Tipos de Sinapses Modulatórias

 Acetilcolina (ACh):

É a única molécula transmissora que aparenta não se incluir numa longa gama de
complexos.

As sinapses que usam ACh como transmissor podem ser divididas em 2 classes
dependendo do local de activação da substância de nicotina ou muscarina. Estas duas classes
são denominadas de sinapse colinérgica nicotínica/muscarínica.

A ACh na sinapse nicotínica é sintetizada no terminal de colina e acetil-CoA por acção

da enzima colinacetilase, isto é seguido de empacotamento e mobilização, libertação e acção
nos receptores pós-sinápticos e pré-sinápticos. A breve acção da ACh é assegurada pela
presença de acteilcolinesterase, uma enzima que hidrolisa ACh  A + Ch. A ligação directa da
ACh com o canal e a rápida hidrolisação na fenda sináptica são adaptações da rápida acção.

Ao contrário das sinapses nicotínicas, as muscarínicas são encontradas onde a acção

sináptica é mais lenta e mais subjectiva ao metabolismo e outros factores. Exemplo destas
sinapses são os nervos motores de glândulas, cardíacos e músculo liso, e alguns locais do
sistema nervoso central. A ACh nas sinapses muscarínicas é sintetizada da mesma forma que
na sinapse nicotínica até à libertação da ACh, os mecanismos pós-sinápticos são diferentes. A
ACh liga-se a um receptor muscarínico, acoplado a um canal.

As zonas de ligação para ACh não estão identificadas, mas existem diversos tipos de
receptores (M1, M2) baseados na afinidade e nos efeitos pós-sinápticos. As respostas
muscarínicas são lentas porque o receptor está acoplado a um canal.

A resposta à estimulação de receptores está associada à activação de proteínas G,

inibição de formação de cAMP, estimulação de formação de cGMP e o aumento de fosfato
inositol. O segundo mensageiro gerado por estas respostas pode levar a uma das várias
acções: fosforilação do canal iónico para produzir uma resposta eléctrica e fosforilação da
membrana ou proteína citosólica para produzir uma resposta metabólica de longa duração.

Nas sinapses colinérgicas muscarínicas o mecanismo comum é para a mAChR activar a

proteína G que modula o canal K +, abrindo o canal a membrana polariza e inibe a célula
enquanto o fecho do canal torna a célula mais excitável. A proteína G também pode modelar o
cAMP que por sua vez modula os canais de Ca 2+ que complementam os efeitos nos canais de
K+, o fecho dos canais de Ca2+ reforçam o efeito inibitório.

Os dois tipos de sinapses (nicotina e muscarina) podem misturar-se de modo a que o

neurónio possa dar uma resposta mais complexa. Tal complexidade é fornecida no caso das
sinapses muscarínicas pela co-libertação de um péptido tal como de um peptídeo intestinal
vasoactivo (VIP), que pode modular a resposta de ACh, e pela presença de autoreceptores na
terminal pré-sináptica que modulam o processo de libertação pré-sináptica.
 Aminas Biogénicas:

Diversos tipos de pequenas moléculas apresentam um gruo amina e podem afectar

uma variedade de células desde plaquetas a neurónios. São classificadas como monoaminas ou
aminas biogénicas. Formam muitos subgrupos: catecolaminas (dopamina, norepinefrina,
epinefrina) que contêm um núcleo catecol; serotonina e histamina.

Sinapses adrenérgicas As sinapses que usam norepinefrina ou epinefrina são sinapses

adrenérgicas. A norepinefrina prevalece no sistema nervoso, sendo o principal
neurotransmissor de células ganglionares no sistema nervoso simpático.

A síntese de catecolaminas começa com o aminoácido de tirosina que é transportado

até às células nervosas pelo sangue. A norepinefrina é sintetizada no corpo celular ou nos
terminais axoniais e desseguida é armazenada em vesículas. Com a despolarização e
consequente fluxo de Ca2+, a norepinefrina é libertada por exocitose e actua nos receptores
pós-sinápticos (α1-receptores adrenérgicos). O primeiro efeito da libertação de norepinefrina
ocorre nos canais de Ca2+. Além dos canais de sódio a norepinefrina actua também nos α2-
receptores, localizados primeiramente no terminal pré-sináptico.

Através de segundos mensageiros e da proteína de fosforilação, os receptores α2

controlam os canais iónicos de K+. Isto pode ocorrer pela acção directa da proteína G. A última
etapa da norepinefrina acontece na reutilização na terminal pré-sináptica, onde o nível de
norepinefrina é controlado por inactivação ou degradação enzimática.

Um segundo tipo de receptores adrenérgicos são os receptores β. Este difere do α por

ser principalmente pós-sináptico e estar ligado ao sistema mensageiro secundário cAMP. Um
efeito deste sistema é a diminuição da condutância membranar das células pós-sinápticas e o
aumento da inibição.

