da norepinefrina, que ocorre nos neurnios psganglionares adrenrgicos. Primeiramente, o aminocido L-tirosina transportado para dentro do neurnio adrenrgico por uma protena transportadora. O L-tirosina, agora no citoplasma do neurnio adrenrgico, convertido a L-DOPA por ao da enzima tirosina hidroxilase. Em seguida, a L-DOPA convertida a dopamina por uma descarboxilase, isto ainda no citosol. A dopamina ento transportada para dentro de uma vescula por um transportador vesicular de monoaminas(VMAT) (a dopamina uma amina). Dentro da vescula, a

dopamina convertida a norepinefrina pela enzima dopamina-betahidroxilase. A norepinefrina passa a ser ento armazenada em vesculas at ser liberada por um estmulo. No caso, o estmulo a liberao de acetilcolina pelo neurnio pr-ganglionar, que ir interagir com receptores nicotnicos presentes na membrana do neurnio ps-ganglionar adrenrgico. A ativao destes receptores nicotnicos por sua vez gera um impulso nervoso no neurnio ps-ganglionar adrenrgico, o que promove a liberao de vesculas contendo norepinefrina. A norepinefrina liberada se difunde atravs da fenda sinptica e interage com receptores alfa ou beta presentes na clula-alvo. A norepinefrina tambm recaptada por um transportador de norepinefrina, podendo ser degradada pela enzima mitocondrial MAO, presente no neurnio adrenrgico. Resumindo tudo: No neurnio adrenrgico ps-ganglionar ocorre: 1- Captao de L-Tirosina; 2 - Converso de L-Tirosina a dopamina no citosol; 3- Transporte de dopamina para o interior de vesculas e converso a norepinefrina; 4 Armazenamento de norepinefrina em vesculas sinpticas; 5 Estmulo porveniente do neurnio colinrgico pr-ganglionar; 6 - Liberao de epinefrina na fenda sinptica e interao com receptores alfa ou beta; 7 Recaptao de norepinefrina.

Vamos agora segunda parte, sobre os receptores alfa e beta adrenrgicos. Os receptores alfa e beta adrenrgicos, presentes nos tecidos inervados pelo sistema nervoso simptico, so divididos em trs classes principais: -1, -2 e . Cada uma dessas classes possui trs subtipos de receptores: -1A, -1B, 1D; -2A, -2B, -C; 1, 2 e 3. Todos esses receptores so membros da superfamlia de receptores acoplados protena G. E relembrando o que foi visto na Biologia Molecular, os receptores acoplados protena G so protenas com 7 segmentos transmembrana. Sua ativao, promovida por um ligante, no caso a norepinefrina, permite que ele interaja com a protena G presente na membrana plasmtica, ativando-a - Se quiser, pode pular a parte em itlico, so apenas alguns detalhes sobre a protena G.

A protena G formada por trs subunidades (uma alfa, uma beta e uma gama). No estado no-estimulado, a subunidade alfa tem GDP (guanosina difosfato) ligado a ela e a protena G est inerte. Quando um ligante extracelular (norepinefrina) liga-se ao receptor, o receptor sofre uma mudana conformacional que o permite interagir e ativar a protena G, fazendo com que a sua subunidade alfa libere o GDP ligado e o substitua por GTP (guanosina trifosfato). Isto faz com que a protena G divida-se numa subunidade alfa e num complexo beta-gama, originando duas molculas separadas que podem difundir-se livremente ao longo da membrana e ativar protenas presentes nela. Estas protenas ativadas iro gerar um sinal intracelular e promover uma mudana na atividade da clula. A protena G ativada pode atuar ativando as enzimas adenilato ciclase ou a fosfolipase C, que esto presentes na membranan plasmtica. A ativao destas enzimas geralmente causa aumento da atividade das clulas-alvo. A ativao da adenilato ciclase aumenta a concentrao de AMP-cclico e a ativao da fosfolipase C causa aumento da concentrao de clcio intracelular, o que importante na contrao de clulas musculares cardacas e musculares lisas. A protena G ativada pode tambm inativar canais de clcio presentes na membrana e tambm ativar canais de potssio, o que geralmente causa diminuio da atividade da clula. A maioria dos receptores alfa1 so receptores acoplados protena G que ativa a via da fosfolipase C. Os receptores alfa1 esto presentes no msculo liso vascular (contrao), msculo liso genitourinrio (contrao), msculo liso intestinal (relaxamento), corao (aumento da fora de contrao) e fgado (gliconeognese e glicogenlis). Os receptores alfa2 ativam uma protena G inibitria, que inativa a adenilato ciclase, inativa canais de clcio e ativa canais de potssio. Estes receptores esto presentes em neurnios, inclusive nos neurnios adrenrgicos psglanglionares, atuando como autoereceptores que medeiam a inibio da resposta simptica. Tambm esto presentes no msculo liso vascular (contrao) e nas clulas-beta do pncreas (diminuio da secreo de insulina). Os receptores beta1 ativam a protena G que ativa a adenilato ciclase. A ativao da adenilato ciclase, como comentado, converte ATP em AMPcclico, o qual ativa vrias protenas presentes na clula. Os receptores beta1 esto presentes no corao causando efeito inotrpico e cronotrpico positivos (aumento da fora de contrao e da freqncia cardaca). Os antagonistas de receptores beta, como o atenolol e o propanolol fornecidos pelo SUS, so muito utilizados no tratamento da hipertenso arterial sistmica, pois competem com a norepinefrina e epinefrina pelo receptor beta1 e, consequentemente, diminuem a fora de contrao e frequncia cardaca. Os receptores beta1 esto presentes tambm nas clulas justaglomerulares dos rins (secreo de renina).

Os receptores beta2 e beta3 tambm ativam a adenilato ciclase. Os receptores beta 2 esto presentes no msculo liso (relaxamento), fgado (gliconeognese e glicogenlise) e no msculo esqueltico (glicogenlise). Os receptores beta3 esto presentes no tecido adiposo(liplise)

FONTE: GOLAN, E. D. Principles of Pharmacology. 3 ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2012. Alberts et al. Fundamentos da Biologia Celular. 2. Ed. Ed. Artmed: Porto Alegre, 2006.