Estas acções são diferentes de célula em célula, por exemplo nas células cardíacas a
norepinefrina e a epinefrina actuam em receptores β e cAMP, enquanto nos neurónios
ganglionares actuam em receptores α e DAG. Os receptores β 2 foram caracterizados, no
cérebro, aparecerem em células gliais. As terminações adrenérgicas podem co-libertar
pépticos neuroactivos bem como enkephalin (péptido que controla a nocicepção (percepção
de dor) do corpo).

Sinapses Dopamínicas  Os neurónios que usam dopamina como transmissor, a síntese da

amina biogénica pára com a descarboxilação de DOPA, a enzima que sintetiza dopamina. O
armazenamento e libertação são similares ao da norepinefrina. A dopamina actua em dois
tipos de receptores, ambos ligados a sistemas mensageiros secundários cAMP. A estimulação
de receptores D1 faz aumentar o cAMP no neurónio pós-sináptico enquanto a estimulação do
receptor D2 faz diminuir os níveis de cAMP. Existem também autoreceptores no terminal pré-
sináptico que exercem um feedback inibitório no neurónio dopamínico. A acção da dopamina
está terminada aquando é reciclada por mecanismos de degradação e inactivação.

As sinapses dopaminérgicas tiveram grande interesse no estudo da esquizofrenia,

concluiu-se que as drogas antipsicóticas eram eficazes no alívio da esquizofrenia, interferiam
com a transmissão das sinapses dopamínicas do cérebro. Estudos recentes indicam que o
principal papel é esconder e inactivar os receptores D 2. Em contraste com o bloqueio sabe-se
que o agonista da dopamina, a anfetamina, consegue aumentar ou imitar as acções da
dopamina induzindo esquizofrenia.

 Sinapses Serotoninas:

Diferem das catecolaminas por terem no anel catecol, um anel índole, do qual o grupo
alquilo e a terminal amina surgem. O percursor da serotonina (5HT) é o triptofano proveniente
da corrente sanguínea. A síntese de serotonina é armazenada em vesículas e libertada por
mecanismos similares à das aminas biogénicas.

Os receptores de serotonina foram clonados e sequenciados, pertencendo a mesma

superfamília de receptores 7TD. Os receptores dividem-se em dois tipos dependendo do local
de ligação preferencial: local de ligação 5HT (5HT-1) ou ligação a uma droga estimuladora
central, a espiperona, um neuroléptico (5HT-2). Os receptores 5HT-1 estão ligados a um
sistema secundário mensageiro cAMP de proteína G que regula os canais de K+ e Ca2+.

 Aminas biogénicas (Outras):

Relacionado com a norepinefrina é a epinefrina, que é sintetizada pela carboxilação do

grupo terminal nitrogenado da norepinefrina. A epinefrina é produzida principalmente na
medula adernal e é a hormona principal em circulação que é libertada durante o stress “luta
ou fuga”.

Histamina é outra monoamina sintetizada da histidina proveniente da corrente

sanguínea. A histamina é encontrada primeiramente nos mastócitos que é libertada em parte
nas reacções de alergénios. No caso de febre alta, a administração de anti-histamina não só
alivia o nariz entupido, mas também produz sonolência; isto pode ser devido a uma acção nos
receptores de histamina no cérebro, os quais se encontram no hipotálamo. Diversos tipos de
receptores foram identificados; um tipo de receptor é encontrado no neocortex e no
hipocampo, onde a estimulação leva a alteração do metabolismo neuronal mediado por cAMP.
O receptor de histamina pertence também à superfamília de receptores 7TD.

 Aminoácidos:

O glutamato é o principal transmissor para uma rápida sinapse excitatória e o ácido -

aminobutírico (GABA) é o principal transmissor para uma rápida sinapse inibitória. As reacções
mais rápidas do glutamato são mediadas pela activação do receptor AMPA; enquanto as
reacções mais lentas tomam lugar a activação do receptor NMDA.

Em adição a estes receptores de glutamato, que são uma parte integral na regulação
de canais iónicos, há um terceiro tipo denominado de receptor de glutamato metabotrópico
(mGluR). Este é acoplado a proteínas G e a sua acção ocorre através do segundo mensageiro
de inositol trifosfato (IP3).

Este receptor foi recentemente clonado e sequenciado. Os locais hidrofóbicos sugerem

a existência de sete segmentos transmembranares, mas por outro lado não existe sequência
similar à superfamília 7TD. O mGluR tem um extenso domínio hidrofílico amino terminal
extracelular que partilha alguma homologia sequencial com os receptores AMPA e pode ser o
local de ligação do glutamato. Existe também um extenso domínio hidrofóbico carboxilo
terminal intracelular.

O mGluR é mais concentrado no cerebelo e no bolbo olfactivo. A sua expressão

proeminente ocorre nas células de Purkinje, nas células piramidais, nas células granulares
dentadas, nas células olfactivas mitrais e nas células talâmicas. Uma vez que as células
piramidais do hipocampo e as células de Purkinje são ricas em receptores IP 3, especula-se que
o mGluR esteja envolvido na mediação de potenciação a longo-prazo no hipocampo e a
depressão a longo-prazo no cerebelo.

 Purinas:

Nucleótidos podem funcionar em algumas sinapses como transmissores. A atenção

encontra-se toda focada na adenosina, composta por uma base de nitrogénio e uma ribose. A
adenosina é familiar, é um dos “blocos” do código genético, tem um papel no metabolismo
energético (ATP) e é um segundo mensageiro do cAMP.

A adenosina ou o ATP podem funcionar como primeiro mensageiro. Vários estudos

indicam que podem exercer influências excitatórias ou inibitórias nos neurónios. Pôde-se
identificar através de estudos receptores de adenosina no cérebro. Dois tipos de receptores
foram identificados, um que inibe a adenilase ciclase (A 1) e outro que estimula a adenilase
ciclase (A2).

 Neuropéptidos:

Um dos desenvolvimentos mais importantes na neurobiologia foi o reconhecimento da

distribuição de péptidos neuroactivos no sistema nervoso. Compostos como a vasopressina e a
prostaglandina reflectem o órgão em qual foram primeiramente descobertas ou a acção
fisiológica primária estudada. Algumas têm nomes, como hormona libertadora da hormona
latinizante (LHRH), reflectindo uma função específica do sistema nervoso.

Separação e purificação de péptidos está tradicionalmente dependente de um

número de técnicas de cromatografia e de outros métodos metodológicos avançados.
Contudo, estas técnicas foram substituídas pela técnica do DNA recombinante. A localização
de péptidos no tecido nervoso depende de métodos imunológicos; a alta sensibilidade e a alta
especificidade de anticorpos monoclonais estão presentes no grande avanço da técnica.
 Primeiro, células neuroendócrinas, secretoras de péptidos, foram entre as primeiras a
aparecer na evolução do sistema nervoso primitivo. Segundo, neuropéptidos são fortemente
conservados na filogenia daí serem encontrados em diferentes espécies (vertebrados e
invertebrados). Terceiro, muitos péptidos do sistema nervoso são também encontrados em
outros tecidos, como no intestino. Isto sugere que muitos neurónios peptidérgicos derivam
embriologicamente da mesma célula percursora neuroectodermal, a APUD.

Síntese  Comparativamente aos outros transmissores, os péptidos neuroactivos são mais

complicados. No caso dos péptidos opióides a sua síntese segue o plano das hormonas
peptídicas no qual os amino ácidos são primeiro sequenciados pelos ribossomas numa grande
sequência polipeptídica prohormona, que é clivada em fragmentos formando péptidos activos,
sendo secretadas em vesículas.

Receptores  Neurotransmissores podem ligar-se e activar mais que um tipo de receptor. Em

1975, vários laboratórios reportaram estudos sobre receptores no cérebro que ligam-se
especificamente à morfina. Puseram-se questões como: estes receptores apenas ligavam-se a
esta substância ou se haveria neurónios que secretariam substâncias como a morfina
(endorfina)? Isto foi respondido, em 1975, quando foi descoberto no cérebro extractos de dois
pequenos pentapéptidos, as encefalinas, que apresentam especificidade bioquímica nas
ligações e têm efeitos analgésicos quando injectados em animais. As sequências de
aminoácidos quer das encefalinas e endorfinas estão contidas na molécula percursora β-
lipotropina. Estudos recentes com DNA recombinante indicam que as encefalinas e endorfinas
são péptidos relacionados e provêem não de 1 mas de 3 genes.
O mecanismo destas sinapses peptidérgicas começa com a síntese no neurónio pré-
sináptico, seguido de armazenamento e posterior libertação do péptido opióide. O receptor μ
é definido pelo facto de preferencialmente se ligar à morfina e ao seu antagonista, naloxona. A
activação deste receptor requer um segundo mensageiro cAMP para abrir os canais de K + que
reduzem a excitabilidade e o impulso do sinal de disparo da célula pós-sináptica.
Os receptores δ tal como os receptores μ abrem os canais de K+ mas diferem por terem
diferentes características de ligação para os agonistas, encefalinas.
Os receptores κ preferencialmente ligam substâncias endorfínicas, dinorfina (DN). A
activação deste receptor leva ao fecho dos canais de Ca 2+ e a redução da corrente de Ca 2+. Isto
tem efeito no encurtamento dos impulsos de Ca 2+ e a redução da quantidade de transmissores
libertados da célula pós-sináptica.